1、甲亢规范化治疗,讲者：徐丽,什么是甲状腺？,从前人们对甲状腺的认识十分缺乏。甲状腺肿过去被希腊人称为气管肿大，突出到颈部来而造成的。到了十八世纪人们才知道气管氙气其实就是甲状腺肿大，为一种很常见的内分泌疾病。,什么是甲状腺？,甲状腺的生理功能，早期浑然不知。有些说法以现在的眼光来看确实十分荒谬。十七世纪时华通（Wharton）认为是填充喉管前面的空间，使颈部不会凹陷下去，看起来较美丽。有人认为甲状腺和胸腺一样，是一种淋巴腺体；更有人说它是喉咙的外分泌腺体；也有人认为它是一个装虫的袋子，虫或虫卵可由此进入食道帮助消化。甚至到十九世纪甲状腺还被认为是一个血液缓冲器，避免激动时大量血液突然由心脏冲到
2、脑部。,什么是甲状腺？,现在我们知道甲状腺是人体内最大的内分泌腺，成人甲状腺重一般为2025g。呈“H”形或蝴蝶型，由左右两侧叶及峡部组成。甲状腺分泌甲状腺激素，参与维持组织器官的正常生理活动。人体血液供应最丰富的器官，甲亢时通过甲状腺的血流量可增加100倍。,什么是甲状腺？,甲状腺被分隔成一个个小叶，每个小叶内有2040个大小不等的圆形或椭圆形泡状结构，称为甲状腺滤泡。甲状腺功能正常的人，甲状腺滤泡内贮存的激素可供人体使用100天左右。,碘与甲状腺,食物和饮水为主要途径甲状腺激素等含碘物质代谢释放的碘药物及造影剂皮肤和肺,碘是合成甲状腺激素所必须的物质，对碘的摄入过多或摄入不足都会使甲状腺功
3、能受到影响。某个地区碘摄入的量往往和当地甲状腺疾病的种类和发病率息息相关。,什么是甲状腺激素？,甲状腺主要分泌两种具有活性的甲状腺激素，一种叫做T4；另一种叫做T3。,什么是甲状腺激素？,虽然甲状腺激素在血液中的含量很少，少到只能用“g ”（微克）来表示，但它对调节人体的生理代谢，维持机体各个系统、器官和组织的正常功能，使人们得以正常生活和工作起着十分重要的作用。,甲状腺激素的作用,甲状腺激素的主要作用是促进物质和能量代谢，促进生长和发育。 可以说当甲状腺激素过量或不足时机体没有任一器官和组织能不受其害。,甲状腺激素的生理功能,甲状腺疾病的诊断,家族史病史体格检查颈部望诊及触诊 甲状腺扫描基础
4、TSHFT4（FT3）,甲状腺疾病的诊断,扫描图像 细针穿刺 甲状腺抗体 TRH检测 甲状腺球蛋白，降钙素 X线检查 CT扫描及核磁共振,甲状腺疾病的分类,单纯性甲状腺肿甲状腺功能亢进甲状腺功能低下甲状腺炎甲状腺肿瘤和结节性甲状腺肿甲状腺发育异常,甲亢,甲状腺功能亢进症是指由于甲状腺本身或甲状腺以外的多种原因引起的甲状腺激素增多，进入循环血中，作用于全身的组织和器官，造成各系统的兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的疾病的总称。,定 义,甲状腺毒症和甲亢不是完全相同的两个概念甲状腺毒症（thyrotoxicosis）指各种原因造成的血中FT4或FT3升高导致组织暴露于过量甲状腺激素条件下而发生的一组
5、临床综合征；甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是甲状腺毒症的原因之一，即指甲状腺本身功能亢进，持续性合成和分泌TH增多而引起的甲状腺毒症。,甲状腺毒症的病因,甲状腺自身病变 Graves病、多结节性毒性甲状腺肿、毒性多结节性甲状腺肿等、甲状腺自主高功能腺瘤、碘致甲亢（Iodine-induced hyperthyroidism）、垂体TSH瘤等情况 损伤 亚急性甲状腺炎、亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎、Silent thyroiditis ）、桥本甲状腺炎、产后甲状腺炎,发病率,可发生于任何年龄，多见于30-50岁女性 国外的研究 ：0.4-0.9/年 我国
6、的研究 ：女性的发病率约为2-3/年,Graves病 毒性弥漫性甲状腺肿,概 述,是自身免疫性甲状腺病（AITD，autoimmune thyroid disease）的一种 临床表现 甲状腺弥漫性肿大和高代谢症候群；部分典型病例伴有突眼或胫前粘液性水肿；少数病例表现为甲状腺功能正常的眼病,GD的病因、危险因素和发病机制,遗传因素 GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1, -2） 环境因素（危险因素） 细菌感染（肠耶森杆菌）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等,GD的病因、危险因素和发病机制,
7、GD的发生与自身免疫有关 TSH受体抗体（TRAb）与TSH受体结合而产生类似于TSH的生物学效应 甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体 ，使GD有时表现出自身免疫性甲状腺功能减退症的特点,GD的诊断程序,检测甲功确定有无甲状腺毒症,有高代谢症状、甲状腺肿等临床表现者，常规进行TSH、FT4 和FT3检查。如果血中TSH水平降低或者测不到，伴有FT4和/或FT3升高，可诊断为甲状腺毒症。当发现FT4升高反而TSH正常或升高时，应注意垂体TSH腺瘤或甲状腺激素不敏感综合症的可能。,GD的诊断程序,甲状腺毒症的诊断确立后，应结合甲状腺自身抗体、甲状腺摄131I率、甲状腺超声、甲状腺核素扫描等检查
8、具体分析其是否由甲亢引起及甲亢的原因。,甲状腺毒症诊断确立后,GD的诊断程序,甲亢诊断成立 甲状腺呈弥漫性肿大或者无肿大 TRAb阳性 其他甲状腺自身抗体如TPOAB、TgAb阳性亦有提示作用 浸润性突眼 胫前粘液性水肿 具备前两项者诊断即可成立，其他4项进一步支持诊断确立,GD的诊断标准,GD的治疗,甲状腺药物治疗放射性碘（RAI）治疗外科手术治疗,抗甲状腺药物（ATD）治疗,ATD治疗是甲亢的基础治疗 单纯ATD治疗的患者只有30%-40%在甲亢控制后10年后仍保持甲状腺功能正常 复发率高达50%-60%，一旦复发再次药物治疗很少能达到完全缓解的效果，此时应根据患者病情寻找替代的治疗方法如
9、RAI治疗,抗甲状腺药物（ATD）治疗,甲巯咪唑 （MMI，他巴唑） 卡比马唑 （CMZ，甲亢平） 丙基硫氧嘧啶 （PTU）,目前应用的主要药物包括：,抗甲状腺药物（ATD）治疗,作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）而抑制碘的氧化，干扰碘化酪氨酸的偶联；PTU可以通过抑制外周I型脱碘酶的活性而抑制外周T4转化为T3；可抑制甲状腺内细胞因子的产生，目前认为这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反应没有影响；改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解；抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长,ATD的作用机制：,抗甲状腺药物（ATD）治疗,他巴唑的血浆半衰期明显长于PTU，所以可以采用单次顿服（30-4
10、5mg/日）的给药方法，与大剂量PTU（300-450mg/日，分2-3次口服）的疗效相当 许多研究发现他巴唑效果优于PTU，因其起效快、严重不良反应发生较少、患者的依从性更好PTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以有人主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗，而轻中度甲亢及甲亢维持治疗选用他巴唑目前欧洲和亚洲以应用他巴唑为主，英国主要应用CMZ，而美国以PTU为主,ATD的服药方法和药物选择：,抗甲状腺药物（ATD）治疗,国内多采用减量法，他巴唑初始用量30-45 mg/日（相当于PTU300-450mg/日），临床症状缓解后开始减量直至维持量用药。总疗程应在12
11、-18个月，短于12个月复发率增加，长于18个月亦不能显著增加缓解率。 欧洲多中心研究发现高剂量他巴唑（40mg/日）使起效更快，但是将剂量维持在最低需要剂量（10mg/日）是安全的，此时缓解率不亚于高剂量，而且能达疗效与不良反应之间的平衡。,ATD的剂量和疗程,抗甲状腺药物（ATD）治疗,ATD的不良反应发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是
12、由于甲亢本身引起或是由ATD引起。,ATD的不良反应,抗甲状腺药物（ATD）治疗,粒细胞缺乏症：发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生。药物性肝损害：发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起，包括药物性肝炎、肝坏死、肝功能衰竭等，他巴唑则引起胆汁淤积性黄疸。,ATD的严重不良反应,Graves甲亢治疗方案的选择调查,内科医生首选 131I （%） ATD（%） 美国 69 31 欧洲 43 57 日本 12 88 中国 0.6 98.9,原 理（1）碘是合成甲状腺激素的物质之一，甲状腺滤泡细胞通过钠/碘共转运子（Na+
13、/I- symporter, NIS）摄取131I 。甲亢患者甲状腺滤泡细胞的NIS过度表达，对131I的摄取明显高于正常甲状腺组织（无可比拟的天然靶向）。 （2）131I在甲状腺内的有效半衰期3.54.5d，在甲状腺内停留时间较长。131I的物理半衰期为8.04d，衰变过程中释放的射线占99%（最大能量0.61MeV，平均能量0.192MeV）。131I发射的射线在甲状腺组织中的平均射程为0.8mm，几乎全部被甲状腺组织吸收，所以对甲状腺周围正常组织的影响极小。（3）给予适当剂量的131I，利用射线的电离辐射生物效应，对功能亢进的甲状腺组织产生抑制和破坏作用，使甲状腺细胞数量减少，减少甲状腺
14、激素的合成分泌，从而达到治疗目的。,患者准备1停服影响甲状腺摄取131I的药物和忌食含碘食物；常规体检；血、尿常规检查；ECG；必要时进行肝功检查；心率过快和精神紧张者，可给予受体阻滞剂或镇静剂。2甲状腺激素和TSH测定；甲状腺131I摄取率测定。3甲状腺重量计算：通过甲状腺显像和/或超声检查结合扪诊确定甲状腺重量。4病情较重的患者，可先用抗甲状腺药物治疗，病情减轻后再进行131I治疗。5治疗前健康教育：向患者充分介绍目前治疗甲亢的方法及其优缺点；详细介绍131I治疗的注意事项、疗效、可能出现的近期反应、并发症及处治措施；131碘治疗后23周显效，大部分患者3月6月左右治愈；解释患者提出的问题
15、；签署知情同意书。 6合并周瘫、肝功受损、甲心病、突眼等，应采用相应治疗措施处理。,RAIU（radioactive iodine uptake）：诊断甲亢的传统方法，目前已经被激素测定技术所代替。131I摄取率已经不作为诊断甲亢和甲减的必备检查。主要用于：甲状腺毒症病因鉴别：甲状腺功能亢进型的甲状腺毒症131I摄取率增高；非甲状腺功能亢进型的甲状腺毒症131I摄取率增减低。2. 131I治疗甲亢时放射性活度计算。,甲状腺摄131I功能测定,原理及方法1原理 甲状腺组织具有特异性摄取和浓聚碘的能力，放射性131I与食物中的稳定性碘具有相同的生化性质和生物学特性，可以经胃肠吸收随血液进入甲状腺，
16、参与体内碘的代谢。 空腹口服131I后，迅速被甲状腺滤泡细胞摄取，摄取的量和速度，以及在甲状腺内的停留时间与甲状腺的功能密切相关。 在体外利用射线探测仪可以测定不同时间点甲状腺部位的放射性计数，绘制出甲状腺摄131I的时间-放射性曲线，评价甲状腺的功能状态。2方法 患者在检查前需停食含碘丰富的食物（如海带、紫菜等）24周，停用含碘药物（如复方碘溶液、含碘的造影剂等）28周，停用影响甲状腺功能的药物（如抗甲状腺药、甲状腺片等）24周。 空腹口服131I溶液74370kBq（210Ci），服后继续禁食1小时；口服后4、6、24小时用射线探测仪测定甲状腺部位放射性计数（有效半衰期测定时可加测48、7
17、2小时等）。同时需取与病人等量的131I配制标准源，并测定室内放射性本底计数）。,131I的生物学作用特点 131I 主要蓄积在甲状腺内,其余多由尿排出,其他脏器的吸收剂量很小,甲功正常成人131I 370 MBq(10mCi)后脏器吸收剂量(rads, RAIU25%) 脏器 MIRD ICRP Oak Ridge 损伤剂量和效应 (1975) (1987) (1996) (rads) 甲状腺 13 000.00 13320.00 13000.00 红骨髓 2.60 2.60 3.10 1次600,可再生 卵巢 1.40 1.60 1.80 500-1000,不育 睾丸 0.88 0.99
18、1.00 500-1000,不育 肝脏 4.80 1.30 3.90 3000,放射性肝炎 胃壁 14.00 17.0 13.0 1500/10天,无损伤 肾脏 - 2.10 1.30 2000,放射性肾炎 全身 7.10 - - 100,WBC减少 MIRD . J Nucl Med,1975,16:857-860 ICRP Publications 53.1987,18(1-4) Stabin MG.ORISE Publication,April 30,1996,ATD的使用对131I治疗Graves病疗效的影响对于老年、甲亢合并心脏病、发热、全身症状重以及衰竭的患者，应当在131I治疗前
19、使用ATD，以减少甲状腺激素的贮存，避免甲状腺毒症的加重。许多作者报道ATD的使用可导致甲状腺组织的放射性抵抗，以及碘的转换加快，导致的有效半衰期缩短，从而需使用较大的治疗剂量。,对于131I治疗前使用过ATD（特别是PTU）的Graves病患者，在进行131I治疗时，应考虑下列因素： 硫氧嘧啶类药物对131I 疗效的影响大于咪唑类药物。 131I 治疗前最好停用PTU一周或更长时间。 适当增加131I 的用量，以减少治疗失败率。,滕卫平,给药方法及注意事项1给药方法：一般采用一次口服法。空腹口服131I，服131I后2h进食（可以饮水）。2. 治疗后2天内，应多饮水，多排尿。3. 治疗后5天
20、内，避免与他人共用餐具，同时还应避免接吻。4. 治疗后5天内，小便时应避免尿液飞溅，以防卫生洁具边缘和卫生间地面被污染，便后立即用水冲2次。5. 治疗后1周内应避免与他人不必要的近距离、长时间接触（近距离指1米之内，长时间指超过3小时）。对十岁以下儿童，二周内应避免近距离、长时间接触。6. 服131I后二周内，除外碘盐，应禁食高含碘的食物，避免使用含碘的药物。在确定甲亢痊愈之前，应少食高含碘的食物。突眼患者严格戒烟。7. 服药后注意适当休息，不要触摸甲状腺，预防感染，避免劳累和精神刺激。8. 治疗后半年尚未痊愈者，可行再次治疗。个别患者，治疗3个月后无效或加重的病例，应及早进行第二次治疗。9.
21、 女性患者半年后方可怀孕；男性患者4个月内应避孕。,理想目标：保持甲功长期正常 甲功恢复正常而避免甲减发生企图达到理想目标是徒劳的，131碘治疗后10年甲减的累计发生率高达50%，且与给予剂量无关。 因为甲减以每年2%-4.5%的发生率递增（甲状腺组织淋巴细胞浸润和组织破坏）。,碘-131治疗Graves病的目标,Graves病自发性甲减发生率可高达16%20%，任何治疗方法都不可避免产生一定比例的甲减。现在能方便、敏感地早期诊断甲减、进行生理性替代，故131I治疗后产生一定比例的甲减不是一个严重的消极后果。“甲减是131I治疗甲亢难以避免的结果， 是治疗的必然转归之一。选择131I治疗主要是
22、要权衡甲亢与甲减后果的利弊关系”。 中华医学会内分泌学会中国甲状腺疾病诊治指南，2007，4 我们的目标是在保证高治愈率的同时，使早发甲减控制在一个可以接受的水平。甲减的存在并不影响131I作为成人Graves病治疗的一种安全有效的首选/一线/主要 治疗方法之一。,1. 131I治疗在甲亢治疗学上的地位：是目前成人Graves甲亢的首选/一线/主要治疗方法。在没有以基础病理生理为依据的新方法出现前，它将在甲亢治疗学上保持其独特的地位。2. 近70年的经验和研究资料表明，131I治疗未发现致癌和白血病有关的危险。3. 根据国内外长期随访，生育力和后代发育不因时间延长而受影响，自然流产率未增加，胎
23、儿畸形不超过自然发生率。,手术治疗,中、重度甲亢长期药物治疗无效者，甲状腺显著肿大和结节性甲状腺肿患者，妊娠第3-6个月时药物治疗失败者，对抗甲状腺药物不耐受和拒绝RAI治疗者等。,适应症,严重突眼患者，妊娠第3个月之前和第6个月之后以及全身状态差不能耐受手术者。,禁忌症,手术治疗,术前应使用抗甲状腺药物和-受体阻滞剂使甲状腺功能恢复正常。术前1周加用复方碘溶液，以防止术后甲状腺危象的出现。,术前准备,手术治疗,甲状旁腺和喉返神经损伤：发生率约为1-2%。永久性甲减：患者在术后1-16年平均发生率为28%；术后25年平均发生率为50%；TPOAb阳性的患者术后甲减的出现率较高。,手术并发症,谢谢,
