1、达托霉素介绍,达托霉素,属于环状脂肽抗生素，分子式1620.67。20世纪80年代末由美国礼来公司发现。1997年cubist制药公司从礼来公司获得了达托霉素的全球独家开发、生产及销售权。经过6年的研发，2003年美国FDA相继批准了达托霉素注射剂（商品名: Cubicin 克必信）。2003年，FDA批准：复杂皮肤和软组织感染2005年，FDA批准：金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎2007 年在中国开发和销售目前尚未批准系统用药。,玫瑰孢链霉菌+正癸酸,适应症进展,复杂皮肤和软组织感染(包括创伤感染、脓疮、感染性糖尿病和非糖尿病溃疡等)与标准治疗法(万古霉素、苯唑西林或萘夫西林)疗效相当
2、。2003年，FDA批准达托霉素治疗上述适应证。在对金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎的临床治疗中，达托霉素的治愈率与庆大霉素或青霉素+万古霉素联用的标准疗法相当。2005年，FDA批准达托霉素治疗上述适应证。,非FDA批准的适应症：脾脓肿、外科伤口感染、肝脓肿、急性骨髓炎、慢性骨髓炎、糖尿病足感染、社区获得性的脓毒性关节炎,开展了评价达托霉素对社区获得性肺炎住院患者疗效的期临床试验，未发现其疗效优于头孢曲松，因此不能作为治疗肺炎的药物(达托霉素在治疗肺内感染时由于表面活性剂的存在而降低其疗效)。对于复杂性尿路感染的期临床研究结果显示其与环丙沙星疗效相当，但是由于试验样本过小而不具有统计意义
3、，需要进行进一步的研究。,药理作用,达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲脂尾不可逆地插入细胞膜中;第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通道”的作用;第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道”大量外流,因而细菌细胞迅速除极,继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋白质的能力,导致细菌死亡。,虽然细菌被杀死,但并未溶菌,因此引起炎性反应的活性最小。达托霉素的杀菌作用速度快且具浓度依赖性。由于其独特的作用机制,使其与其他抗生素无交叉耐药性。对生长期和稳定期的细菌均有杀菌作用。,从天
4、然产物到药物达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期,膜电位迅速去极化，抑制蛋白、DNA、RNA合成，造成细胞快速死亡,抗菌活性,体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。葡萄球菌：包括MRSA、MRSE链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌体内活性:艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好肺炎链球菌引起
5、的支气管肺泡肺炎模型，无效注意：MRSA和VRSA的耐药机制是兼容的，这2种强大的耐药机制组合使万古霉素在将来也可能会被淘汰。达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50 mgL(为在人血清中的正常浓度)时达到最大抗菌活性。注意血钙正常。,由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存在大大降低了达托霉素的疗效。,从天然产物到药物达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期,用 法,规格：0.5g （1780元/支，非中标药物，自费）用法：0.5g+10ml NS 静脉注射（ 2分钟）0.5g+50ml NS ivg
6、tt（30分钟）剂量：,* 超过28天安全性数据有限* * 如可能，应在血液透析后再给予本品,例：90kg 感染心内膜炎菌血症（MRSA）患者，男，27岁，肾功能正常。 690=540mg 实际给药：500mg qd + 50ml NS ivgtt （30min）,说明书,肝功能不全：4mg/kg qd（ABX指南）,不良反应,罕见速发过敏反应/超敏反应肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK（1000或5倍）、肾功能，剂量相关嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。周围神经病变国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长,妊娠分级： B级哺乳： 慎用,药物过量：透析
7、可清除 血透：4小时可清除15%，高通量透析会增加清除量 腹透：48h可消除11%,禁忌：过敏,说明书,最常见：为胃肠道紊乱、注射部位反应、发热、头痛、失眠、晕眩和皮疹等。胃肠道反应主要是其对肠道菌群的影响所致。,不良反应,复杂性皮肤感染 不良反应发生率2%,金黄色葡萄球菌血症/心内膜炎不良反应发生率5%,说明书,药物相互作用,协同作用（体外研究）氨基糖苷类-内酰胺类药物利福平不是细胞色素P450的阻滞剂或诱导剂,药代动力学,线性代谢非时间依赖性3天达稳态波谷浓度,动物研究口服吸收差Cmax（血药浓度峰值）：58mcg/ml,药时曲线下面积494mcg hr/ml分布：Vd（表观分布容积）=0
8、.096L/KG；不透过血脑屏障（动物）。骨组织透过性差（动物）蛋白结合率：92%代谢/排泄：主要以药物原型自肾脏排泄（78%），极少量代谢为无活性代谢产物。半衰期：8.1h,ABX指南,肾功能不全患者的药代动力学,肥胖：不用调整剂量儿童：18岁无数据老人：无调整剂量的依据，65岁有效率低，不良反应高,感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性,桑德福抗微生物治疗指南 43版,效果差,感染性心内膜炎-天然瓣膜-培养阳性,桑德福抗微生物治疗指南 43版,治疗感染性心内膜炎的临床研究,一项回顾性观察，美国，1160 例中49 例被确诊为感染性心内膜炎 31例(63% ) 有效 4例( 8%)无效 14例患者( 29%)无法评价一项感染性心内膜炎比较120例达托霉素 115例标准疗法（ 内酰胺类或万古霉素+庆大霉素）结果：有效性：疗效相当MRSA所致的感染性心内膜炎：达托霉素的成功率高于标准疗法MSSA所致的感染性心内膜炎：达托霉素的成功率略低于标准疗法MSSA 及MRSA 合并感染：达托霉素的成功率与标准疗法相当安全性：达托霉素肌酸激酶水平升高的患者数多于接受标准疗法的患者标准治疗的患者中,肾功能损坏的患者数,远远超过接受达托霉素,感染性心内膜炎治疗新药达托霉素,中 国 临 床 药 理 学 杂 志 第26卷第6期2010年6月(总第128期),手术指征,协和住院医师手册 第二版,谢谢,
