1、受体阻滞剂在心血管疾病中的应用,目录,心血管事件简述-阻剂概述-阻剂临床应用爱络-艾司洛尔简述病例分享谢谢,心血管事件链,“心血管事件链”是国际医学界近年来对心血管疾病防治过程中的一个极为重要的观念更新。它由美国著名心脏病学专家Braunwald教授首次提出，是心血管疾病因果相联、递进发展、级联反应的一个病理过程。这反映了各种导致心血管疾病的危险因素造成了动脉粥样硬化发生，软斑块破裂，进一步出现心肌梗死、致命性心律失常、慢性心衰，甚至最终死亡的全过程。,心血管事件链,危险因素：高血压糖尿病，高脂血症吸烟，胰岛素抵抗,动脉粥样硬化 左心室肥厚,心肌梗死,心室重构,心室扩大,充血性心力 衰竭、心律
2、失常,终末期心脏病,死 亡,Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263,神经激素刺激 内皮功能障碍 心肌细胞毒性 血管收缩 肾钠潴留,病理性重构,左心室损伤,EF值下降,死亡,慢性心衰,临床表现:呼吸困难乏力水肿,心律失常,泵衰竭,高血压 心肌病 瓣膜病 CHF病因的40%,冠心病CHF病因的60%,心血管疾病的病理进展 Adapted from Cohn JN. N Engl J Med. 1996;335:490498,-阻滞剂历史,第一个-阻滞剂加快心率而不是减慢心率！1958年美国礼来公司（Eli L
3、illy）在寻找抗哮喘药物时发现二氯异丙肾上腺素（DCI）有太过强大的内源拟交感活性第一个有用的-阻滞剂因致癌很快被淘汰！1962年丙萘洛尔在遴选 38 174 个相似的化合物后脱颖而出Sir James W. Black（英国捷利康公司）站在前人肩膀上 第一个长期使用、安全可靠的-阻滞剂是普萘洛尔Sir James W. Black 因此获得诺贝尔医学生理学奖！,Scholz H. Z Kardiol 2002, 91(suppl 4):IV34IV42,“ -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceu
4、ticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ”,“自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破”,The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988: 1988年Sir James Black获得诺贝尔医学生理学奖,艾司洛尔引入易水解基团,1962年,1948年,拟交感活性（ISA）：有些肾上腺素受体阻断药与受体结合后除能阻断受体外尚对受体具有部分激动作用,受体阻滞
5、剂对神经体液的调解, Angiotensin II(Renin-Angiotensin System RAS ) 肾素-血管紧张素系统, Norepinephrine(Sympathetic Nervous System SNS)交感神经系统,RAS Inhibition（RAS抑制）,-Blockade（-阻滞）,Disease Progression（病程进展）,肾脏1受体,受体阻滞剂对心脏的保护作用,受体阻滞剂治疗心血管疾病的作用机制,防止儿茶酚胺的心脏毒性作用抗心肌缺血作用改善心脏功能和左室结构抗肾素血管紧张素系统（）的不良作用抗高血压作用抗血小板聚集作用降低心肌氧化及应激作用,受体阻
6、滞剂在心血管疾病中的适应症,一、高血压二、心力衰竭三、冠心病四、心律失常,血压 = 心排血量 x 周围血管阻力,高血压 = 心排血量增加 和/或 周围血管阻力增加, 前负荷, 体液容量,肾：钠潴留,外源性钠摄入,遗传因素, 心肌收缩力 心率,血管收缩,交感神经系统,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994,受体阻滞剂的临床应用-高血压,受体阻滞剂临床应用-高血压,The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Ev
7、aluation, and Treatment of High Blood Pressure美国预防、监测、评估与治疗高血压联合委员会第7次报告（JNC7）,理想血压,正常血压,临界高血压,高血压,正常血压,高血压前期,高血压,改变生活方式降压，目标值为140/90mmHg,糖尿病或者慢性肾脏疾病的患者目标值为130/80mmHg。上述目标未达到，进行药物治疗。没有某种药强适应症的一级高血压，多采用噻嗪类利尿剂或ACEI、ARB. 受体阻滞剂，CCB。没有某种药强适应症的二级高血压，多采用噻嗪类利尿剂联合ACEI、ARB. 受体阻滞剂，CCB其中的一种。如果有某种药物的强适应症，采用该种降压药
8、，必要时联合其他降压药。上述措施采取后仍未达到血压目标值，增加药物剂量或者联合更多药物，具体方案遵医嘱。,受体阻滞剂在治疗高血压中的强适应症,受体阻滞剂的强适应症包括心功能不全、心肌梗死后，存在冠心病的高危因素、糖尿病,强适应症,心功能不全,心肌梗死后,存在冠心病的高危因素,糖尿病,慢性肾脏疾病,预防中风复发,JNC7：强制性适应症的降压治疗,缺血性心脏病 最常见的高血压靶器官损害形式高血压并稳定型心绞痛： 一线用药：-受体阻滞剂，血压控制不佳或者存在禁忌症时，长效CCBs高血压并急性冠脉综合征（不稳定心绞痛或AMI） 一线用药：-受体阻滞剂和ACEI，可再加用其他高血压并心梗后二级预防： 一
9、线用药：ACEI，-受体阻滞剂和安体舒通； 同时应加用 强化调脂和阿司匹林治疗,JNC7：强制性适应症的降压治疗,糖尿病为获得靶目标血压低于130/80mmHg，通常需要2种或以上降压药物联合使用。噻嗪类利尿剂， -受体阻滞剂， ACEI，ARBs和CCBs可减少糖尿病的CVD和卒中的发生。ACEI或ARBs可延缓糖尿病性肾病，减轻白蛋白尿；ARBs可减轻微量白蛋白尿。,JNC7：强制性适应症的降压治疗,心力衰竭1.ACC-AHA分级为A级时，ACEI类2.ACC-AHA分级为B级时（EF40%），ACEI类合并受体阻滞剂3.ACC-AHA分级为C级时，ACEI类合并受体阻滞剂，醛固酮受体拮抗
10、剂可使病人受益。4.ACC-AHA分级为D级时，正性肌力药物或者心脏移植。,(+),受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化,K+外流,Na+内流,Ca+内流,交感激活对心室肌动作电位的影响,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位2相缩短促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率促进细胞内钾离子外流，增加了其他离子流的跨膜流动：If(起搏电流),AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用,Na+内流,K+外流,Ca+内流,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,类似I
11、V类药,类似I类药,类似III类药,阻断b受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,对窦房结的作用自动化除极的去极化速率()自动化除极的最大舒张期电位(负)自动化除极的阈电位(负) 对窦速、窦房折返性 心动过速治疗作用好,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,对房室结的作用明显延长房室结不应期，减慢传导在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（旁路不前传的隐形预激综合征、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）
12、疗效较好,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体阻滞剂在治疗慢性心衰中的作用,2013年意大利发表的一篇关于受体阻滞剂在慢性心衰中的作用的综述中指出：受体阻滞剂用于有症状的慢性心衰和心肌收缩功能下降，除非有禁忌症。多中心、随机对照的临床试验已经证实：卡维地洛、美托洛尔琥珀酸盐、比索洛尔在慢性心衰中的作用。 受体阻滞剂可以再分子水平对抗肾上腺素系统的活性，许多meta分析已经证实这一点。另外， 受体阻滞剂所特有的扩张血管，增加NO的释放，抗氧化以及抑制血管平滑肌的增殖均有利与心衰的治疗，特别是年老的患者。 卡维地洛还可以 改善糖尿病患 的胰岛素抵抗。,（1） 该篇综述中列举了多项随机对照的研究结果，
13、结果显示：卡维地洛、美托洛尔琥珀酸盐、比索洛尔在改善心衰中的作用。 （2）该篇综述的局限性在于，列举的试验在1993-2005年之间，而且入组的患者的EF值小于40%,（1）发表在2014年3月的一篇关于受体阻滞剂在射血分数保留的心衰中的meta分析中指出： 受体阻滞剂可以降低射血分数保留的心衰（HFpEF 40%）的病死率，但是不能改善其住院率。 （2）关于HFpEF，早期定于为射血分数35%-50%。现在的观点不统一，2008年欧洲指南的定义为EF 45%,而美国心脏病学会的定义为40%。本文中HFpEF采用后一种概念。 （3） 受体阻滞剂在HFpEF中的作用机制主要体现在降血压、控制心率
14、和改善心肌缺血。,2014年中华医学发表的心衰指南中提出：无论是射血分数保留的心衰和射血分数下降的心衰，都可应用受体阻滞剂。但是在NYHA-时需要谨慎。,受体阻滞剂在冠心病中的应用,冠心病可分为稳定性冠心病和ACS两大类。前者包括稳定型劳力性心绞痛和有（或无）症状的MI；后者包括ST段抬高的MI、ST段不抬高的MI、以及不稳定性心绞痛。,循证医学证据,适应症（1）受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石，所有此类患者均应长期应用，以控制心肌缺血，改善MI和改善生存率，无论既往有无MI病史（类推荐，证据水平B）。 (2) 慢性心绞痛或心肌缺血伴高血压、既往有MI或者左心室功能低下患者应首选受体阻滞剂（
15、 类证据，证据水平A）,受体阻滞剂在ACS中的作用,循证医学证据,受体阻滞剂在ACS中的作用,受体阻滞剂的选择, 脂溶性？ ISA？ 1-选择性或非选择性？ 剂型,脂溶性与水溶性受体阻滞剂,1. 导致迷走神经失活 (CNS),2. 增加交感神经活性 (Heart),b1,and,增加室颤和心源性猝死的可能性！,降低心脏的电生理稳定性,心率 收缩力 收缩压 心肌缺血,Wikstrand 17:165A,亲水性受体,脂溶性受体,下丘脑,亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常作用，可降低室颤的发生，同时会造成中枢神经系统症状，如嗜睡、多梦。,内在拟交感活性（ISA）,内在拟交感活性（ISA）：有些肾上
16、腺素受体阻断药与受体结合后除能阻断受体外尚对受体具有部分激动作用。如：吲哚洛尔、拉贝洛尔、醋丁洛尔等。 （1）静息时：其ISA作用足以抗衡静息时阻滞交感神经冲动所引起的心脏抑制作用，故心率不减慢或减慢不多。第一个阻滞剂二氯异丙肾上腺素（DCI）有太过强大的内源拟交感活性，因此心率增快而不是降低！ （2）运动时儿茶酚胺类增多，具有ISA的阻滞剂的部分激动作用不能显示。阻滞作用此时发挥作用，故心率减慢。应用具有ISA的阻滞剂心排出量下降较少。,无内在ISA、高选择性的1阻滞剂治疗MI疗效更佳,无ISA选择性,无ISA的阻滞剂,-30,-20,-10,Yusuf S et al. Progress
17、Cardiovasc. Diseases 1985; 5: 335-371,有ISA的阻滞剂,0,死亡率降低（%）,无ISA非选择性,有ISA选择性,有ISA非选择性,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,阻滞剂的药理分类,国外医药1997/18 （5）/27883,受体阻滞剂药理特性比较,体内过程为一种超短效、高选择性1受体阻滞剂受红细胞脂酶作用，使其迅速被代谢分布半衰期2分钟，消除半衰期9分钟88%以酸性代谢物的形式由尿排出，原形占2%,American Heat Journal 1986-112:498,艾司洛尔,药理作用起效快：静注后1分钟开始起效超短效：-终止滴注后10分钟，受体阻滞作用恢
18、复50%-20分钟作用消失-30分钟血流动力学效应恢复正常高选择性：-40-100倍高剂量时，2受体抑制-治疗剂量，轻至中度COPD不引起气道阻力或痉挛作用：减缓心率,降低收缩压,降低心肌耗氧量，降低左、 右心室射血分数和静息时心排血量,American Heat Journal 1986-112:498,艾司洛尔,用药方法：负荷量+维持量-负荷量+维持量：5分钟达稳态血浓度 -只给负荷量：作用不能持续-只给维持量：延长起效时间（30分达稳态血浓度）用药剂量：-负荷量：0.5mg/kg-维持量0.050.3mg/kg/min，若无效，4分钟 后追加维持量剂量,American Heat Jou
19、rnal 1986-112:498 2009年3月-阻滞剂在心血管疾病应用专家共识（中华医学会心血管病学分会）,艾司洛尔,静脉注射用受体阻滞剂的应用,急性冠脉综合征高血压急症快速性心律失常,急性冠脉综合征艾司洛尔,艾司洛尔首剂0.25mg/kg缓慢静推（5-10min），必要时以0.025-0.15mg/kg.min维持,高血压急症艾司洛尔,（1）主动脉夹层：情况紧急时首先给予静脉给药，使血压快速降至目标水平，即收缩压10-120mmHg,心率降至安静时50-60次/分。艾司洛尔先给予负荷量0.5mg/kg，2-5min后迅速起效，继以0.10-0.20mg/kg.min静滴，逐渐增大剂量以达
20、到满意效果。（2）高血压急症合并ACS时，受体阻滞剂即可减慢心率又可降低血压，减少心肌需氧量，初始治疗可选择短效制剂，如艾司洛尔，目标血压应小于130/80mmHg，血压缓慢下降，舒张压不要低于60mmHg，血流动力学不稳定者或者合并心源性休克或急性左心衰竭者，等收缩压稳定且大于110mmHg后再小心应用。（3）高血压急症合并脑出血：此类患者也是受体阻滞剂适应症，艾司洛尔先给予负荷量0.25mg/kg，维持量为0.025-0.30mg/kg.min静滴（B类推荐，证据水平C）,快速性心律失常艾司洛尔,2004年欧洲心脏病学会受体阻滞剂工作组，在总结了受体阻滞剂近年的临床研究进展，欧美权威的学会
21、如AHA、ACC、ESC的最新心血管疾病防治指南，发布了ESC受体阻滞剂专家共识。共识指出受体阻滞剂如倍他乐克为各种心律失常治疗的一线用药。表中列出了倍他乐克注射液是房颤控制心室率、室上性心律失常、室性心律失常以及预防心源性猝死的I类推荐用药。,国内注射用倍他乐克已经退市,2014AHA/ACC/HRS房颤指南,心室率的控制,房颤,没有其他心血管疾病,Beta受体阻滞剂地尔硫卓维拉帕米,Beta受体阻滞剂地尔硫卓维拉帕米,Beta受体阻滞剂地高辛,Beta受体阻滞剂地尔硫卓维拉帕米,高血压或者射血分数保留的心衰,左心功能障碍或心衰,慢性阻塞性肺疾病,胺碘酮,病例分享,某女，84岁，因“咳嗽咳痰
22、70余年，喘憋加重半年，发热1天”入院，在当地医院曾诊断为“支气管扩张”，平素症状加重住院治疗，本次入院前因咳嗽咳痰加重伴发热在济南市中心医院给予抗感染、化痰及对症支持治疗，入院前1天再次发热入我院呼吸科治疗。入院后诊断为1、支气管扩张并感染；2、高血压病；3、脑梗塞。呼吸科治疗以“氨曲南+左氧氟沙星”抗感染，化痰及对症支持治疗。 7月23日出现呼吸急促、喘憋，体温升高，最高体温达39.9。听诊双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音及干啰音，呼吸频率40次/分。给予气管插管接呼吸机辅助通气。,7月22日心电图,7月23日心电图,7月23日的另外一张心电图排除了室性心动过速,综合上述心电图分析，病人是房性心
23、动过速，有高血压病史多年，我们应用艾司洛尔控制心率。应用艾司洛尔过程中，患者的心律有房速转为窦速，心率105次/分左右。继续应用艾司洛尔，患者的心率进一步下降，为89次/分，但是患者也出现一个新的问题，患者用艾司洛尔之前PR间期在150ms左右，而应用艾司洛尔后PR间期延长至200ms，因此我们在应用艾司洛尔的同时应注意复查心电图。,心率转为窦速，心率105次/分,继续用艾司洛尔，心率降至89次/分，PR间期延长至200ms，需要严密监测。,小 结,1、临床应用心房颤动、心房扑动时控制心室率围手术期高血压窦性心动过速急性冠脉综合征:减少氧耗，缓解心肌缺血,2、用法用量首剂负荷量 （1分钟静脉推
24、注） 0.5mg/Kg，心功能欠佳，可减半 维持剂量 约50-200 g/Kg.min持续静脉滴注，根据临床效果 探索最终维持量 其它受体阻滞剂替代 待患者循环稳定，无消化道出血、肠功能恢复口其它 受体阻滞剂，视心率变化逐渐减慢或停用艾司洛尔。,3、不良反应a、 主要不良反应为低血压 络不良爱反应发生率为4 -7%左右 国外报道其不良反应发生率有时达到12-44% 主要与用药剂量和基础血压相关b、 减量或停药后不良反应可很快消失，一般不需要 进行特殊处理,4、禁忌症 a支气管哮喘或有支气管哮喘病史。 b严重慢性阻塞性肺病。 c窦性心动过缓。 d二至三度房室传导阻滞。 e难治性心功能不全。 f心
25、源性休克。 g对本品过敏者。,申捷-单唾酸液四己榶神经节苷脂钠注射液,适应症 1、血管性或外伤性中枢损伤神经系统 缺血性、出血性脑卒中，各种原因的脑外伤，急性脊髓损伤，新生儿缺血缺氧性脑病，周围神经病变，CO中毒，溺水 2、帕金森氏病 3、放射性脑病用法用量 1、在病变损伤急性期：每日100mg，静脉滴注，2-3周； 2、周围神经病变：每日20-40mg，静脉滴注，2-3周 3、帕金森氏病： 首剂量5001000mg，静脉滴注；第二日起每日 200mg，皮下肌注或静脉滴注，一般用至18周。省市医保、新农合、国家常用药目录现价104元/支，利于药占比的控制,悦文-左西孟旦注射液,新型心衰治疗药物-Ca2+增敏剂 -不增加内流，降低远期死亡率适应症 1、急性失代偿心力衰竭 2、心肌顿抑 3、心脏手术围术期 4、右心功能不全 用法用量 【首剂负荷】6-12g/kg，缓慢静推，时间不小于10min 【维持剂量】0.05-0.2g/kg/min，持续静脉滴注24h医保用药，安全有效,谢 谢,
