1、GLP-1受体激动剂有差别吗?,利拉鲁肽，用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次,GLP-1受体激动剂的治疗机制,Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100; Ahrn. Curr Diab Rep 2003;3:36572,GLP-1释放,食物摄入,活性的GLP-1(7-36),DPP-4,GLP-1受体激动剂,无活性的GLP-1 (9-36),胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素,一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2,1. Druck
2、er et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker 368:16961705,已在中国上市的GLP-1受体激动剂,利拉鲁肽与艾塞那肽结构不同，利拉鲁肽同源性更高,艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质):与人GLP-1序列具有53%同源性,利拉鲁肽(GLP-1类似物):与人GLP-1序列具有97%同源性,基于Exendin-4的治疗,基于天然人GLP-1的治疗,天然人GLP-1,1. Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100；3
3、.艾塞那肽FDA说明书,Exendin-4:赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质,* Time of day = 07:0009:00,* Time of day = 17:0019:00,Rosenstock et al. Diabetes 2009,与艾塞那肽相比，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效,利拉鲁肽与艾塞那肽清除方式不同，肝、肾功能损害不影响利拉鲁肽的代谢,1. Jacobsen et al. Br J Clin Pharmacol 2009;68:898905; 2. Flint et al. Br J Clin Pharmacol 2010;70:80714,肾损害1,肝
4、损害2,利拉鲁肽浓度（pmol/L）,时间（h）,时间（h）,正常轻度中度重度终末期肾病,更少的注射次数,利拉鲁肽为患者带来更好的注射感受,每日注射1次,每日注射2次,无需根据进餐时间给药,在早餐和晚餐前60分钟内（或每天的2顿主餐前；给药间隔大约6小时或更长皮下注射）,利拉鲁肽,艾塞那肽,更少的注射限制,更少的注射痛苦,使用更细的32G针头,使用29、30或31号规格的针头,32G,29、30 或31号,摘自产品说明书,利拉鲁肽主要减少内脏脂肪,86% 体重减的是脂肪组织(利拉鲁肽 1.8 mg),LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle
5、 et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.,数据为均数标准差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160.,低血糖,利拉鲁肽：在本品的一项临床研究中，1例2型糖尿病患者发生了单次皮下注射17. 4mg（最大推荐维持剂量1. 8mg的10倍）的用药过量事件。药物过量导致了严重恶心和呕吐，但未发生低血糖。艾塞那肽：在本品临床试验中，给3位2型糖尿病患者单剂量皮下注射100微克(最大推荐剂量的10倍)的过量艾塞那肽。过量的效应包括严重恶心、严重呕吐及血糖浓度快速降低。3位患者中的1位出现了严重低血糖，需要非肠道给予葡萄糖治疗。当本品作为单一疗法使用时，
6、低血糖的发生率为5%，而安慰剂为1%,根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书,价格,利拉鲁肽：827/支 三月需4962艾塞那肽：5ug 1391/ 支 10ug 1669/支 三月需4729 医保 慢保,根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书,LEAD-6研究,GLP-1受体激动剂临床应用的区别,头对头比较艾塞那肽转换为利拉鲁肽后,利拉鲁肽与艾塞那肽头对头比较:LEAD-6 研究,18-80岁的成年2型糖尿病患者HbA1c: 7.011.0% BMI 45 kg/m2随机、开放、平行组研究在美国和欧洲132个中心进行,利拉鲁肽 (n = 233)0.6 mg OD 1 week 1.2 mg OD 1
7、week1.8 mg OD 24 weeks,二甲双胍 和/或 磺脲类 剂量与研究前保持相同,艾塞那肽 (n = 231)5 g BID 4 weeks10 g BID 22 weeks,筛选,26 周,BID: 每日两次; OD: 每日一次; BMI: 体重指数,Buse et al. Lancet 2009; 374:39-47 (LEAD-6),利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽,Mean (2SE),Buse et al. Lancet 2009;374:3947,-1.12,-0.79,HbA1c变化（%）,基线,基线,BID: 每日两次; OD: 每日一次;,利拉鲁肽1.8mg
8、 OD,艾塞那肽10 g BID,利拉鲁肽组患者HbA1c的达标率更高,Buse et al. Lancet 2009;374:3947,54,43,35,21,患者（%）,利拉鲁肽1.8mg OD,艾塞那肽10 g BID,利拉鲁肽1.8mg OD,艾塞那肽10 g BID,利拉鲁肽轻度低血糖（确定血糖3.1mmol/L）发生率少于艾塞那肽,艾塞那肽组有两次重度低血糖事件发生,Buse et al. Lancet 2009;374:3947,1.93,2.60,事件/患者年,利拉鲁肽1.8mg OD,艾塞那肽10 g BID,利拉鲁肽较艾塞那肽更明显改善胰岛素分泌功能（HOMA-B）HOMA
9、-B=20*FINS(FPG-3.5)胰岛B细胞功能指数,Data are mean (2SE),Buse et al. Lancet 2009;374:3947,Baseline 57%,Baseline 63%,p0.0001,Liraglutide 1.8 mg OD,Exenatide 10g BID,32.1%,2.7%,-0.02%,利拉鲁肽1.8mg OD,艾塞那肽10 g BID,利拉鲁肽组患者平均体重降低3.2Kg,Buse et al. Lancet 2009;374:3947,均值 (2SE),两不同治疗组间无显著性差异,基线,基线,体重变化（kg）,利拉鲁肽1.8mg
10、OD,艾塞那肽10 g BID,利拉鲁肽组发生恶心的频率显著低于艾塞那肽,* p0.0001 不同治疗组间比较(利拉鲁肽治疗与艾塞那肽治疗比较，发生恶心的估计治疗差值为0.448),数据为占所暴露于治疗的患者人数的比例(%) (安全人群),Buse et al. Lancet 2009;374:3947,利拉鲁肽抗体阳性率显著低于艾塞那肽，且不影响疗效,LEAD系列研究中利拉鲁肽的总体抗体阳性发病率约8.6%对药效没有影响，与副作用无关LEAD 6 利拉鲁肽与艾塞那肽头对头的比较中：利拉鲁肽抗体阳性发病率: 1.5%艾塞那肽抗体阳性发病率: 61%,Buse et al. ADA 2010，
11、59 （suppl. 1): A184,小结,利拉鲁肽与艾塞那肽相比：降低HbA1c的效果更显著；患者HbA1c达标率更高改善胰岛素分泌功能更强减轻体重方面二者相当更少的轻度低血糖风险，无重度低血糖事件发生(利拉鲁肽组为0，艾塞那肽组为0.02次/患者年)恶心持续时间短、发生率低利拉鲁肽抗体发生率低，高滴度抗体产生更少，且不影响降糖疗效；艾塞那肽抗体发生率高，高滴度抗体发生率占3%，且影响降糖疗效,LEAD-6研究,GLP-1受体激动剂临床应用的区别,头对头比较艾塞那肽转换为利拉鲁肽后,LEAD-6延长研究：艾塞那肽转换为利拉鲁肽,18-80岁的成年2型糖尿病患者HbA1c: 7.011.0%
12、 BMI 45 kg/m2随机、双盲、双模拟研究在美国和欧洲132个中心进行,利拉鲁肽 (n = 233)0.6 mg OD 1 week 1.2 mg OD 1 week1.8 mg OD 24 weeks,二甲双胍 和/或 磺脲类 剂量与研究前保持相同,艾塞那肽 (n = 231)5 g BID 4 weeks10 g BID 22 weeks,筛选,26 周,延长期: 14 周,利拉鲁肽1.8 mg OD 14 weeks,BID: 每日两次; OD: 每日一次; BMI: 体重指数,利拉鲁肽 1.8 mg OD 12 weeks 1.2 mg OD 1 week 0.6 mg OD 1
13、 week,Buse et al. Lancet 2009; 374:39-47 (LEAD-6),艾塞那肽转换为利拉鲁肽后HbA1c显著下降,利拉鲁肽,艾塞那肽,艾塞那肽组换用利拉鲁肽治疗(第26周起),利拉鲁肽利拉鲁肽,艾塞那肽利拉鲁肽,0,HbA1c 目标值,平均值 (2 SE)026周的数据只针对参与LEAD-6扩展阶段治疗的患者,7.21%,6.95%,p0.0001,Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),时间 (周
14、),艾塞那肽利拉鲁肽,利拉鲁肽 利拉鲁肽,26-40周 HbA1c的变化(%),-0.32,-0.06,p0.0001,艾塞那肽转换为利拉鲁肽后体重继续下降,0,时间 (周),艾塞那肽组换用利拉鲁肽治疗(第26周起),平均值 (2 SE)026周的数据只针对参与LEAD-6扩展阶段治疗的患者,利拉鲁肽l利拉鲁肽,艾塞那肽利拉鲁肽,利拉鲁肽,艾塞那肽,Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),26-40周体重 (kg) 的变化,NS
15、,p0.0001,-0.4,-0.9,体重（kg）,艾塞那肽利拉鲁肽,利拉鲁肽 利拉鲁肽,艾塞那肽转换为利拉鲁肽后恶心发生率呈现下降趋势,Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext),图中数据是指暴露治疗的患者数量(%) (安全性人群);第26周全人群变化值的估计治疗间差异* p0.0001,所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,治疗时间(周),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,受试者比例 (%),艾塞那肽10 g BID,利拉鲁肽 1.8 mg QD,*,艾塞那肽组转换为利拉鲁肽治疗 (26周),小结:,LEAD-6延长研究结果显示，艾塞那肽转换为利拉鲁肽后HbA1c、体重都明显降低恶心发生率呈现下降的趋势,LIRA-2012-35,LIRA-2012-35,LIRA-2012-35,LIRA-2012-35,LIRA-2012-35,LIRA-2012-35,LIRA-2012-35,LIRA-2012-35,LIRA-2012-35,谢谢！,LIRA-2012-35,
