1、,中药新药临床研究关键问题及要求,目录,一、围绕立题进行的临床研究计划与实 施中的评估二、临床有效性研究的逻辑与证据要求三、临床安全性数据的观察和报告,一、围绕立题进行的临床的研究-临床研究计划与实施中的评估,主要内容,1、注册相关法规依据2、充分考虑临床获益3、认知药物的研发风险4、围绕立题制定的临床研究计划5、风险/受益评估,1.1、注册相关法规依据,中药新药的研制，应当符合中医药理论，注重临床实践基础，具有临床应用价值，保证中药的安全有效和质量稳定均已，保证中药材的来源的稳定和资源的可持续利用，并应关注对环境保护等因素的影响。涉及濒危野生动植物的应当符合国家有关规定。 -中药注册管理补充
2、规定第二条,1.2、充分考虑临床获益,以注册为目的的新药研究：要求临床获益有充足的研究证据，并需在药品说明书中明确告知。 各适应症的特点决定临床获益各有侧重 临床获益需为医学领域的共识 需关注医学研究进展所导致的临床获益变化,1.2、充分考虑临床获益,主治为“病证结合”类中药新药 主要疗效指标应选择临床终点指标或公认的替代指标。 鼓励研究中医药临床治疗具有优势与特色的公认的临床获益。,1.2、充分考虑临床获益,例：恶性肿瘤 临床终点指标： 生存期延长和/或生活质量的改善（同时瘤灶缩小和/或持续稳定等为前提条件）。 中医药临床治疗获益： 在不影响放疗、化疗等现代医学治疗方法疗效前提下，减轻常规治
3、疗方法所致的不良反应。（例如：外周神经毒性、化疗时消化道反应等） 改善恶性肿瘤自身疾病所伴随的临床症状。（例如：癌性头痛、癌性发热等。）,1.2、充分考虑临床获益,主治为“病证结合”类中药新药疗效及评价 主要疗效指标如为中医证候，则应为疾病相关的中医证候，并应具有公认的临床价值，中医证候的评价方法需要具有科学性。 鼓励采用公认的最新证候研究成果评价中药新药的证候疗效。,1.2、充分考虑临床获益,主治为“病证结合”类中药新药疗效及评价 注意中医证候诊断和疗效评价的区别，应分别制定诊断标准和疗效评价标准。 如果缺乏具有信度、效度的中医证候类评价量表，中医证候疗效可以采用减分率（最好采用消失率/复常
4、率），按二分类资料进行统计比较分析。,1.3、认知药物研发的风险,（一）试验药物自身成药性风险试验药物本身的无效或不安全未必在临床前的研究阶段如实呈现。临床既往应用多为个案经验。试验药物所包括药材的资源问题。试验药物与已上市药品比较的特色与优势、市场需求。,1.3、认知药物研发的风险,（二）药物临床定位常见问题： 适应症宽泛； 适应症确定不符合现阶段医学界共识； 与已上市治疗药物/方法比较优势特点不明确。,1.3、认知药物研发的风险,（三）医学和评价领域的发展临床适应症领域疾病分类的修订临床适应症领域治疗指南的更新临床适应症诊断方法的进步 关注医学领域的进展,1.3、认知药物研发的风险,（四）
5、临床试验设计方法的科学性有效性指标选择 应明确主要疗效指标，次要疗效指标与主要疗效指标之间体现符合医学逻辑的关联性。安全性指标的选择 安全性指标的设计应与试验药物的特点、适应症特点相一致，尽早发现药物非预期的不良反应，明确不良反应严重程度和发生率。,1.3、认知药物研发的风险,（四）临床试验设计方法的科学性关于剂量效应研究 通过剂量效应研究可以建立剂量和疗效/不良反应之间的关系，并证明药物的疗效，剂量效应研究属于药物研发过程中的组成部分。 剂量效应研究是现阶段中药新药研究的薄弱环节。 如中药复方制剂新药来源于临床汤方经验，经现代制剂后的剂量效应关系不明确。 应通过临床研究建立明确的剂量效应关系
6、。,1.3、认知药物研发的风险,（四）临床试验设计方法的科学性关于三臂试验设计优点： 评估试验药物的活性与已有阳性药物之间的差距。 检验临床试验设计方法是否合理。 检验临床试验质量控制是否良好。 尽早了解试验药物的临床获益空间。鼓励中药新药临床试验进行三臂试验设计，以降低研发风险。,1.3、认知药物研发的风险,（四）临床试验设计方法的科学性关于加载试验设计 加载设计是联合治疗设计的一种方法。缺陷： 由于多种治疗方法同时使用，容易受到混杂的影响。 出现罕见或不常见的不良反应时，往往无法确定是哪种药物或者两种药物共同造成的，受试者需要承担两种药物未知的混合作用的风险，解释有时显得较为复杂或困难。中
7、药新药试验不建议选择加载试验设计除非因伦理学的考虑,1.4、围绕立题制定研究计划,（一）临床研究计划制定目的以注册为目的的新药临床试验应当是一个有逻辑、有步骤的过程，在这一过程中，早期小规模临床试验结果，为后续更大规模的目的性更强的临床试验提供重要信息，用以进一步判断试验药物的临床价值和安全性风险。为了更有效地开发新药，在开发早期应根据研究药物的特性并据此制定适宜的开发计划。 从验证性研究向探索性研究的转变,1.4、围绕立题制定研究计划,（二）临床研究计划制定原则 一个药物的临床研究计划：通常包括多个不同试验目的、不同阶段的临床试验。预先明确适当的决策点，并且需有灵活性，以便根据前期研究结果以
8、及对药物活性认识的提高而对其进行修订。强调不同临床试验阶段的有序推进。不断的进行风险/受益评估。,1.4、围绕立题制定研究计划,（三）各期临床试验要点新药临床研究一般分为、期临床试验的分期并不是固定研究顺序,1.5、风险/受益评估,（一）风险/受益评估重点临床安全性评价重点临床有效性评价重点,1.5、风险/受益评估,（二）风险/受益评估原则根据临床试验所提供的有效性/安全性数据，相对于安慰剂和/或阳性对照药物的治疗比较，试验药物对患者有无临床意义，其不良反应的风险是否可界定和值得承担。应充分考虑所有的风险和收益，应对来自临床的严重风险或潜在的严重风险进行综合分析，重点考虑在现有治疗受益条件下所
9、能接受的最大风险程度。,1.5、风险/受益评估,（二）风险/受益评估原则在药物的风险/受益评估中，不能仅仅局限于所研发药物的安全性/有效性，还应该与现有的治疗药物进行必要的比较，综合进行评估。新开发的药物是否能够在疗效上超过现有的治疗药物，或者在安全性方面比现有治疗药物基友更好的安全性，也是药物能否上市或上市后能否立足的重要评价原则之一。,总结,以临床需求为导向进行重要新药研发以公认的临床获益为研发的立题目的寻找中医药临床治疗优势的公认临床获益围绕立题制定临床研究计划由验证性临床研究到探索性临床研究转变临床研究阶段风险/受益的不断评估,二、临床有效性研究的逻辑和证据要求,主要内容,1、药物临床
10、研发的过程2、药物有效性研究的逻辑3、药物有效性证据的要求 疗效指标的确定、观测和评价 影响有效性评价的其他主要因素,2.1、药物临床研发的过程,1、根据选题目的和依据确定药物临床适应症和临床定位；2、临床试验： 期人体耐受性临床试验+人体药代动力学试验； 期临床有效性探索试验； 期临床有效性确证性试验。药物风险与受益的评估贯穿整个研究过程,2.2、药物有效性研究的逻辑,期有效性探索试验结果不能支持药物的上市许可；期临床试验是药物有效性的确证阶段，是有效性确定的主要依据；但是，如果药物研究的结果仅期临床试验具有阳性结果，其他结果均为阴性，也不符合药物有效性研究的逻辑，可能会影响对期试验结果可靠
11、性评价和注册结果。,2.2、药物有效性研究的逻辑,期临床试验：主要疗效指标和此药疗效指标的一致性；不同访视点疗效结果的一致性；不同中心间疗效的一致性；不同数据集疗效结果的一致性；对照组（阳性药物或安慰剂）与以往数据一致性影响疗效的重要因素基线一致性是否达到了随机。如果多数不一致，不符合有效性研究的逻辑,2.3、药物有效性证据的要求,科学合理临床试验设计严格的临床试验质量控制科学合理的试验总结（统计和医学）科学合理的风险和受益评估 主要证据要求:疗效指标的确定、观测与评价影响有效性证据的其他主要因素,2.3、药物有效性证据的要求,（一）疗效指标的确定、观测和评价1、疗效指标的分类和构成2、主要疗
12、效指标与次要疗效指标3、疗效的评价4、疗效的指标观测5、疗效指标观测时点的设置,2.3、药物有效性证据的要求,（二）影响有效性评价的其他主要因素1、纳入人群的确定2、洗脱期与基线值的取得3、随机设计与基线可比性4、盲法的要求5、对照设计要求6、合并用药与合并治疗7、确实数据的处理,2.3、药物有效性证据的要求,疗效指标的分类和构成疗效观测指标 用于评价药物有效性的主要观察和测量工具，可以是疾病临床终点（如肾功能不全终末期）、影响疾病进程的重要临床事件（如心梗、骨折）、也可以是反映受试人群社会参与能力、生存能力等内容的相关量表（如抑郁量表），或理化检查结果等（如LDL-C）。,2.3、药物有效性
13、证据的要求,疗效指标的分类和构成疗效评价指标 以疗效观测指标为基础确定药物效应大小比较与评价的方法和标准，也称为派生指标，过去习惯称为“疗效评价标准”。,2.3、药物有效性证据的要求,主要疗效指标和次要疗效指标主要疗效指标选择原则 1与试验拟定的适应症、临床定位（临床试验目的）相一致； 2不宜太多，通常只有一个； 3如果有一个以上的主要疗效指标，主要疗效指标之间的相关性应较低； 4具有较好的效度和信度并被广泛采用、容易理解； 5应该符合当前国内外相应适应症领域的共识；,2.3、药物有效性证据的要求,主要疗效指标和次要疗效指标主要疗效指标选择原则 6一般不建议使用全局指标作为主要疗效指标； 全局
14、指标通常是把客观变量和研究者对病人的状况或者状态的改变情况结合起来的顺序分类等级尺度7采用非劣效设计的临床试验时，一般不宜采用反应症状缓解的主观观测指标作为主要疗效指标。,2.3、药物有效性证据的要求,主要疗效指标和次要疗效指标次要疗效指标 与临床试验主要目的相关的重要支持性疗效指标，或与次要目的相关的疗效指标，次要疗效指标可以是多个。 次要疗效指标可以为疗效确定提供支持，但不能作为疗效确证性证据。,2.3、药物有效性证据的要求,疗效评价 无论是主要疗效指标还是次要疗效指标的确定，除了需要确定疗效观测指标外，更重要的是根据试验目的，以疗效观测指标为基础预先确定药物疗效评价指标（派生指标，即传统
15、认为的“疗效评价标准”，现在也属于主要疗效指标的内容）。,2.3、药物有效性证据的要求,疗效指标观察和测量对稳定性较好的疗效指标，如重要临床事件的发生率等即使看似简单（如骨折愈合等）指标，也应该制定符合国内外共识的具体观测和判断的详细标准供研究者观测和判断使用；对于主观性较强或容易变异的疗效指标的观察和测量有时需要在观测时间窗内（包括基线）多次测量，并规定用于疗效评价的测量值的取值要求。应该制定其标准化的操作规范或指南。,2.3、药物有效性证据的要求,疗效指标观测时点设置疗效指标的访视点一般包括基线访视点、中间访视点、试验结束访视点、随访期的访视点等。不同的疾病，不同的研究目的、不同的观测指标
16、，其访视点的设计要求不同。,三、临床安全性数据的观察和报告,主要内容,1、暴露的程度2、安全性指标的设置3、安全性观察与检测的设计要点4、安全性数据的报告和分析5、识别和评估药物风险因素,3.1、暴露的程度,暴露的剂量 中药有效成分和有效部位制剂需进行剂量效应关系研究；中药复方制剂一般也应进行剂量效应研究。暴露的时间 原则：尽量与临床实际使用时间一致/接近。暴露的样本量 期：20例；期：100例；期：300例；期：2000例。,3.2、安全性指标的设置,必须观察的安全性指标1、所有发生的不良事件（包括症状、体征等）2、一般体格检查、重要体征检查3、实验室检查 血常规检查 心脏功能相关检测指标：
17、心电图 肝功能相关检测指标：ALT、AST、TBIL、AKP、GGT 肾功能相关检测指标：尿常规及尿沉渣镜检、微量白蛋白尿、Scr、GFR、尿NAG酶,3.2、安全性指标的设置,视情况增加安全性指标1、大便常规和/或潜血2、考虑目标适应症及研究人群特点 如妊娠期、哺乳期妇女用药应增加全面的子代安全性考察内容。3、考虑处方药味及相关成份 如处方中有马钱子，应增加神经毒性相关检查项目。,3.2、安全性指标的设置,视情况增加安全性指标4、由于药理作用可能导致的安全性影响 如具有峻下逐水作用的药物需进行电解质等相关指标的检查。5、考虑临床前毒理研究结果6、考虑既往/前期临床应用经验7、根据给药途径和剂
18、型的特点8、联合用药,3.3、安全性观察与检测的设计要点,1、安全性观察检测间隔时间 常规：长疗程药物（疗程6个月）：3个月；中药有效成分和有效部位制剂：1个月。 必要时增加检测时点。2、检测方法的标准化、一致性 确定每一项安全性变量和实验室检查的具体安排。 对于每一项检测指标，均应事先明确检测方法3、异常值的及时预警和应付4、不良事件术语及标准化5、规范记录合并用药/治疗,3.4、安全性数据的报告和分析,安全性数据集的重要性 任何实验室参数变化及生命体征、体格检查异常都有可能提示药物潜在毒性或风险。 应对所有不良事件（包括临床症状、生命体征和实验室检查结果的异常改变等）进行详细的描述和报告。
19、包括试验组和对照组。,3.4、安全性数据的报告和分析,每例/次不良事件表述至少应包括的内容：受试者编号、中心编号年龄、性别不良事件表现不良事件发生时间不良事件发生时间与最近1次给药之间的间隔时间严重程度（轻、中、重）危及生命性（危重的或非危重的）不良事件持续时间/发生频率处理措施（无，减量，停止治疗，其他特殊治疗）转归合并治疗情况因果关系判定（判断依据应在表中或其他地方说明）,3.4、安全性数据的报告和分析,不良事件与药物因果关系的分析原则：开始用药的时间与不良事件/不良反应出现的时间有无合理的先后关系；可疑ADR是否符合该药品已知ADR类型；所怀疑的ADR是否可以用患者的病理情况、合并用药或
20、其他治疗、曾用疗法来解释；停药或降低剂量可疑的ADR是否减轻或消失；再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应。根据以上原则将关联性评价分为肯定、很可能、可能、可疑、无关5级,3.4、识别和评估药物风险因素,对不良反应/不良事件发生规律进行分析，寻找可能影响不良反应/不良事件发生和/或频率的各种因素，以识别和评估试验药物安全性的风险因素: 高风险因素 高风险人群,3.4、识别和评估药物风险因素,拟定说明书，描述药品安全、有效使用的条件，指出可能导致不良反应出现的危险因素，需关注的临床相关信息等。通过合理限制，有效规避风险。,小结,充分的暴露程度全面、细致的安全性研究规范、严格的质量控制清晰、准确、符合逻辑的数据报告与分析有效识别、评估、规避药物安全风险因素,谢 谢 ！,
