1、1,肾上腺皮质激素临床应用及注意事项,浙江大学医学院附属第二医院,2,一、概况,1.肾上腺皮质激素（adrenal cortical hormone）包括： 糖皮质激素（glucocorticoids，GCs） 盐皮质激素（mineralocorticoid） 雄激素（androgen）2.肾上腺皮质激素的活性与结构密切相关,基本结构为甾核,糖皮质激素,盐皮质激素,3,1.受体介导-蛋白合成依赖途径 GCs胞浆内与GR（glucocorticoid receptor）特异性结合成复合体胞核内与称为糖皮质激素反应元件(glucocorticiod response elements，GRE)的D
2、NA受体位点相结合诱导或抑制糖皮质激素反应性基因的转录（抗炎基因的转录、促炎基因的转录） 复制出相关特异性mRNA 进入胞浆合成具有活性的特殊蛋白质（脂皮素1-lipocortin、lipomodulin、macrocortin）和 促炎细胞因子合成PLA2 释放AA 炎性介质（LTs、PGs、TXA2）,二、GCs的作用机制,4,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素 -1-受体内核酶中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应元件,GCs的作用机制图
3、（续-1）,5,2.非蛋白合成依赖途径 大剂量使用时 激活细胞内已合成的蛋白 （preformed protein） 阻滞细胞膜钙通道Ca2+内流 PLA2,GCs的作用机制（续-2）,6,糖代谢：减轻葡萄糖分解、促进糖异生蛋白质代谢：促进蛋白质分解脂肪代谢：两面作用脂肪组织重新分布水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用,三、 GCs 的生理作用,7,四、 GCs 的药理作用,1.抗炎作用,感染或非感染因素,激活趋化因子刺激,PMN 炎 症 介 质 （急性）,血管通透性增强局部组织充血水肿炎细胞侵润,单核巨噬细胞系统（慢性）,炎 症 介 质 ,胶原物质增多纤维组织增生, 组胺、TXs、LTs、PG
4、s、PAF、TNF-、IL-1、4、13 ,NCFLCFECF, TNF-、IL-16IL-8、生长因子 ,阻断趋化因子、阻断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成、抑制释放、降低活性、抑制炎细胞趋化聚集激活,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞活性、减少胶原成分,8,GCs 的药理作用（续-1）,2.免疫抑制作用 抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或 异物的处理能力 抑制 T淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子 （ MIF、MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的释放 抑制各种介质（LTS，PGS）、溶酶体酶及纤维蛋 白溶酶原激活物的释放，从而抑制炎症反应，减轻 免
5、疫-变态反应所致的损伤 可抑制抗体（主要为IgG）的合成或促进抗体的溶解 可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和 补体介导的免疫反应,9,3. 抗毒素和抗休克作用 高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌 内毒素的攻击，但它不能中和内毒素，但对外毒素 无保护作用 能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者 特别是组织溶酶对心肌抑制因子（ MDF）的形成有关 ，可防止由 MDF所引起的心肌收缩减弱，防止心输出 量减少和内脏血循环障碍 减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢 对致热原的敏感性 有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，对心脏有直接 增加收缩力的作用,GCs 的药理作用
6、（续-2）,10,1.严格掌握适应症 在使用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包 括治前病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的 程度，其它疗法的效果，以及治后疾病被控制的可能 性和副作用的危害性等 一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的 严重致残或迅速进展的疾病2.避免产生副作用 皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关 成人强的松每日7.5mmg，很少引起副作用，如 5mmg其发生率则增多 一般用药2周产生副作用的机会则很少，除非患者 具有使用激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血 压、结核病等,五、GCs应用的一般原则,11,-7-,3.了解GCs的药代动力学特点常用GCs药理学
7、药动学比较,GCs应用的一般原则（续-1）,短效,中效,长效,外用,12,主要在肝脏代谢，形成水溶性化合物由肾脏排出个体化用药 个体对GCs代谢率的不同，其药效亦存在着个体 差异，如甲状腺功能亢进症患者对皮质激素代谢率 高，半衰期短，所需的剂量亦增大；反之，肝肾功 能不全者对激素代谢率低，半衰期长，所需的剂量 则相对较小可的松和强的松在肝内分别转化为氢化可的松和泼 尼松龙而生效，故严重肝功能不全患者只宜使用氢 化可的松或泼尼松龙,GCs应用的一般原则（续-2）,13,GCs应用的一般原则（续-3）,4.正确评价糖皮质激素的疗效 GCs的抗炎、退热、改善食欲和振奋精神等作 用，往往给病人和医生造
8、成假象，因此不能仅依据 患者的主观感觉作为判断疗效的标准，必须结合临 床、必要检查给予正确评价。,14,六、 GCs制剂的选择,短效,中效,外用,长效,有钠水潴留：强的松龙、甲强龙有肝病：强的松龙、氢化可的松合并脑水肿：DXM 间日疗法：强的松、强的松龙、甲强龙,15,1.每日投药法 一般炎症和变态反应性疾病，当病情明显活跃时，强 的松的剂量至少是1mg kg-1 d-1以上，并分3次投药 病情一旦缓解，即应尽快逐渐减少皮质激素的剂量， 如每日总量30mg，即可改为每日一次顿服 如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量 当剂量减至（接近）能够维持缓解状态的最低剂量时， 可加用一些辅助性药物（非
9、类固醇抗炎药物用于结缔组 织性疾病，色甘酸钠用于支气管哮喘和雷公藤用于类风 湿性关节炎等），往往可使激素的减量更为顺利 地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也 可对HPA产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗 法,七、GCs的给药方法,16,2.隔日投药法 隔日投药法是指每48小时给予一剂中效GCs，使既能 达到抑制疾病的活动性，又能避免毒副作用的目的 隔日投药的时间为早晨，因此时内源性皮质激素的水 平正处于高峰，并通过负反馈机制抑制ACTH分泌， 故此时给予外源性激素不至于对ACTH的正常分泌产 生明显的影响。傍晚内源性激素减少，同时患者血中 外源性激素亦处于低值，从而保证了体内AC
10、TH的正 常分泌和次晨内源性皮质激素的产生，使患者在不服 药当日仍保持正常的内分泌功能 隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为120mg ，在实际临床应用中，一般掌握在80100mg 增加投药日剂量的同时开始撤减不服药日的剂量，最 初每次减少 510mg，当减至每日20mg时应每次 减少2.5mg，直至不服药日完全停用为止,GCs的给药方法（续-1）,17,3.每周五日投药法 为了避免大剂量长疗程皮质激素治疗所引起的严重副 作用，并能使病情迅速和长期得到缓解，近年来对许 多变态反应性疾病多采用每周5目投药法 强的松的周剂量一般为100200mg左右，日剂量20 40mg，周1，2，3，5，6
11、服药；周4、日停药 6周为一疗程,每6周调整剂量一次，直至达到控制病 情的最低维持剂量 如病情十分活跃，或疗效不满意，可在上述方案的基 础上，每周1再加用地塞米松1020mg静脉推注一次 加强治疗，可使症状迅速得到缓解；然后根据病情缓 解的情况，逐渐减去并停用地塞米松,GCs的给药方法（续-2）,18,4.冲击疗法 系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗 一般用甲基强的松龙1000mg溶于5葡萄糖液250 ml中静脉滴注，连用35天，随之改为强的松每 日60100mg口服，然后再根据病情逐步减量 用于重症变态反应性疾病或器官移植急性排斥反应 的患者5. 吸入疗法 多用于呼吸系统疾病 吸入疗
12、法既可发挥激素的局部作用，又可避免全身 副作用的发生 一般吸入与全身给药应重叠10天，然后将全身用药剂 量逐渐减少至完全撤除,GCs的给药方法（续-3）,19,八、GCs副作用和并发症的防治,1.类肾上腺皮质功能亢进综合征 长期大剂量应用皮质激素引起水盐代谢紊乱 表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满 月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等 定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减 低皮质激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，如无 效可加用胰岛素予以治疗2.诱发和加重感染 目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素 来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的 发生
13、 一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物 进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量,20,GCs副作用和并发症的防治（续-1）,3.消化道症状及溃疡病 可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等 偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡病，可引起消化道出血 或穿孔 尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松每日用 量大于20mg，并超过3个月以上时，此并发症的机会 明显增多 及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂 或解痉剂等4. 心血管系统症状 主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起 定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐 还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展， 并
14、诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高 脂饮食，警惕冠心病的发生，并及时给予相应的处理,21,GCs副作用和并发症的防治（续-2）,5.骨关节并发症 因GCs能促进骨基质蛋白质分解，增加钙磷的排泄和 吸收障碍，抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖 的合成，使骨质形成障碍，造成骨质疏松，极易引起 病理性骨折 骨质疏松多见于绝经妇女和老人 应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙 酸诺龙、康力龙或丙酸睾丸素等进行预防 因使脂质易沉积于骨营养血管的管壁上，造成管腔狭 窄、供血不足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头 无菌性坏死，故应警惕其初期症状的发生，核磁共振 可早期作出诊断，并给予及时处
15、理,22,GCs副作用和并发症的防治（续-3）,6.精神神经症状 可使精神状态发生变化，如兴奋、多语、激动、失眠、 甚至精神失常等 亦可引起癫痫发作和良性颅内压增高 偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变 故除尽量减少激素用量外，可服镇静剂，癫痛发作时 宜用抗癫痫药物，如苯妥英钠等予以治疗7.吸入疗法的副作用 常见为诱发口咽和食道的霉菌感染 偶可发生声嘶 使用储雾器（spacer） 嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉 菌感染,23,九、 GCs的撤药症候群及防治, 撤药症候群包括主观和客观的肾上腺功能不全的表现 停药反应：长期应用糖皮质激素突然停药可引起急 性肾上腺皮质机能不全，表现为
16、发烧、 肌肉痛、关节痛、全身无力 精神上或症状上的激素依赖性，临床上既无原发病 的复发，也无HPA轴的抑制 有些HPA轴功能正常的患者仍具有撤药症候群的表 现，系由于机体组织已习惯于高水平的皮质激素，即 使有正常水平的皮质激素，患者仍处于相对的肾上腺 皮质功能不全的状态,24, 反跳现象：指突然停药而引起疾病复发或加重，常 需加大剂量治疗 正确判断原发病的活动抑或HPA轴的功能抑制 停药需缓慢地减量，不可骤然停药 予适当的鼓励和消除顾虑 必要情况下需补充生理剂量的激素或停药后1年内 应激情况下投予足量的GCs 停用GCs后连续应用ACTH7天,GCs撤药症候群及防治（续-1）,25,十、GCs
17、的临床应用,1.内分泌疾病的替代疗法 急、慢性肾上腺皮质机能减退症（包括肾上腺危象） 继发于脑垂体前叶机能减退引起的肾上腺皮质机能减退 肾上腺次全切除术后作替代疗法2.严重感染或炎症 中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症 伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等 对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等 ，也有缓解症状的作用 病毒性感染一般不应用糖皮质激素 为防止某些炎症的后遗症，如结核性脑膜炎、脑炎、心 包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、早期应用皮质 激素可防止后遗症的发生,26,GCs的临床应用（续-1）,3.自身免疫性疾病、防止器官移植的排斥反应和过敏性 疾病 自身
18、免疫性疾病；如类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、 系统性红斑性狼疮、结节性动脉炎、皮肌炎、硬皮病、 肾病综合征及自身免疫性贫血等，应用皮质激素能缓 解症状，但停药后易复发 防止器官移植的排斥反应，糖皮质激素与其他免疫抑 制药合用 过敏性疾病：如枯草热、血清病、尊麻疹、接触性皮 炎、血管神经性水肿等，应用皮质激素可缓解症状而 达到治疗效果 对支气管哮喘皮质激素不作为常规治疗药物，而在哮 喘持续状态时可静脉滴注控制症状,27,GCs的临床应用（续-2）,4.抗休克 糖皮质激素广泛应用于各种类型的休克，包括感染性、 出血性、心源性、过敏性休克等 糖皮质激素作为抗休克的辅助药物 为了发挥其作用需早期大剂量
19、短时间内应用，并充分补 充血容量 若为感染性休克，须与抗菌药物合用5.血液病 皮质激素可用于急性白血病，再生障碍性贫血、自身免疫 性溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫 癫等的化疗、治疗，停药后易复发,28,GCs的临床应用（续-3）,6.呼吸系统疾病的皮质激素治疗 支气管哮喘：急性严重发作 -以氢化可的松4mgkg-1稀释后静脉滴注作为负荷量 ，随后以3mgkg-1静脉滴注，每6小时一次作为维 持量，大多患者可望于 24小时内使病情得到缓解， 然后逐渐减量至停用 -对于初次接受激素治疗的患者，每日静脉滴注300 400mg有时亦可获得满意的疗效 -具有钠潴留的患者可用甲基强的松龙
20、4080mg静脉 注射，每6小时一次 -目前多主张短程疗法，病情基本缓解后，酌情连用 35天则改为口服强的松，并逐渐减至维持量，每 晨或间日投药一次，以能控制哮喘症状为度,29,GCs的临床应用（续-4）,慢性支气管炎和肺气肿（COPD） - COPD应用GCs的指证：气道阻塞间断发作，先 前用药具有一定的可逆性；周围血嗜酸细胞增多； 以一般抗原作皮肤试验，对其中50以上的抗原 呈阳性的特应性患者；应用支气管扩张剂后FEV1 较用药前增加15者。 - 多采用中等剂量的强的松口服，每日从3040mg 开始，然后每周减量5mg，于第4周末复查肺功能， 以了解激素的疗效 - 对于通气功能已有改善者，
21、强的松可改为每日10mg 左右维持之 - 气道阻塞末改善的患者，激素应逐渐减量至停用,30,GCs的临床应用（续-5）,胸内结节病 - 结节病激素治疗的指征是：具有肺泡炎或肉芽 肿的肺野病变，尤其是伴发热、咳嗽、胸闷等 症状。血清血管紧张素转换酶（SACE）明显升高 者；肺浸润伴肺功能减退者；高钙血症和高 尿血症者；虹膜、睫状体及脉络膜炎者；心、 脑、肾重要器官损害，以及骨骼和各种腺体受累 者；毁损外形的严重皮肤损害者 - 皮质激素治疗结节病的方案是：口服强的松第l2 月为30mgd-1，第34月25mgd-1，第56月20 mgd-1，第78月15mgd-1，第912月10mgd-1， 第1
22、318月7.5mgd-1，第1924月5mgd-1 - 疗程2年。,31,GCs的临床应用（续-6）,肺结缔组织病 - 一般认为，当病情处于活跃期时，应考虑应用皮 质激素治疗 - 强的松或甲基强的松龙为首选药物，每日剂量不 应低于30mg（一般为4060mg） - 当强的松减至30mgd-1后，则减量的速度要慢，通 常需l2个月始减至维持量，使隔晨服用1015 mg以下 - 类风湿关节炎合并胸膜腔积液的患者，可在抽取 胸水后将强的松龙混悬液25mg注入胸膜腔中，每4 5天一次，有助于胸水的吸收,32,GCs的临床应用（续-7）,间质性肺病 - 当病变处于肺泡壁炎症和肺间质炎症阶段可使用 皮质激
23、素进行治疗 - 如弥漫性肺间质纤维化或“蜂窝肺”已经形成，则 病变已届晚期不可逆阶段，皮质激素疗效不佳可 不予使用 - 一般口服强的松3040mgd-1，23个月后开始 谨慎缓慢地递减剂量，每l2周减量23mg，直 至每日或隔日口服1015mg为度 - 总疗程至少一年 - 如经3个月治疗病情未见改善，提示激素疗效不佳 应逐渐减量至停用,33,GCs的临床应用（续-8）, 呼吸窘迫综合征（ARDS） - 是否应用皮质激素治疗ARDS，目前尚无统一的 意见 - 皮质激素治疗ARDS的原则是早期、足量和短程 - 临床上常用甲基强的松龙2030mgkg-1(或地塞 米松1020mg)，静脉推注，每6小
24、时一次，连续 24小时，最长不宜超过48小时则应停用 肺结核和结核性浆膜炎 - 临床上应用皮质激素治疗结核病的适应症有： 结核性浆膜炎；结核性脑膜炎；血行播散性 肺结核；肺结核咯血 - 一般口服强的松30mgd-1，大多于2周后，以每 周减5mg的速度撤药，总疗程以不超过8周为宜,34,GCs的临床应用（续-9）,7.消化系统 溃疡性结肠炎、Crohn病、慢活肝、自身免疫性肝炎 （AIH）8.心血管系统 风湿热、细菌性心内膜炎、心肌炎、急性非特异性心 包炎、结核性心包炎9.泌尿系统 急进性肾小球肾炎、急性间质性肾炎、肾病综合征,35,十一、GCs的一般禁忌证, 活动性消化性溃疡 严重高血压 精神病 糖尿病 骨质疏松 骨折 孕妇 青光眼 水痘、麻疹、霉菌感染等,36,十二、盐皮质激素, 肾上腺皮质产生的主要盐皮质激素有醛固酮和去 氧皮质酮 作用于肾脏的远曲小管促进钠离子的重吸收和促 进钾和氢离子的排泄 主要用于Addison病,37,谢谢！,
