1、第23章 治疗充血性心力衰竭的药物Treatment of chronic or congestive heart failure 吕俊华,Key points1. 了解心衰时的病理生理。2. 掌握强心苷药物(地高辛)的强心作用、作用机制、临床适应症及主要不良反应和心脏毒性的防治。 掌握ACEI类和-受体阻断药治疗心衰的机制, 以及其他血管扩张药物和利尿药治疗心衰的机制及应用注意。,Brief description 慢性或充血性心力衰竭 Chronic or congestive heart failure，CHF多种心脏病的终末阶段，指在有适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机
2、体组织所需的一种病理状态，又称超负荷心肌病。其5年存活率仅50%。,Causes of developing CHF心肌病：如心肌炎、扩张型心肌病，广泛前壁心肌梗死等；高血压、瓣膜病变、肥厚型心肌病、肺动脉高压或缩窄性心包炎等引起心室负荷过重及心室舒张充盈受限。,Clinical symptoms心肌收缩力 动脉系统供血不足、静脉系统淤血前后负荷、耗氧量、心率、心输出量、组织缺血、肺淤血等乏力、呼吸短促、外周水肿或肺水肿。,Purpose of treating CHF,传统目标：仅限于缓解症状，改善血流动力学变化现代目标：除上述目标外，还应能防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，提高生活质量、
3、降低患者死亡率和改善预后。,第1节 Pathology of CHF and the classifications,功能变化：收缩性减弱心率加快前后负荷及心肌耗氧量增加心脏收缩和舒张功能障碍 结构变化：心肌细胞凋亡ECM各种成分增多心肌肥厚与重建(remodeling),神经内分泌变化 - 交感神经系统的激活：心收缩力增强、血管收缩等 - 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：血管收 缩、心肌肥厚等 - 精氨酸加压素增多：血管收缩 - 内皮素增多 - 肿瘤坏死因子增多 - 其他：心房钠尿肽(ANF)增加、一氧化氮(NO)减少等,心肌肾上腺素受体信号转导的变化 - 心肌1受体下调：保
4、护心脏免受过多的去甲肾上腺素之害 -1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联，Gs量减少/活性降低 -G蛋白偶联受体激酶(GRKs)增加:受体被磷酸化后再与一抑制蛋白(阻碍素)结合，从而与G蛋白脱偶联并减敏,Acting points of the drugs,加强心肌收缩力： 即正性肌力作用药(positive inotropic drugs)：强心苷 、非强心苷类的正性肌力作用药（受体激动药、磷酸二酯酶抑制药）扩血管及逆转心肌肥厚： 血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI) 降低前后负荷： 扩血管药、利尿药,Classifications,强心苷类：地高辛等血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药
5、：卡托普利，氯沙坦等利尿药：呋塞米，氢氯噻嗪等其他治疗CHF的药物：（1）受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔等（2）钙拮抗药：氨氯地平等（3）非强心苷类正性肌力药物：米力农等（4）其他扩血管药：硝酸甘油，硝普钠等,第2节 强心苷类 cardiac glycosides,是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物；药物有洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantin K）。一级强心苷：含于植物中的天然成分；二级强心苷：一级心苷加碱水解分出乙酸并由酶水解出葡萄糖而生成。,Relationshipbetween the st
6、ructure andeffect,苷元：强心所必需，有三个活性部位 -C3位点有-羟基； -C14位点有-羟基； -C17位连接构型的不饱和内酯环；糖：葡萄糖和洋地黄毒糖，无强心作用，但可影响强心苷的药动学特点,地高辛（ digoxin ）Pharmacological actions,正性肌力作用对神经-激素的作用对电生理特性的影响对肾脏及对CNS的作用对心电图的影响,Positive inotropic actions,选择性作用于心肌，加强心肌收缩力心输出量 增加动脉供血增多、心脏排空完全心衰症状被 纠正。特点：提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷。增加心衰患者的心
7、输出量降低心衰患者的氧耗量,Factors influencing myocardiac contraction,收缩蛋白及其调节蛋白：肌动蛋白(actin)、肌凝蛋白(myosin)、Ca2+调蛋白(troponin)等物质代谢与能量供应：O2 、三羧酸循环、ATP等Ca2+：强心苷对前二者无直接影响，只能增加兴奋时心肌细胞内Ca2+,Mechanism of action,增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体） Na+-K+主动交换胞内Na+、K+ Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+心肌收缩力中毒量强心苷强烈
8、抑制Na+、K+-ATP酶 胞内Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性、传导性心律失常,苷,Acting on the nerves and hormones,治疗量地高辛：直接/反射性抑制交感神经活性增强迷走神经活性：敏化窦弓及心内压力感受器、兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动、增强心肌对乙酰胆碱的敏感性等中毒量地高辛：增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常的发生,Acting on the kidney and CNS,肾脏：对心衰患者利尿明显：增加肾血流对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收。神经系统：中毒量兴奋
9、CTZ引起呕吐增强交感神经活性致心律失常中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等,Influences on the electrocardiogram,治疗量T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与动作电位2相缩短有关。随之P-R间期延长，说明房室传导减慢。Q-T间期缩短，反映心室收缩期缩短，提示浦肯野纤维ERP及APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常,Clinical uses,Treatment of cardiac dysfunction Some arrhythmias心房颤动心房扑动,地高辛治疗CHF的特点各种原因所致CHF都可用，但疗效有很大差别.对瓣膜病
10、、高血压病、先心等所致CHF疗效较好。对继发于甲亢、严重贫血、VitB1缺乏等引起的CHF疗效较差：此时心肌能量产生有障碍。,对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等引起的CHF疗效差：此时心肌缺氧不但能量产生障碍，而且兴奋性增高易发生毒性反应。对机械阻塞性心衰，如缩窄性心包炎、心包积液、重度二尖瓣狭窄等引起的CHF基本无效。,地高辛治疗CHF的优缺点,优点：应用方便，每日口服一次即可。长期久用疗效不减。一般有效剂量毒副反应并不严重。缺点：没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍,Treating the arrhythmia,心房颤动：通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室而隐
11、匿在房室结中，减少心室频率。心房扑动：通过缩短不应期，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。颤动时的兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导作用所阻断，可使心室率易于控制。,Adverse reactions,胃肠道：厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰未控制的症状相区别。神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。心脏毒性反应：各种心律失常，危险过速性心律失常：室性早搏、二联、三联律、阵发性心动过速甚至室颤。与心肌细胞内失K+有关。过缓性心律失常：窦性心动过缓(7天），作用较弱。去乙酰毛花苷（西地兰）：生物利用度低，作用较强，作用时间短，静脉注射给药，用于急
12、性心衰；毒毛花苷K：强心作用最强，作用短，不做口服，静脉给药治疗重危心衰。,第3节Angiotensin-converting-enzyme inhibitors(ACEI) and receptor blockers ACEI： 卡托普利（captopril） 依钠普利（enalapril） 贝钠普利（benazapril） 培哚普利（perindopril） 雷米普利（ramipril） 福辛普利（fosinopril）,Mechanism of treating CHF,抑制AngI转化酶的活性：AngII生成减少，醛固酮生成减少缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解减少降低儿茶酚胺、加压
13、素、ET1的含量等改善血流动力学：降低全身血管阻力，增加心排出量，降低室壁张力，增加肾血流等；抑制并逆转心肌及血管的增生、肥厚。,PGI2,NO,抗增殖、抗肥厚,逆转重构的机制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他们参与细胞生长、分化、增生的调控AngII具有促生长和激活某些原癌基因的作用，通过原癌基因促进细胞生长、增殖，对重构起了主要中介作用ACEI减少了AngII的形成，当可防止和逆转心肌重构肥厚,Clinical uses of ACEI,90年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消除或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率.广泛用于CHF的治疗
14、，常与利尿药、地高辛合用，作为CHF的基础治疗药物之一.,AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点,不仅拮抗ACE途径产生的AngII，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的AngII不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartar）, 维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,厄贝沙坦（irbesartan）,第4节 Diuretics,Actions：促进水钠排泄，降低心脏的前后负荷，消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿Uses：轻度CHF，单用利尿药效果好中度CHF，口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿
15、药合用重度CHF或急症：静脉注射大剂量呋塞米,第5节其他治疗CHF的药物,CHF treated with receptor blockers 对CHF的治疗学概念的一大创新性转变。 Mechanisms： - 促使衰竭心肌细胞的受体密度上调, 恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性；,- 纠正由于交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动，从而恢复心肌舒缩协调性,改善心肌弛缓性、充盈和顺应性； - 抑制交感神经介导血管收缩和肾素-血管紧张素系统及血管加压素释放和继发效应； - 降低血中儿茶酚胺,改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和心血管损害； - 降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏作功，并纠正衰竭心肌中异常的细胞
16、内Ca2+的作用。,受体阻断药治疗CHF时应注意：以NYHA心功能分类II-III级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适观察的时间应比较长：3个月，慢性效果显著治疗应从小剂量开始应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用,CHF treated with Calcium channel blocker,短效钙拮抗药如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF的治疗长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-及IL等
17、作用。,Other positive inotropic drugs,Phosphodiesterase inhibitors米力农(milrinone)等的特点:抑制PDEIII，明显提高细胞内cAMP的含量，增加心肌收缩力，扩张动、静脉。作用强、持久，无耐药现象出现。长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失常、缩短寿命等而不宜长期给药。临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药。,Vasodilators硝酸酯类：主要舒张静脉，降低前负荷，略降后负荷，可明显减轻呼吸困难等症状，但耐受性限制了其应用肼屈嗪：主要舒张小动脉，降低后负荷。久用可激活RAAS。硝普钠：舒张动、静脉，降低前、后负荷，作用强而迅速，用于危急病例哌唑嗪：舒张动、静脉，降低前、后负荷，久用效果差。,Questions1. 治疗慢性心功能不全的药物有几类？主要代表药是什么？2. 每类药物治疗心衰的机制如何？3. 简述强心苷正性肌力作用的机理。4. 临床上可用强心苷治疗哪些疾病？5. 如何防治强心苷中毒？,
