1、发热性中性粒细胞减少的治疗,概述,化疗引起中性粒细胞减少期间出现的发热可能是严重潜在性感染存在的唯一征象，因为炎症的症状和体征通常表现得不再明显。所以医生必须清醒地知道，中性粒细胞减少期间发热患者的感染危险、诊断方法和所需的抗菌治疗。以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应迅速无误地接受针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌的抗菌治疗,FN定义：,发热：是指单次口温测定38.3，或38.0持续超过1小时。发热不由肿瘤本身、药物、输注血制品或移植物抗宿主病等非感染性因素引起。 （腋温使用不令人满意，是因于其不能准确地反映核心体温。中性粒细胞减少期间应避免测定直肠温度（和直肠检查），以防止定植于肠道的
2、微生物进入周围黏膜和软组织。）粒减：要达到ANC500细胞/mm3，或1000细胞/mm3且以后48小时预期ANC减少至500细胞/mm3。,病因,强烈化疗一中性粒细胞减少一发热性中性粒细胞减少一并发感染、菌血症一延长住院一死亡。中性粒细胞减少：中性粒细胞计数2000细胞/mm3,危险因素,患者的年龄、一般情况，营养状况、化疗强度、低基础血象与FN的发生有关；白血病或淋巴瘤、高体温或低血压、伴随低 血象的静脉注射部位感染、器官功能紊乱等和FN的严重 医学并发症(包括菌血症和死亡)也有关联。多项研究证实化疗后早期淋巴细胞减少是发热性中性粒细胞减少的危险因素，尤其是化疗后第5天的淋巴细胞计数o7x
3、 109L是独立的危险因素，能较好地预测发热性中性粒细胞减少,病原菌,常见革兰氏阳性病原菌 凝固酶阴性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株 肠球菌属，包括万古霉素耐药菌株 草绿色链球菌 肺炎链球菌 化脓性链球菌常见革兰氏阴性病原菌 大肠杆菌 克雷伯菌属 肠杆菌属 铜绿假单胞菌 枸橼酸杆菌属 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,关于预防性用药：抗细菌治疗,当预计中性粒细胞下降持续时间延长时（ANC100细胞/mm3超过7天），预防性应用氟喹诺酮能取得最好的生存优势。对于预期中性粒细胞减少7天的低危患者，不推荐预防性抗菌用药,关于预防性用药：抗真菌治疗,低危患者的侵袭性真菌感染发生危险低，因此不
4、推荐常规应用经验性抗真菌治疗预期中性粒细胞减少7天的患者不推荐预防性抗真菌用药1. 抗念珠菌感染预防给药：推荐用于侵袭性念珠菌感染危险高的患者人群，例如异体造血干细胞移植（HSCT）受者、因急性白血病接受密集缓解-诱导或解救-诱导化疗患者（A-）。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净和卡泊芬净都是可选用药。2. 侵袭性曲霉菌感染发生危险高的急性髓样白血病（AML）或骨髓异常增生综合征（MDS）患者，应考虑使用泊沙康唑作为抗侵袭性曲霉菌感染的预防用药。,治疗,发热时的治疗,3-5天后持续发热,危险评估：高危,高危因素( 下列任一因素) :住院病人进行性发热严重的内科并存疾病或临床症状不
5、稳定预期病程迁延的严重的中性粒细胞减少症:0.1109 /L且7天血清肌酐2.0 mg /dL, 肝功能正常值3倍未控制/进展癌有临床表现的肺炎或其它复合性感染或MASCC风险指数得分低于21,危险评估：低危,低危因素( 不含有上述因素, 且具有下列大部分特征) :门诊病人进行性发热非相关性急性并存疾病, 提示需要住院治疗或严密观察预期病程短的严重的中性粒细胞减少症( 0.1109 /L、7天)一般状况良好血清肌酐2.0 mg /dL, 肝功能正常值3倍或MASCC感染风险指数评分21,MASCC风险指数得分,特征 权重疾病负荷 没有或症状轻微 5 中度症状 3无低血压 5无慢性阻塞性肺病 4
6、以前没有真菌感染的实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤 4不脱水 3门诊状态 3年龄60岁 2,低危门诊患者的治疗,在家中静脉应用抗生素每日长效静脉注射剂口服治疗 家庭或诊室仅口服治疗z每8小时一次500mg环丙沙星，加每8小时一次500mg阿莫西林/克拉维酸（1类）( 青霉素过敏的患者, 可以使用环丙沙星+克林霉素) 其他口服疗法缺乏很好验证（例如，左氧氟沙星）口服抗生素的标准: 无恶心和呕吐, 患者可耐受口服治疗, 未经氟喹诺酮预防性治疗。因任何原因患者需住院治疗的可静脉应用单药，建议应用头孢吡肟、头孢他啶或碳青霉烯类(厄他培南除外)j。住院原因如（胃肠道不能耐受、确诊感染需静脉用药、患者和医生决定
7、住院）,单药静脉用药,低危的住院患者可静脉单药用药细菌负荷低，存在耐药株可能性小的高危患者仍可单药治疗抗假单胞菌内酰胺类药物如：头孢吡肟、碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南），或哌拉西林-三唑巴坦，被推荐用于一线治疗氨基糖苷类单药不应用于中性粒细胞减少期间的经验性覆盖或菌血症治疗，因为微生物对这类药物可很快发生耐药。,经验性治疗,目的：是要预防细菌病原体所引起的严重并发症及死亡，直至能准确选择抗菌药物的血培养结果出现。覆盖铜绿假单胞菌仍是当下初始经验性抗菌治疗的重要组成部分，因为与这一感染有关的死亡率尤其高。即使血培养仍旧阴性，经验性抗菌素还是被认为对于覆盖可能的隐性感染至关重要。,联合
8、用药的适应症（无糖肽类）,合并感染灶或败血症征象，如低血压、表皮血压灌注不良和器官功能(肝、肾等)障碍者应予联合用药。,加糖肽类,万古霉素不应被视为一个初步治疗发热性中性粒细胞减少的常规组成部分。由于新兴的耐万古霉素的出现，除了下列临床情况相关的严重感染，应避免万古霉素经验性治疗:临床上明显的，严重的，导管相关性感染 在最终确定病原体和药敏试验之前, 血培养革兰氏阳性菌阳性的患者已知有青霉素/头孢菌素耐药的肺炎球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的定植严重低血压或感染性休克，没有一个确定的病原体（即临床不稳定） 软组织感染,明确病原,1. 推荐至少行两套血培养检查，如果存在中心静脉导管（CVC），一
9、套采集自存在CVC的管腔，另一套同时采集自外周静脉区；如果无CVC，应送检不同静脉穿刺处的两套血培养检查。2. 如有临床指征，应取得来自其他可疑感染部位的培养标本。 1）尿培养(如果有症状、尿管以及异常尿液分析) 2）特殊位置培养 腹泻(梭状芽孢杆菌检测、肠道病原体筛查) 皮肤(穿刺/活检所致皮损) 血管通路附件皮肤炎症(考虑常规/真菌/分枝杆菌) 3）病毒培养 皮肤和粘膜上有水泡/溃疡 咽喉或鼻咽部有呼吸道病毒症状,特别是在发病时,抗菌药应用时间,1. 对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至骨髓有明显的恢复迹象；一般终点是ANC增加超过500细胞/mm3。2. 另外，如果适当的疗程已经结束
10、、已证实感染的所有症状和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者，可以再次口服氟喹诺酮类预防性用药直至骨髓恢复。,明确病原的治疗,根据结果确定抗细菌、真菌、病毒治疗方案对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位；适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC500细胞/mm3），如临床需要，用药时间可再延长,万古霉素,初始治疗35 d后仍持续发热患者 重新评估，(考虑是否为非细菌感染或耐药菌感染,包括复习全部既往培养结果，仔细查体，重复胸部x线或可能感染脏器的影像学检查等)。 无进展而同时应用糖肽类时 病情进展而未应用糖肽类时 停用 加用,更改抗生素,拓宽
11、抗菌谱: 包括厌氧菌, 耐药性革兰氏阴性杆菌, 耐药性革兰氏阳性菌（增加覆盖嗜麦芽假单胞菌或耐万古霉素的肠球菌药物）在某些高危患者中应考虑弓形体病,抗真菌治疗,对有持续性发热、接受57天广谱抗菌素治疗且未找到感染源的高危患者，应考虑经验性抗真菌覆盖念珠菌：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等侵袭性曲霉菌：泊沙康唑如既往应用唑类抗生素预防者，建议应用两性霉素B，有新型抗真菌药成功应用经验的单位可考虑应用伏立康唑或卡泊芬净,G-CSF-粒细胞分化过程,G-CSF-作用,G-CSF,作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放，增强其游走、吞噬及杀菌能力。,G-CSF能特异地作用于粒细胞的前体细胞，促进其
12、增殖分化，增加中性粒细胞的数目,G-CSF-预防性应用,G-CSF-预防性应用,G-CSF-FN时的应用,FN的患者在使用广谱抗菌药物治疗时加或不加GCSF的研究证实,增加GCSF可缩短中性粒细胞减少的持续时间，缩短抗菌药物的治疗和住院时间，降低患者的住院费用,环丙沙星+阿莫西林和（或）克拉维酸钾（口服）,头孢吡肟或碳青霉 烯类(厄他 培南除外）,氨基糖苷类+头孢吡肟或抗假单孢菌B内酰胺酶/B内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类(厄他培南除外）,同前+加万古霉素,经 验 性 治 疗,3-5天内得到控制,原方案,骨髓功能恢复,3-5天未得到控制,改方案+调整万古霉素,5-7天未得到控制,改方案+加用/调整抗真菌药物,骨髓功能恢复,
