1、唐亚梅孙逸仙纪念医院神经内科,神经病理性疼痛,疼痛定义及分类,1994年国际疼痛研究协会(IASP) 定义疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验,Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.,是患者个人体验，看不见，摸不着，易误诊，可应用量表评估,疼痛定义及分类,1994年国际疼痛研究协会(IASP) 定义：国际疼痛研究小组
2、（IASP）将神经病理性疼痛定义为由躯体感觉系统病变或疾病所直接导致的疼痛,中枢性,周围性,神经病理性疼痛,交感神经,三叉神经痛 舌咽神经痛疱疹后神经痛坐骨神经痛急性或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 酒精性多发神经病 化疗引起的多发神经病 嵌压性神经病（如腕管综合征） HIV感觉神经病,医源性神经痛（如，乳房切除术后痛或开胸手术后痛） 肿瘤压迫或浸润神经 营养缺陷相关性神经病 痛性糖尿病性神经病 幻肢痛 放疗后神经丛病 神经根病（颈、胸或腰骶） 毒物接触相关性神经病 创伤后神经痛,周围性神经病理性疼痛,神经病理性疼痛类别,卒中后疼痛丘脑痛多发性硬化相关性疼痛 帕金森病相关性疼痛 创伤后脊髓
3、损伤性疼痛,中枢性神经病理性疼痛,脊髓空洞症缺血后脊髓病压迫性脊髓病 HIV脊髓病 放射后脊髓病,神经病理性疼痛类别,发病机制-痛觉传导/调节通路,Adapted from Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician. 2001;63:1979-84.,脊髓背角,外周感受器,痛觉受上行和下行通路的调节：上行通路：疼痛从外周神经经脊髓背角传入大脑，感觉疼痛；下行通路：来自于大脑的下行传递可以抑制上行疼痛。神经递质如NE、5-HT等对外周传来的上行疼痛的减弱作用即下行抑制作用非常重要,神经病理性疼痛中a-2-d 和钙离子的关联,神经损伤,损伤导致VGCC增多,
4、VGCC被传送到背角的神经末梢,VGCC数量增加,钙离子内流增加,神经兴奋性增加疼痛敏感性增加（释放大量致痛物质）,Bauer et al Poster PW304 presented at the World Congress on Pain 2008,神经病理性疼痛的问诊要点,疼痛的类型、分布、位置疼痛的特点(如烧灼样、电击样、针刺样痛等)解剖位置(神经支配区域及扩散区域)患者病程患者近期的疼痛强度(0-10分)疼痛对日常生活的影响程度(0-10分),Jensen TS, Baron R. Pain 2003(102)1-2:1-8,注意以下几点,进一步了解的情况,药物治疗既往史毒物或其他
5、药物的接触史 (如紫杉醇、放射物等)止痛药物的使用伴随精神及情绪障碍情况,DN4问卷: 医生他评量表,4个问题，共10个选项；每个选项回答“是”则记1分；4分时考虑诊断为NeP（敏感性82.9%，特异性89.9%）,Bouhassira D, et al. Pain, 2005;114:29-36.,烧灼痛痛性发冷 电击样 蚁走 针刺 麻木 痒 触觉减退 针刺觉减退 触觉感痛,评分,6个问题,ID Pain：患者自评量表,Portenoy R. Curr Med Res Opin 2006;22:1555-1565,神经病理性疼痛的诊断分级标准,（1）疼痛位于明确的神经解剖范围。（2）病史提示
6、周围或中枢感觉系统存在相关病变或疾病。（3）至少1 项辅助检查证实符合神经解剖范围。（4）至少1 项辅助检查证实存在相关的病变或疾病。,肯定：符合上述1 4 项标准 很可能：符合上述第1、2、3 或4 项标准 可能：符合上述第1 和2 项标准，但缺乏辅助检查的证据,神经病理性疼痛的诊断分级标准,神经病理性疼痛诊断流程,主诉疼痛,可能的符合神经解剖分布的疼痛，以及病史提示相关病变或疾病,是,非,可能的神经病理性疼痛,不像是,进一步,无,证实检查：A 感觉体征，位于病变神经分布区域B诊断性检查证实有可解释神经病理性疼痛的病变或疾病,两项皆符合：肯定的神经病理性疼痛,一项符合：很可能的神经病理性疼痛
7、,神经病理性疼痛的治疗,药物疗法 神经阻滞 神经毁损 手术治疗 物理疗法 心理治疗,（一）药物疗法 抗抑郁药抗癫痫药麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药等,神经病理性疼痛的治疗,抗抑郁药（三叉神经痛、PHN和DPN ）机制-抑制神经突触对5-HT或NE再摄取，提高疼痛阈值阻断Na+和Ca2+和NMDA受体，抑制神经元的高兴奋性对灼性神经痛效果好,神经病理性疼痛-药物治疗,三环类抗抑郁药(Tricyclic Antidepressants, TCAs)丙咪嗪 12.550mg qn阿米替林25mg qn心血管系统副作用自主神经受累者慎用青光眼患者禁用,神经病理性疼痛-药物治疗,选择性5-HT再摄取抑制剂（
8、Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）舍曲林 帕罗西汀 氟西汀,神经病理性疼痛-药物治疗,选择性5-HT/NE再摄取抑制剂（ SSNRIs）文拉法辛（Venlafaxine） 度洛西汀（Dutoxetine）没有抗胆碱能作用,神经病理性疼痛-药物治疗,抗癫痫药机制减少神经元Na+和Ca2+的内流直接和间接加强GABA的抑制作用阻断谷氨酸的作用位点NMDA受体以减少兴奋性神经递质谷氨酸的活性单用效果不明显，合用抗抑郁药可提高疗效,神经病理性疼痛-药物治疗,抗癫痫药加巴喷丁(gabapentine)普瑞巴林（Pregabalin）卡马西平 奥
9、卡西平（Oxcarbazepine）（对肝脏酶的副作用减小 ）苯妥英钠拉莫三嗪（Lamotrigine） 托吡酯（Topiramate）,神经病理性疼痛-药物治疗,VGCC被传送到背角的神经末梢,Increased numbers of VGCC,Increased Calcium influx,Increased Neuronal ExcitabilityINCREASED PAIN SENSITIVITY,普瑞巴林和 a-2-d 结合，抑制VGCC的传送,X,X,Bauer et al Poster PW304 presented at the World Congress on Pain
10、 2008,神经病理性疼痛中a-2-d和钙离子的关联,神经损伤,损伤导致VGCC增多,*Does not affect Ca+ influx in normal neurons,过度兴奋神经元,普瑞巴林调控过度兴奋的神经元,突触,神经递质,a2-d亚基,Ca2+通道,突触,突触,突触,神经递质,普瑞巴林,Ca2+通道,a2-d亚基,作用机制：调控过度兴奋的神经元,调节兴奋性神经递质的释放,普瑞巴林与2-亚基结合后发挥作用,止痛、抗焦虑、抗惊厥作用,调控电压门控Ca2+通道,普瑞巴林与2-亚基结合后发挥作用,普瑞巴林研究,普瑞巴林全球适应症,普瑞巴林研究,线性药代动力学：疗效可预估,抗癫痫药拉莫
11、三嗪（Lamotrigine）疗效呈剂量依赖性低于300mg/d时效能很有限，大于300mg/d时表现为高效能须从低剂量开始并缓慢增加以避免剂量依赖性的副作用皮疹,神经病理性疼痛-药物治疗,阿片类 药物吗啡 (成瘾性)曲马多 （100300mg/d，对循环、呼吸和肝肾功能影响小，不良反应有口干、出汗、恶心、便秘、头痛和嗜睡等。不宜与单胺氧化酶抑制剂合用。,神经病理性疼痛-药物治疗,非甾体类抗炎药（NASIDs）抑制前体酶COX2而阻断前列腺素的合成对骨骼肌疼痛效果明显（关节炎、头痛 ）联合用药,神经病理性疼痛-药物治疗,局部治疗药物 辣椒素（使神经末梢释放神经肽类递质如P物质耗竭，突触丧失传导
12、功能）。局部应用0.075辣椒素乳剂，1日4次。用药后可出现一过性灼痛、刺激感和皮肤红斑，一般8周后可缓解疼痛。,神经病理性疼痛-药物治疗,局部治疗药物 5利多卡因贴剂 （FDA认证用于PHN）氯胺酮凝胶,神经病理性疼痛-药物治疗,神经营养药 维生素Bl、B6、B12等神经妥乐平GM1,神经病理性疼痛-药物治疗,利用利多卡因或布比卡因等局麻药物，配合类固醇、维生素注射到神经疼痛的部位对颜面部、头颈部及上肢的PHN，可选用星状神经节阻滞胸腰段的PHN可选择肋间神经阻滞或同节段交感神经丛阻滞，但应注意避免损伤周围重要结构,神经病理性疼痛-神经阻滞疗法,以无水乙醇、酚甘油等进行化学毁损（渐少）射频热
13、凝毁损（疗效确切、可控性强）射频热凝半月神经节治疗三叉神经痛肋间神经及脊神经后支毁损治疗胸背部、腰背部PHN,神经病理性疼痛-神经毁损,经皮神经电刺激（TENS）超激光（SL）治疗可根据疼痛部位及相应病变神经干或神经节，进行刺激和照射,神经病理性疼痛-物理疗法,由于NP病程迁延，疼痛剧烈，生活质量低下，对患者的精神影响突出行为调节可有效打断疼痛-紧张-生活能力丧失-绝望-疼痛这一恶性循环,神经病理性疼痛-心理治疗,脊髓电刺激疗法（对于顽固性疼痛患者）,神经病理性疼痛-手术治疗,考虑非药物治疗（如物理治疗、心理干预），早期选择封闭治疗以促进康复（如CRPS）,如是PHN或局灶性神经病可以皮肤表面
14、应用利多卡因,无效，部分有效或其他诊断,起始一线药物治疗：加巴喷丁、普瑞巴林、TCA、SSNRI,无效、不能耐受,部分有效,转换其他一线药物,增加其他一线药物,无效、不能耐受,部分有效,单用曲马多或阿片类药物,加用曲马多或阿片类药物,无效、不能耐受,转诊、三线药物、介入干预等,CRPS:复杂区域疼痛综合症 PHN：带状疱疹后神经痛 TCA：三环类抗抑郁药 SSNRI：选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,欧洲神经病协会联盟2010年神经病理性疼痛治疗药物推荐,TCA :三环类抗抑郁药物,5%利多卡因贴剂(单独使用或联合用药的一部分),Gabapentin (根据不良反应调整剂量, 直至3
15、600 mg),若有疗效 加用小剂量TCA,若无效, 换成小剂量TCA,阿片类药物,阿片类药物,根据经济情况选用TCA 10-75 mg,根据不良反应调整剂量),若有疗效, 加用gabapentin,若无效, 则换成gabapentin,阿片类药物,阿片类药物,一线,二线,三线,神经病理性疼痛的治疗,三环类抗抑郁药;如amitriptyline10-75 mg,Gabapentin300-3600 mg,曲马多150-300 mg,三种一线药物联合应用,选择性5-HT再摄取抑制剂,阿片类药物,全方位治疗,一线,二线,三线,Lamotrigine200-400 mg,糖尿病痛性神经病,三叉神经痛
16、治疗方案,酰胺咪嗪最大剂量为1200 mg,Gabapentin最大剂量为2400-3600 mg,Oxcarbazepine最大剂量为1600 mg,各种组合:如酰胺咪嗪/gabapentin或gabapentin/oxcarbazepine,一线,二线,三线,Baclofen最大剂量为 30-80 mg,Lamotrigine最大剂量为 25-500 mg,脊髓损伤治疗方案,TCAs 平均剂量为75mg 逐渐调整剂量,Gabapentin逐渐调整剂量 直至 3600 mg,Gabapentin可达3600 mgLamotrigine可达400 mg,阿片类药物逐渐调整剂量,阿片类药物逐渐调
17、整剂量,Amitriptyline平均剂量为 75 mgLamotrigine可达400 mg,联合用药,建议并考虑鞘内治疗和/或手术治疗,一线,二线,三线,中风后中枢性疼痛治疗,阿米替林75-100 mgGabapentin可达3600 mgLamotrigine200 mgAmitriptyline and gabapentin酰胺咪嗪400-1200 mg,神经阻滞工作疗法/物理治疗透皮电神经刺激治疗,建议 (如,鞘内注射 1 mL baclofen 50 mcg ),一线,二线,患者有糖尿病史，近一年来出现四肢麻木、烧灼样痛，影响夜间睡眠,76岁，女性。因“左侧肢体乏力2月余”就诊。患
18、者于2月前突发左侧肢体乏力，于当地医院行头颅MRI 发现右侧基底节区脑梗塞，治疗后肢体乏力部分好转，为进一步改善左侧肢体肌力住院。,病例特点,EMG特点,右侧正中神经运动传导速度减慢，末端潜伏期延长，波幅下降，感觉传导速度减慢，波幅下降；右侧尺神经运动传导速度未见肯定异常，感觉传导速度减慢；左侧腓总神经运动传导末端潜伏期延长，感觉传导速度减慢，波幅下降；左侧腓肠神经感觉传导未见肯定异常。,诊断：结合患者症状、EMG，诊断糖尿病周围神经病 治疗：给予普瑞巴林，75mg qd3天，75mg bid维持。,诊断治疗过程,治疗5d后，仍觉肢体灼热痛，且出现嗜睡，流涎，诉有头晕，非天旋地转样。继续用药，
19、在第1周后，肢体烧灼样疼痛好转，嗜睡症状消失，无显著头晕。,预后转归,经验：部分患者可能出现嗜睡症状，可继续观察，嗜睡症状可能在1周左右缓解,病例二,病例二,患者男性，53岁 近1月反复头痛、发作肢体抽搐4次，颈肩部、双上肢疼痛剧烈 4年前因鼻咽癌行放疗及化疗，放疗方式为常规放疗（双侧面颈联合野+耳前野）,总剂量60Gy。,体查：嗜睡，左眼外展受限，左侧瞳孔直径约4mm，对光迟钝，右侧瞳孔直径约2mm，对光灵敏；C3-8节段痛觉过敏，可见肌肉颤搐,头颅MR,脑电图,术后：意识状态改善，瞳孔双侧等圆等大，直径3mm，对光灵敏，头痛症状好转。,诊断：放射性脑损伤，症状性癫痫，颞叶钩回疝形成，行左侧
20、颞叶坏死灶清除术及抗痫治疗,治疗过程,手术前后头颅MR对比,病理改变,A：手术切除坏死灶边缘改变。粗箭头示：坏死灶侧，组织坏死，病灶内小血管呈透明样变性，血管闭塞；细箭头所示为近正常组织侧，可见组织水肿呈筛网状。B：术中所取坏死灶部分，细箭头所示为组织水肿，粗箭头所示为脑组织液化坏死，部分小血管纤维素样坏死。,考虑放射所致神经损伤，给予普瑞巴林75mg bid，1周后增至150mg bid，治疗3周后，症状显著改善,仍有颈肩部疼痛，肌肉跳动感。颈MR及臂丛MR：双侧C3-T1脊神经及臂丛干明显增粗，信号增高，以右侧为著。EMG：提示C5-T1神经源性损伤,治疗过程,讨论,普瑞巴林：针对伴有癫痫的神经病理性疼痛效果理想,Thank you !,
