1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药,RAS系统,血管紧张素原,肾素,血管紧张素I,血管紧张素,糜酶旁路,AT1受体,AT2受体,收缩血管，释放醛固酮、升 高血压促进细胞增殖肥大，心 血管重构,释放NO，部分对抗AT1受体作用,激肽系统,激肽原,缓激肽,失活,ACE,血管紧张素原,肾素,AT,心血管结构改变,肾功能改变,外周阻力改变,1.,直接收缩血管,2.,易化外周交感功能,-,增加,NE,释放,-,抑制,NE,再摄取,-,增加血管反应性,3.,中枢交感兴奋,4.,促进肾上腺髓质释,放儿茶酚胺,1.,直接增加远曲小管,Na,+,重吸收,2.,增加醛固酮分泌,3.,肾血流动力学改变,
2、-,肾血管收缩,-,肾交感递质增加,-,肾交感张力增加,1.,局部效应,-,增加原癌基因表达,-,增加生长因子产生,-,增加细胞外基质合成,2.,血流动力学效应,-,增加心脏后负荷,-,增加血管壁张力,快速升压反应,慢速升压反应,心血管肥厚与重构,AT,1,AT,ACE,I,i,I,AT,1,受体阻断药,ACEI的药理作用,阻止AngII的生成及其作用保存缓激肽的活性保护血管内皮与抗动脉粥样硬化作用抗心肌缺血与心肌保护作用增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性阻止心血管病理性重构,ACEI的临床应用,高血压充血性心力衰竭与心肌梗死糖尿病性肾病和其他肾病,ACEI的不良反应,首剂低血压咳嗽高血钾
3、低血糖肾功能损伤妊娠与哺乳血管神经性水肿含-SH化学结构的ACE抑制药的不良反应,常用ACEI,卡托普利（captopril）（开搏通/施贵宝）依那普利（enalapril）赖诺普利（lisinopril）苯那普利（benazepril） (诺华)福辛普利（fosinopril） （蒙诺/施贵宝）喹那普利（quinapril）雷米普利（ramipril）培哚普利（perindopril）西拉普利（cilazapril）,血管紧张素受体（AT1)拮抗药（ARB）,氯沙坦（losartan）、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)阻断AT1R对非ACE途径产生的AngII
4、也有拮抗作用不良反应较少高血压、慢性充血性心力衰竭,抗慢性充血性心力衰竭药(drugs used to treat chronic congestive heart failure),南京医科大学药理学系 王芳,慢性充血性心力衰竭 慢性充血性心力衰竭（chronic congestive heart failure，CHF），是由多种病因引起的心肌收缩力降低，心脏不能泵出足够的血液以满足机体需要所产生的一种综合征。 临床上表现为动脉系统供血不足和静脉系统淤血等一系列血流动力学改变和相应的症状和体征。,心功能障碍,（收缩功能 ，舒张功能 ） ,心输出量,神经激素 ,心肌1受体 ,血管收缩,钠水贮
5、留,血容量,静脉淤血,阻抗后负荷 ,心缩力顺应性,血管肥厚、重构,心肌肥大、重构,回心血量,前负荷,病理生理表现,CHF：超负荷心肌病心肌收缩与舒张功能障碍心输出量下降心脏前负荷、后负荷增加，氧耗增加心脏结构改变（重构）动脉系统供血不足 + 静脉系统淤血,CHF治疗原则,强心利尿减轻前、后负荷提高心血管顺应性,治疗CHF的药物,正性肌力作用的药物,减负荷药,作用于RAAS的药物,受体阻断药,强心苷类：地高辛、毛花苷丙,受体激动药：多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制药：氨力农,利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、安体舒通,血管扩张药：硝普钠,Ca2+通道阻滞药：氨氯地平,ACEI：卡托普利,AT1阻断药：氯沙坦,
6、普萘洛尔,醛固酮拮抗药：螺内酯,强心苷(cardiac glycoside),来源：玄参科、夹竹桃科植物 紫花洋地黄，毛花洋地黄代表药物：洋地黄毒苷（Digitoxin） 地高辛（Digoxin） 去乙酰毛花苷（Deolanoside,又 名西地兰） 毒毛花苷K（Strophanthin K）,药理作用与机制,一 心脏1 正性肌力作用 positive inotropic action （1）加强心肌收缩力，收缩幅度，收缩时间 ，心肌收缩敏捷 （2）不增加甚至降低衰竭心肌耗氧量 （3）明显增加衰竭心脏的心输出量 （4）不增加正常人心排出量,哇巴因对猫心乳头肌的正性肌力作用,心肌收缩过程由三方面
7、的因素决定： 收缩蛋白及调节蛋白； 物质代谢与能量供应； 兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+。,3Na+,2K+,Na+i,Ca2+i,NKA,K+i,NCE,(-),强心苷,NKA=Na+-K+-ATP酶NCE=钠钙双向交换,强心苷作用机制示意图,正性肌力作用机制,2 负性频率作用 （negative chronotropic action）,P,舒张期延长，心脏休息充分,心肌自身供血,利于衰竭心脏恢复,治疗量对正常心率影响小对心功能不全伴心率加快者，则可显著减慢心率应用强心苷后，心输出量增加，反射性兴奋迷走神经增敏窦弓压力感受器，抑制交感神经活性，增强迷走神经活性,3. 强心苷对心肌电生理特
8、性的影响,电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 传导性有效不应期,机制：,1. 降低窦房结自律性，减慢心率（负性频率）：通 过增强迷走神经活性，加速窦房结细胞的K+外 流，增加最大舒张电位，使自律性降低。 2. 减慢房室结传导性（负性传导）：增强迷走 神经活性，抑制Ca2内流。,3. 缩短心房肌有效不应期：是迷走神经促K+外流所介导。 4. 提高浦氏纤维的自律性（正性自律性）：通过抑制浦氏纤维的Na+-K+-ATP酶，使胞内缺K+，减少最大舒张电位，导致自律性提高。是强心苷中毒引起心律失常的机制。5. 使心房传导速度加快：兴奋迷走神经，促进K+ 外流，使心房肌静息电位加大，提高
9、0相除极速 率而使心房的传导加快,治疗量即可出现： T波压低、甚至倒置，S-T段呈鱼钩状； P-R间期延长，由房室传导减慢所致 Q-T间期缩短，表示心肌收缩期缩短 P-P间隔延长，表示心率减慢,5 对心电图的影响,治疗量强心苷使ECG ST段降低呈鱼钩状,对神经内分泌系统的作用,直接抑制交感神经活性增强迷走神经活性改善神经内分泌失调,对肾脏的作用,利尿： 增加肾血流量； 抑制肾小管Na+-K+-ATP酶， 减少对Na+的再吸收。,对血管的作用,直接收缩血管平滑肌,体内过程,脂溶性由高到低排列：洋地黄毒苷地高辛毛花苷丙毒毛花苷K吸收：口服生物利用度与药物脂溶性成正相关。分布：代谢：排泄：,1 慢
10、性心功能不全：对伴有房颤和心率加快的CHF效果最好对风心病，高血压，冠脉硬化，先天性心脏病引起的心衰效果好对继发于甲状腺功能亢进、严重贫血引起的心功能不全疗效较差对肺源性心脏病、严重心肌损伤引起的心功能不全疗效差对严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎引起的心功能不全疗效很差,临床应用,2 心律失常心房纤颤 减慢房室传导，使房颤冲动在房室结中“隐匿”而减慢心室率心房扑动缩短心房的有效不应期 使扑动转变为颤动 隐匿性传导 心室率减慢部分病例可恢复窦性节律阵发性室上性心动过速,临床应用,1 .胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，厌食2 . NS反应：头痛，失眠，头晕，疲乏 停药指征： a 视觉障碍：视力模糊，复视
11、，阅读困难 b 色觉障碍：黄视，绿视,不良反应及防治,3. 心脏毒性：（1）各型快速型心律失常：室早，二联律、 三联律，室速，室颤（2）房室传导阻滞（3）窦缓,不良反应及防治,中毒的防治（1）预防：警惕中毒先兆和停药指征：频发室早、窦缓、色觉异常等监测强心苷血药浓度 地高辛应3 ngml，洋地黄毒苷应 45 ngml及时纠正影响强心苷毒性的因素低血钾、低血镁、酸血症、缺氧以及弥漫性心肌和传导系统疾病、慢性阻塞性肺疾患、急性心肌梗塞等,（2）治疗：a 停药：强心苷，排钾利尿药， b 补钾 (快速型心律失常)： c 抗心律失常 ： 室速 ：苯妥英钠，利多卡因 窦缓 ：阿托品 d 地高辛抗体 ：,给
12、药方法,经典两步给药法：全效量达“洋地黄化” 维持量维持疗效每日维持量疗法：每日给维持量，经45个t1/2（地高辛约需6-7天），可达到稳态血药浓度,用药注意事项,用量个体化 正确选择制剂 合并用药的影响 合用奎尼丁应减少地高辛用量的3050合用排钾利尿药适量补钾钙拮抗药维拉帕米可抑制地高辛经肾小管分泌引起缓慢性心律失常拟肾上腺素药可提高心肌自律性，使心肌对强心苷的敏感性增高,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药,失活肽,缓激肽,NO,PGI2,抗生长,抗血管增殖,激肽水解酶 （ACE）,ACEI,ACE,(),(),Ang I,Ang II,糜酶,AT1受体拮抗药,AT1受体,螺内
13、酯,醛固酮受体,醛固酮受体,效应,促心肌肥厚,促生长,(),(),作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的抗心衰药物的主要作用,ACEI抗CHF的作用机制,抑制ACE的活性对血流动力学的影响抑制心肌肥厚及血管重构抑制交感神经活性保护血管内皮细胞,临床应用,对轻、中、重度CHF病人有效，与利尿药联合应用是治疗CHF的基础药物对NA和AngII水平高的CHF 患者，疗效更佳,ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后，并能逆转左室肥厚，防止心室的重构，现是治疗CHF的主要药物。,血管紧张素受体（AT1)拮抗药（ARB）,氯沙坦（losartan）、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦
14、(irbesartan)阻断AT1R对非ACE途径产生的AngII 也有拮抗作用不良反应较少适用于治疗血浆肾素活性高， AngII 增多所致的心肌肥厚以及纤维化化的CHF,美国慢性心力衰竭治疗的建议中对ARB的阐述如下：ARB对心衰治疗作用是否相当于或优于ACEI尚无有说服力的证据。所以，不宜取代ACEI广泛用于心衰的治疗。对未用ACEI或对ACEI能耐受的患者不提倡使用ARB。,醛固酮拮抗药,螺内酯（spironolactone） 依普利酮（eplerenone）抗CHF的作用机制：通过拮抗醛固酮促进CHF恶化的多种作用，有助于CHF的治疗临床应用：治疗CHF,利尿药,中效利尿药排钠排水，减
15、轻心脏前负荷增加排钠，降低血管壁Na+/Ca2+ 交换，降低血管的硬度和收缩程度，降低后负荷用于轻、中度CHF尤其前负荷升高者高效利尿药：仅用于急性左心功能不全保钾利尿药：可预防低K诱发的强心苷中毒增强ACEI及AT1拮抗药的作用,受体阻断药,对心功能与血流动力学的作用抑制交感神经过度兴奋和上调受体抑制RAAS的激活抗心律失常与抗心肌缺血作用宜从小剂量开始宜与强心苷合用，以消除其负性肌力作用可选用卡维地洛（carvedilol）、布新洛尔(bucindolol)、美托洛尔(metoprolol),扩血管药,肺静脉压明显升高，肺淤血症状明显者：宜选用以扩张静脉为主的药物，如硝酸酯类心输出量明显减
16、少而外周阻力升高者，宜采用扩张小动脉为主的药物，如肼屈嗪、二氢吡啶类钙拮抗药等对心输出量低且有肺静脉压高、肺淤血者，宜选用对小动脉和小静脉都有舒张作用的扩血管药物，如硝普钠、哌唑嗪等,受体激动药和DA受体激动药,用药理由衰竭心脏受体下调、受体与Gs蛋白脱偶联、Gi蛋白增加，使Gs与Gi蛋白平衡失调药物往往作用短暂，易产生快速耐受性，且易引起心率加快和心律失常主要用于强心苷反应不佳或禁忌者，更适用于伴有心率减慢或传导阻滞的病人常用药物：多巴胺、多巴酚丁胺、异波帕明、扎莫特罗,磷酸二酯酶抑制药,作用机制： 抑制PDE-III cAMP含量 正性肌力作用 血管舒张 心输出量 心脏负荷,氨力农（amrinone）,人工合成的正性肌力作用药明显增加心肌收缩力和一定的扩张外周血管的作用，减轻心脏负荷，增加心输出量，改善心功能顽固性心功能不全不良反应多,米力农（milrinone）,正性肌力作用是氨力农的20倍，而不良反应较少,钙增敏药,增加肌钙蛋白C对钙离子的敏感性，抑制PDE-活性增强心肌收缩力，不增加能量消耗使舒张延缓及舒张期张力增加常用药物：匹莫苯（pimobendan）、硫马唑（sulmazole）、维司力农（vesnarinone）等,思考题,试述强心苷正性肌力作用的机制简述强心苷加强心肌收缩力的特点试述强心苷中毒的原理、中毒的表现和中毒的防治,
