1、特殊人群的抗结核治疗 杜向阳,特殊人群,肝功能障碍肾功能不全糖尿病器官移植妊娠儿童HIV /TB双重感染,抗结核药物治疗原则,十字方针： 早期、联合、全程、规律、适量疗程： 初治: 2HRZE/4HR 复治：3HRZES/5-6HRE 肺外结核病：12-18月 耐多药结核病：5-6种药物，24个月 广泛耐药： 5-6种药物，36个月,特殊人群的抗结核治疗原则,目的：治愈疾病，控制传染源，提高生活质量基本要求：权衡利弊，患者最大获益,常见抗痨药副作用,异烟肼：其副反应主要为周围神经炎、肝功能损害，偶尔可有癫痫发作，一般情况下注意观察即可。若有四肢远端麻木或烧灼感等神经症状出现，应加服维生素B6每
2、日3060毫克以改善症状。服异烟肼期间应定期查肝功能，至少三个月一次，以了解肝功能状况。利福平：其常见副反应为消化道症状，可出现食欲不振、恶心、呕吐及腹泻等，遇此情况应认真分析：若为药物一般副作用可调整用药时间，避免空腹时用药；若为变态反应所致则应停药。少数患者可发生黄疸及转氨酶升高，常见于剂量过大或患有慢性肝炎者。,常见抗痨药副作用,吡嗪酰胺：其副反应较为少见，以肝脏损害为主，可见于个别用药量偏大，每日剂量超过2克或疗程过长者，且以老年人为多。为预防该药的毒性反应，每日剂量应在2克以下，疗程应在3个月以内，不可用药时间过长，在老年人更应谨慎用药。少见的副反应还有血尿酸升高及诱发关节痛。另外，
3、有极各别对日光敏感者，服药可使皮肤曝光部位呈鲜红棕色或古铜色，停药后可逐渐恢复。乙胺丁醇：其副反应很少，为安全系数高的抗结核药。据报道，该药长时间服用可偶发神经炎，与剂量有关。使用较小剂量很少发生，一旦出现肢端麻木可用维生素B6对抗，可使症状较快改善。还可偶见球后视神经炎，一般于大剂量应用时发生，对此要每月检查视敏度，包括视力、色觉、视野及眼底，若有异常应及时减量并对症处理。,常见抗痨药副作用,对氨基水杨酸：其最常见的副反应为胃肠道症状，如食欲不振、恶心、呕吐、胃烧灼感、腹上区疼痛、腹胀及腹泻等，对此应于饭后服药，必要时可与氢氧化铝或碳酸氢钠同服，以减轻刺激性，若反应重时需要停药。个别患者服药
4、时间较长（2个月以上），可发生单项转氨酶升高，可伴腹胀、纳差及恶心等，应定期复查肝功能，病情重者亦需及时停药。卷曲霉素：其作用似链霉素，副反应亦似链霉素，即对第8对颅神经有损害引起听力下降或前庭功能障碍。用药剂量不宜大，用药时间不可过长。大剂量应用时还可对肝、肾功能有一定损害，有短暂的蛋白尿、转氨酶升高，故肝、肾功能不全患者慎用。目前该药使用频率较小。,常见抗痨药副作用,氨硫脲：其副反应与剂量大小有关，每日低于100毫克副反应较少，超过100毫克及长期应用则副反应较多。主要副反应为胃肠道症状及肝脏损害，出现食欲不振、恶心、呕吐、便秘以及转氨酶升高，偶见黄疸等症状。出现这些临床反应时要适当减量，
5、如果症状仍未缓解应停药。另外，极少数患者用药后，还可能出现骨髓抑制及中枢神经系统反应，发生进行性贫血、白细胞减少以及头痛、头昏、眩晕、共济失调及视力模糊等症状，遇到这些严重反应时均要立即停药。乙硫异烟胺：其副反应以胃肠道症状常见且较为普遍，宜将药物放在饭后服用，并适量加服碳酸氢钠，可以减轻这一反应。少见的副反应为肝、肾功能损害，故肝、肾功能不良病人需要慎用。目前乙硫异烟胺已很少使用，取代者为丙硫异烟胺。后者相对副反应较少，安全性较大。,肝功能障碍,抗结核药物对肝脏的影响,全身过敏反应：肝脏损伤急性肝损伤慢性肝损伤,抗结核药物对肝脏的影响,异烟肼：利福平：吡嗪酰胺：丙硫异烟胺：对氨基水杨酸钠：,
6、肝脏的特点,药物性肝损害主要与患者肝脏的健康状态和肝本身遗传特异质有关。有文献报道抗结核药物引起的药物性肝损害占药物性肝损害的33.7%。用药前肝脏有病理损害者，如患有乙型病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎和营养不良的患者，抗结核治疗后更易发生肝损害。有报道指出乙肝病毒标志物（包括HBsAg+HBeAg、HBcAb 或HBeAb）阳性者出现肝功异常者达35.6%，而阴性者只有9.7%。在我国乙肝病毒携带者高达人口总数的10%，因此在应用抗结核药物时应严密监测肝功能。,肝脏本身的特点,结构特点：肝为竇状结构、肝内膜为有孔内膜血流特点：肝血流量约占心输出量的25%，口服给药时，药物经胃肠道吸收后必须经过肝
7、的首过代谢才能进入体循环，此外药物进入体循环后可再次通过肝，故肝脏比其他器官更多地暴露于药物的高浓度下分布特点：药物进入肝后，很快与肝的转运蛋白结合，从而限制了药物像肝外的反向扩散而被转运至肝内质网代谢或经肝小管膜分泌入胆汁 。因大多数药物为亲脂性，必须经肝转变为亲水性物质才能经尿液和胆汁排泄，这种转变过程使药物对肝产生潜在的毒性作用遗传因素：,药物在肝脏的代谢,药物 口服/肌注/静脉 肝脏 P450(相期) 代谢产物 药理作用 毒性作用 谷光苷肽,硫酸葡萄胺(相期) 水溶性物质 排泄,药物致肝脏中毒的原理,药物 P450内质网 线粒体 亲电物质 自由基 脂质过氧化物 Aa代谢失调 抑制蛋白合
8、成 谷胱苷肽缺乏 抑制甘油三脂 破坏细胞膜 影响解毒过程脂肪聚集 释放溶酶体酶 溶酶体崩溃 水解酶释放 肝细胞受损, 肝损害的预防及监测,治疗前应该对患者的肝功能进行评估 高危人群：慢活肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、各种原因引起的肝硬化、高龄、严重营养不良、合并用药中有导致肝脏损伤的药物如免疫抑制剂、抗癫痫药物等制定出安全、有效的抗结核治疗方案。INHPa, RFP RFT, PZA氟喹诺酮，EMB, 注射剂，,定期监测肝功能一般情况下在用药后2周、4周，以后在治疗中每4周复查肝功能，对有食欲不振、恶心、呕吐、厌油腻，肝区疼痛或皮肤、巩膜黄染时应及时复查肝功能对高危人群更应密切监测， 一旦发现
9、肝功能受损，根据肝损害的严重程度，作出相应的处理。,预防性应用保肝药品？ 建议: 对于可能发生药品性肝损害的高危人群适当的保肝药品，以保证抗结核治疗的顺利进行。,发生药物性肝损害时的临床对策,1.根据肝功能损害程度调整抗结核治疗方案 肝功能异常： 40U/LALT80U/L 患者无相关症状和体征时，密切注意肝功能变化，每周检查一次，可以继续原方案； 轻度肝损害：80U/LALT120U/L，或2NTB3N ，病人无症状或仅有轻微症状时，调整抗结核治疗方案，停用利福平、吡嗪酰胺； 中、重度肝损害及发生肝衰竭时：停用所有可能引起肝损害的药物，积极保肝治疗。,2、加速肝细胞解毒。针对药品对肝细胞产生
10、损伤的机制，应用甘草酸二铵等加速解毒，保护肝细胞。,3、促进黄疸的消退。如患者同时出现黄疸，则应积极促进黄疸的消退，防止因胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧性坏死。4、促进肝细胞恢复。促肝细胞生长肽能刺激肝细胞 DNA合成，促进肝细胞再生，恢复肝细胞功能，改善肝脏枯否氏细胞的吞噬功能。,5、如果治疗方案中含有异烟肼，异烟肼中毒需应用大剂量的维生素B6来解救。用法：维生素B6100300mg加入10%葡萄糖溶液中静脉输入，一日一次。6、积极处理腹胀。因为肝细胞受损后，消化酶分泌减少，患者可出现不同程度的腹胀，腹胀后加重了肠道有毒物质经肝肠循环进入肝脏，致使肝细胞再次受损。处理腹胀的办法包括：补充消化
11、酶、增强胃肠蠕动、酸化结肠；应用乳酶生、西沙必利、乳果糖等药品治疗。,7、改善一般状态。补充足够的液量和热量、维生素，补充蛋白质、支链氨基酸、必要电解质等。8、当发生重症肝损害和肝衰竭时，应住院治疗，除积极保肝、对症治疗，必要时可行血滤、血浆置换等措施，挽救患者生命。9、发生药物性肝损害后的化疗方案，要根据患者的病情、肝功能损害的严重程度、肝脏基础情况来制定。,肾功能不全,治疗原则,肾功能不全，未行透析治疗禁用肾毒性药物，保全肾功能，根据肌酐清除率计算药物剂量异烟肼、吡嗪酰胺、氟喹诺酮、PAS肾功能衰竭，行透析治疗 禁用主要由肾脏排泄药物，监测血药浓度，调整剂量,糖尿病,流行病学,糖尿病：是一
12、组以慢性血糖升高为特征的代谢性疾病糖尿病与肺结核关系密切，糖尿病患者是结核病的易感人群，而结核病及抗结核药物又可以诱发、加重糖尿病，在临床上两病并发比较常见。,流行病学,1694年，Morton就观察到结核病与糖尿病并发的现象1859年Griesinger 在对250例糖尿病死者的解剖中，发现42%的患者合并有肺结核，并且39%的患者最终的死因为肺结核，说明结核病是糖尿病的一种严重的并发症。有临床流行病学资料显示，不同年代糖尿病患者中肺结核的患病率比普通人群的肺结核患病率高48倍。,流行病学,全世界的糖尿病患病率都在增加，尤其是从穷到富的发展中国家，瑙鲁及匹玛印第安人的患病率已达到40%富裕国
13、家华人患病率已经达到10%,一、糖尿病与肺结核的关系,糖尿病在先, 肺结核在后：70%85%两者同时发病：20%35%，肺结核在先，糖尿病在后：5%10%，,三、糖尿病与肺结核的关系：糖尿病对肺结核,糖代谢紊乱 糖尿病患者血糖过高，组织内含糖量也相应增高，有利于结核菌的生长繁殖。 在光镜下，糖尿病患者的白细胞吞噬功能较正常者低下，严重者白细胞无吞噬现象，糖尿病组白细胞吞噬率、吞噬指数和溶菌率均明显低于对照组。 电镜下，糖尿病组中的多数白细胞变形活动不活跃，较少内吞噬现象，胞浆内细胞器稀少，溶酶体反应低下。,三、糖尿病与肺结核的关系：糖尿病对肺结核,2.脂肪代谢紊乱 外源性及内源性甘油三酯清除血
14、中甘油三酯甘油有利于结核菌的生长。 柠檬酸循环糖异生增强，乙酰辅酶A合成胆固醇功能旺盛高胆固醇血症可刺激结核菌生长， 血浆丙酮酸水平促进结核菌生长的作用,三、糖尿病与肺结核的关系：糖尿病对肺结核,维生素A合成减少 21%78%糖尿病患者伴有轻度肝肿大，其组织学改变以脂肪肝为主。 早在1944年，Banyai就推测，糖尿病患者肝脏转化胡萝卜素为维生素A的功能发生障碍，引起维生素A缺乏，导致呼吸道黏膜上皮细胞发生角化，削弱了对感染的抵抗力，可能是易于并发肺结核及其他呼吸道感染的原因。,糖尿病对肺结核,4.蛋白质代谢紊乱 在糖代谢紊乱的基础上，蛋白代谢失调，血清白蛋白减少，病人处于营养不良状态，不利
15、于组织的修复。,糖尿病对肺结核,5.免疫功能低下体内蛋白质合成减少，分解加速，从而影响免疫球蛋白，包括特异性抗体生成减少，补体水平低下，淋巴细胞转化功能减弱 Root等认为，糖尿病患者网状内皮细胞常肿胀，其间充满脂类物质，使机体抵抗力下降血清中调理素有缺陷白细胞介素受体（IL-2R）表达明显低于正常人，转铁蛋白受体（TFR）也降低，而这两者均被认为是激活T淋巴细胞的主要标志,糖尿病对肺结核,5.免疫功能低下长期高血糖可引起体内多种蛋白质过度非酶性糖基化，不可逆地形成高级糖基化终末产物（advanced glycosylation end products, AGEP）。AGEP可被体内单核巨噬
16、细胞表面的AGEP受体识别、结合并被吞噬，从而使细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF-）及其他细胞因子增高，当其过度表达时，则发生病理免疫学作用，促进病变组织坏死。,糖尿病对肺结核,6.其他 糖尿病患者血液中糖化血红蛋白增加，导致血红蛋白氧离曲线左移，不利于氧的释放，引起低氧血症。结核菌属兼性嗜氧菌，但当CO2浓度为6%10%时可刺激其生长，由此推测，糖尿病易于并发肺结核可能与低氧血症有关。 Davics等还认为，低氧血症可导致血清皮质醇增高，直接或间接地有利于细菌生长。,结核病对糖尿病的影响,1.肺结核活动进展伴有明显中毒症状时，如发热时，胰岛素需求量常增加。当患者体温大于37.5体温每升高1 ，胰
17、岛素的需求量增加25% ，可使隐性糖尿病、边缘性糖尿病发展为临床糖尿病，或加重原有糖尿病，诱发糖尿病酮症酸中毒等急性并发症。,结核病对糖尿病的影响,2.抗结核药物可对糖代谢有影响INH可干扰正常的糖代谢，使尿糖增加，血糖升高，并加重末梢神经炎PAS在尿中的代谢产物可使班氏试液中的硫酸铜还原成氧化亚铜，使尿糖定性试验呈阳性反应RFP可促进肝微粒体酶对甲磺丁脲等磺脲类药物的代谢失活，缩短其半衰期，从而影响降糖效果。乙硫异烟胺有降低血糖的作用，当与降糖药物并用时，需防止发生低血糖。PZA可使糖尿病难以控制,结核病对糖尿病的影响,一些抗结核药物可能加重糖尿病的并发症 链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉
18、素、氧氟沙星等药物主要经肾脏排泄，可能对糖尿病肾病有不利影响 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、可能发生肝毒性反应；乙胺丁醇对糖尿病视网膜病变的影响 异烟肼对糖尿病性神经病变可产生不良影响等。,抗结核治疗的药物选择,INH可干扰正常的糖代谢，使尿糖增加，血糖升高，并加重末梢神经炎RFP可促进肝微粒体酶对磺脲类药物的代谢活性，所短其半衰期，影响降糖效果。乙胺丁醇对糖尿病视网膜病变有影响，临床应用应慎重。氨基糖苷类及喹诺酮类药物主要在肾脏排泄，可能对糖尿病肾病带来不利影响。有作者报告PZA可使糖尿病难以控制,糖尿病治疗,控制血糖是纠正代谢紊乱，治疗结核病的前提条件胰岛素治疗是糖尿病合并结核病时的的最佳选择
19、，可以迅速降低血糖，纠正代谢紊乱，内分泌医生+结核科医生共同努力,器官移植（免疫抑制剂应用者）,结核病特点,血行播散型结核病多见合并多脏器病变：肺、脑、胸膜炎、肝、脾、肾等,抗结核治疗原则,积极抗结核治疗，抗结核治疗方案最强保护移植器官，避免对移植器官的损伤：肝、肾、骨髓注意原发病对机体多脏器的损伤：注意药物不良反应,妊娠,妊娠对结核病的影响,20世纪中期改变了妊娠对结核病有不利影响的观点，有效的化疗可使妊娠造成结核病恶化，复发危险性。需及时、有效、合理化疗，否则产后血播性肺结核，结核性脑膜炎，治愈率，病死率,及时、有效、合理化疗的重要性,国内作者报道：48例妊娠结核回顾性分析21例及时诊断和
20、治疗 产后诊断治疗27例 血播性肺结核2例 15例 继发性肺结核19例 12例伴结脑 治愈率 100% 70% 病死率11%,结核病对妊娠的影响,报道不一。使流产率增加，或出现子痫机率增加获得合理治疗者结核病对妊娠无影响TBB可传播给胎儿和新生儿： 可通过淋巴血行或子宫内膜炎传播给胎儿，也可通过感染的胎盘或脐静脉，胎儿吸入感染的羊水,中止妊娠的指标,重症肺结核（血播，慢纤洞）或合并肺外结核MDR-TB（耐多药结核病）伴慢性基础性疾病（DM,HIV/AIDS）或伴有严重的心，肝，肾功能障碍严重的妊娠反应，不能耐受结核病治疗者,伴妊娠的MDR-TB患者治疗原则,妊娠不足3个月者，应终止妊娠。其后的
21、治疗同耐药结核病患者。需重新复查结核菌培养，菌种鉴定和药物敏感试验。以利于药物选择和调整。不能终止妊娠、结核病情稳定的患者可于妊娠的第四个月开始抗结核治疗。待分娩后及时增加药物品种。,妊娠伴结核病治疗,根据结核病病情，最好在妊娠四个月后开始抗结核治疗 可选用H,R,Z, 淋巴结核等条件适宜的结核病可采用局部治疗禁用注射剂、氟喹诺酮,伴妊娠的MDR-TB患者药物选择,禁用氨基糖苷类药物，必须使用注射剂时，可慎重考虑卷曲霉素。慎用FQ。 Pto（丙硫异烟胺），会加剧孕妇恶心呕吐及致畸。含R或含H耐药者，可选择PAS(CS环丝氨酸),PZA,EMB（H或R）MDR-TB的患者可加用第5组药物：PAS
22、(CS),PZA,EMB,Clr,AMX/CLV,儿童,儿童结核病来源和发病,大多数来源于与他们密切接触患结核病的成人或家庭成员青春期前感染越早，发病率越高。发病危险因子：年龄5岁；伴HIV感染；严重营养不良。 感染结核分枝杆菌后一生都存在着发病危险：43%在婴儿；24%在1-5岁；15%在青少年,儿童MDR-TB患者治疗原则,治疗原则同成人，应及时接受全疗程有效的抗结核化疗。尽量获得药物敏感试验结果，或者依照明确传染源耐药种类为基础制定化疗方案。使用至少4种有效药物关键是药物用量：应参考患儿体重决定抗结核药物剂量。每月应监测患儿的体重，根据体重的增长调整用药剂量。,儿童MDR-TB患者治疗原
23、则,严密观察治疗反应： 儿童往往不能正确表达自身感受和正确描述所发生的不良反应，督导员及医生需严密观察治疗反应。 即使未出现不良反应、但近期体重减轻或无足够的增长，常常提示治疗效果不佳需调整治疗。,儿童MDR-TB患者治疗原则,必须有家庭督导员或看护者，作到督导给药，需及时提供患者治疗，服药，不良反应等全面情况 随访检查需要包括：临床表现，X线胸片，细菌学结果,儿童MDR-TB患者药物的选择,原则上应慎重或避免使用FQ类和氨基糖苷类药物，亦需慎用EMB。EMB的儿童剂量上限应为15 mg/kg。权衡利弊，及时与家属沟通，可考虑适当选用可选用Pto（丙硫异烟胺）、PAS（环丝氨酸CS）。抗TB药
24、物剂量应使用推荐范围的上限。,HIV /TB双重感染,中国艾滋病流行状况,中国于1985年发现首例艾滋病感染病例在1985-2000年底的15年间，累计报告的发病人数和死亡人数分别为880例和496例2001-2002年两年,报告的艾滋病发病人数和死亡人数分别为1742例和716例截止2009年10月底全国累计报告HIV/AIDS 32万例，AIDS10.5万，死亡4.8万例最新数据，我国现有艾滋病毒感染者43万,HIV增加了肺结核诊断、治疗的难度艾滋病合并结核以肺结核多见，常伴肺外结核（60-70%），尤其以淋巴结结核最多HIV 感染早期或CD4 细胞计数300/mm3的肺结核病变，与未感染
25、HIV者相同当HIV感染进展，机体免疫功能受到抑制时，肺结核的胸片表现不典型，以中下部病变为多，播及两肺或其它器官、纵隔淋巴结肿大较多痰结核菌检查阳性率低，结核菌素试验(PPD)多为阴性结核是可以治愈的，但是合并HIV 后抗结核治疗的效果较差,结核病对HIV的影响HIV 感染者一旦感染了结核，会大大缩短发病的潜伏期,迅速发展为艾滋病并快速恶化至死亡结核是HIV/AIDS病人最常见的机会感染结核造成1/3的HIV/AIDS病人死亡结核使HIV/AIDS病人存活率降低一半结核是唯一可在没有密切接触的情况下易传给他人的机遇感染,结合我国及WHO2010修订版的成人与青少年抗病毒治疗指南推荐：结核病一
26、经诊断，应立即开展抗结核治疗抗结核治疗8周内，尽快开展抗病毒治疗（需要注意的是，针对CD4+T淋巴细胞大于350/mm3同时合并结核病的患者开始抗病毒治疗时机选择的研究证据目前还很有限）如果已经开始了抗病毒治疗后诊断有活动性结核的，在继续抗病毒治疗的前提下立即开始抗结核治疗，同时要评估原有的抗病毒治疗方案，首选含有依非韦伦（EFV）的抗病毒治疗方案,（三）抗结核治疗,抗结核治疗原则及治疗方案与未感染HIV患者相同。主张使用固定剂量复合制剂，每日治疗。由于合并艾滋病的结核患者治疗更困难，药物不良反应较多，因而对HIV感染合并结核患者应实行直接监督下的治疗。双重感染患者抗结核治疗的管理与单纯肺结核
27、患者治疗管理方法相同。抗病毒药物与抗结核药物的相互作用，不良反应增加，降低抗病毒疗效，应密切观察。,艾滋病的抗结核治疗注意事项,活动性肺结核患者要与普通的HIV感染者进行隔离有些患者可能会在抗病毒治疗期间，尤其是在抗病毒治疗初期出现新的结核病症状，临床医生应高度怀疑免疫重建综合征的可能对于艾滋病合并结核病患者，应避免用利福喷丁代替利福平治疗结核病。艾滋病合并结核病患者，标准抗结核疗程同普通结核，如果患者开始抗结核治疗两个月后仍有临床症状或者细菌学检查阳性者，抗结核治疗疗程可适当延长,抗结核和抗病毒药品时不良反应特点,双重感染患者抗结核和抗病毒同时治疗，常见不良反应是胃肠道，血液系统、神经系统、肝脏，皮肤过敏反应，骨关节，肾、视力、耳等。各系统不良反应发生率均明显高于单纯结核病抗结核治疗或单纯艾滋病抗病毒治疗，胃肠道及血液系统不良反应更为明显。70%不良反应发生在同时治疗1个月以内，80%患者不良反应持续时间在24周不良反应类别多，常表现多系统损害，症状不典型，难于辨别由何种药物引起，不良反应治疗困难，恢复时间更长,
