1、吴阶平医学基金会中国炎症性肠病联盟南方医院消化科暨炎症性肠病中心李明松,优化炎症性肠病生物治疗,炎症性肠病面临的问题IBD发生率逐年升高，为常见病累及多器官和系统，涉及多学科诊断和治疗复杂，具有挑战性目前不能治愈，具有致残性承受巨大的生理、心理和经济负担不仅是医学难题，而且是社会问题,IBD的临床治疗1.内科治疗激素：诱导缓解治疗，禁用于维持缓解治疗。氨基水杨酸制剂：用于UC诱导缓解和维持缓解治疗。免疫抑制剂：与其他药物联合用于诱导缓解治疗。生物制剂：用于诱导和维持缓解治疗。沙利度胺：用于诱导和维持缓解治疗。营养治疗：用于CD的诱导和维持缓解治疗。中医药治疗心理治疗物理治疗2.内镜治疗：狭窄、
2、隆起性中重度异型增生以及部分息肉。3.外科治疗：处理狭窄及穿透性病变等并发症。,IBD生物治疗机制IBD患者免疫系统被过度激活，异常表达的炎症因子及其相关受体的信号通路在IBD的发生和发展中起重要作用。以这些异常表达的炎症因子及其受体相关的信号通路为靶点，阻断或激活某一特定信号通路，能够阻止或抑制IBD的发生和发展，从而对IBD起到治疗作用。,生物治疗研究历程TNF-高表达在IBD发生和发展中起关键作用，阻断TNF-信号通路将对IBD有治疗作用。全球首个以TNF-为靶点的生物制剂IFX是一种抗TNF-人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体，是首个成功用于IBD临床治疗的生物制剂。由于IFX的空前成功，以
3、TNF-和其他关键炎症因子及其受体为靶点的生物制剂逐渐研发成功。,抗TNF-类生物制剂,非抗TNF的抗IBD生物制剂一览表,生物仿制药 2013年9月，全球第一个IFX仿制药获得欧盟许可上市，用于CD治疗，其疗效和安全性与IFX相仿。 其他生物仿制药也陆续面世。 中国的第一种ADA生物仿制药由广州百奥特生物制药有限公司生产，目前已经获得临床实验许可。,IFX的临床历程 1998年在美国获准用于CD诱导缓解治疗。 1999年在欧洲获准用于CD诱导缓解治疗。 2002年在美国获准用于CD维持缓解治疗。 2003年在欧洲获准用于CD维持缓解治疗。 2003年在美国获准用于CD伴瘘管诱导缓解和维持缓解
4、治疗。 2004年在欧洲获准用于CD伴瘘管诱导缓解和维持缓解治疗。 2005年在美国获准用于中重度UC诱导缓解和维持缓解治疗。 2006年在美国获准用于儿童CD诱导缓解和维持缓解治疗。 2005年在欧洲获准用于中重度UC诱导缓解和维持缓解治疗 2007年中国批准IFX用于CD治疗。 2015年在中国完成UC临床试验，正在等待批准用于UC治疗。,IFX治疗CD的适应症具有不良预后因素的中重度CD。对激素抵抗、依赖、不耐受或有激素治疗禁忌症的CD。CD的预后不良因素：肠道病变广泛、累及上消化道病变、直肠病变、肛周病变、早期出现狭窄或穿透性病变、深大溃疡、首次发作即需要使用激素治疗、吸烟、年轻等。,
5、IFX治疗UC的适应症是对氨基水杨酸应答差或无应答的中重度UC。对激素抵抗、依赖、不耐受或有激素治疗禁忌症的UC。难治性UC。需要进行拯救治疗的UC。,IFX禁忌症 感染：脓肿等活动性感染。 既往或现症恶性肿瘤。 对鼠源蛋白成分过敏。 妊娠晚期。 近3个月内接受过活疫苗接种。 充血性心力衰竭。 神经系统脱髓鞘病变。,IFX使用前的病情评估每次使用IFX前均需评估患者病情，准确了解患者病情。确认有适应症、无禁忌症。,优化IFX疗效：时机,优化IFX疗效：剂量与谷浓度 初始剂量：5-10mg/kg。 依据IFX谷浓度酌情调整剂量。,IFX药物浓度与早期黏膜愈合,IFX浓度与持续缓解一项IBD儿科患
6、者的前瞻性观察研究结果显示，第14周IFX浓度3、4和7g/mL，未来患者持续缓解的阳性预测值分别为64%、76%和100%。,最佳IFX浓度关于IFX最佳浓度范围，来自Leuven的IFX诱导治疗中度至重度UC患者的灵敏度分析结果显示，IFX浓度5、7和10g/mL的阈值，达到早期黏膜愈合的特异性分别为81%、84%和100%。诱导治疗后IFX浓度为7-10g/mL，可能是实现黏膜愈合的最佳目标浓度。,优化IFX疗效：疗程 诱导缓解：静滴，第0、2、6周各一次。 维持缓解：静脉滴注，每间隔8周1次。 可以IFX长期维持缓解治疗。 病情复发后仍然可以IFX诱导和缓解治疗。,优化IFX疗效：联合
7、用药与免疫抑制剂联合应用有协同作用。抑制ATI产生，增强疗效，减少IFX不良反应。但是，感染及肿瘤性疾病等并发症可能会增加。,早期优化治疗方案 生物制剂（IFX）免疫抑制剂（硫唑嘌呤）,早期优化治疗方案的优点 快速获得临床应答。黏膜完全愈合率高，持续、深度缓解。免除或减少应用激素，避免激素相关并发症。预防和减少狭窄和穿透性病变等并发症。减少住院和手术率，改变IBD的自然病程。提高患者生活质量。,早期优化治疗方案的风险 1、过度治疗部分CD可长期处于轻度炎症活动，不会发展为严重CD。10-20%的CD病人在没有维持治疗的情况下也能维持缓解。早期优化治疗方案在那些病程良性的病人中存在过度治疗的风险
8、。 无法事前就能确认哪些CD患者的病程为良性。,早期优化治疗方案的风险 2、感染性疾病早期优化治疗前必须确认是否存在感染性疾病。早期优化治疗方案会诱发或加重感染，包括潜伏性感染和机会性感染。早期优化治疗期间，应严密监测感染性疾病。一旦患者出现无法解释的病情复发或加重，首先除外感染性疾病。若感染成立，应及时、妥善处理。,早期优化治疗方案的风险 3、癌变理论上来看，癌变风险会增加，包括肠道癌变和肠道外癌变。已有资料显示IFX应用后肿瘤发生率有所增加，而早期优化治疗癌变风险可能更高。如果炎症长期存在，同样增加癌变风险。应密切随访和监测癌变，及时、妥善处理。,早期优化治疗方案的风险 4、费效比短期来看
9、，早期优化治疗方案是昂贵的。从长期的病程来看，及时采用早期优化治疗方案可减少CD的复发率、手术率、住院率，患者整个病程的总费用降低，生活质量更高。从卫生经济学的角度考虑，早期优化治疗方案是更合理的。,IFX不良反应 急性输液反应：在药物输注期间和停药2h内发生。对有急性输液反应史者应在给药前30min先予抗组胺药和（或）GCS（通常予地塞米松5mg肌注），可有效预防输注反应。迟发型变态反应：多发生在给药后3-14天，多可自行消退，必要时可予短期激素治疗。感染：机会性感染可涉及全身所有器官，但以呼吸系统和泌尿系统感染最常见。感染微生物包括病毒、细菌及真菌等。免疫功能紊乱：诱导自身抗体及药物性红斑
10、狼疮。肿瘤：淋巴瘤和其他恶性肿瘤。,如何预测患者对IFX治疗的应答准确评估病情强调综合治疗监测TNF-浓度监测IFX谷浓度（TLI)监测抗IFX抗体（ATI）浓度,如何评估患者对IFX治疗的应答症状和体征（主观性）。血象和炎症指标(客观性）。内镜下粘膜是否愈合(客观性）。,生物治疗失应答原发性失应答：是指从开始就对IFX治疗无应答。继发性失应答：是指在IFX治疗期间，曾经对IFX治疗有良好的应答，其后疗效逐渐变差，导致病情复发或加重。,原发性失应答的原因约30%的IBD患者会出现IFX治疗原发性失应答，其中的主要原因是药代动力学和药效学特征。药代动力学相关，主要是治疗早期药物浓度过低或检测不到
11、，其中的原因是药物清除速度过快或出现抗抗体。抗抗体也与输注反应相关。 药效学相关：部分患者疾病并不是主要通过“TNF”机制。,继发性失应答的原因1、IFX谷浓度过低产生了ATITNF-浓度过高体重明显增加代谢过快,90 IFX-treated IBD patients,37/90 (41%) patientsdid not develop ATI,53/90 (59%) patientsdid develop ATI,ATI negative,In 15/53 (28%)patients ATIdisappeared,In 38/53 (72%)patients ATIpersisted,Tr
12、ansient ATI,Sustained ATI,Am J Gastroenterol 2013; 108:962971,推荐第四次治疗前监测TNF-浓度IFX谷浓度抗IFX抗体,IFX浓度与抗IFX抗体,继发性失应答的原因2、并发症机会性感染狭窄或穿透性病变癌变,继发性失应答的预防详细评估病情严格掌握生物治疗指征制定兼具规范化和个性化的治疗方案严密监测患者的应答严密检测CD并发症及IFX的不良反应,继发性失应答的治疗1.调整IFX浓度TLIATI滴度联合应用免疫抑制剂,Gastroenterology 2015;148:13201329,IFX浓度与应答,基于IFX药物浓度监测的优化治疗流程,2.积极治疗并发症：控制感染尽早发现并确认感染及时、合理抗感染严密监测患者对治疗的应答,2.积极治疗并发症解除肠梗阻药物治疗内镜治疗手术治疗,2.积极治疗并发症癌变内镜治疗手术治疗放疗及化疗靶向治疗,小 结 基于准确的病情评估和IFX疗效监测的早期优化治疗方案能够获得更好的疗效和更少的副作用，从而改变IBD患者的病程，提高患者的生活质量。,
