1、第三十二章 作用于消化系统的药物第一节治疗消化性溃疡的药物（Drugs Used in Peptic Ulcers）,消化性溃疡（peptic ulcer，PU）,主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，包括： 胃溃疡（gastric ulcer，GU） 十二指肠溃疡（duodenal ulcer，DU） 因溃疡的形成与胃酸胃蛋白酶的消化作用有关而得名。,消化性溃疡分类： Hp感染、非甾体类抗炎药诱导、应激性溃疡 50%-90%患者在常规治疗后一年内复发。发病机制：攻击因子如胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌等增强防御因子如胃粘液、HCO3-、胃粘膜等功能降低,胃酸和胃蛋白酶 分泌 经HCl激活 主细胞
2、胃蛋白酶原 胃蛋白酶 降解蛋白质分子 侵袭粘膜 胃蛋白酶的活性受胃酸制约（pH4.0），所以胃酸在致病过程中发挥更重要的作用。,A Free sample background from ,Slide 6,胃酸分泌：壁细胞M3（+）、 H2（+）、胃泌素-胆囊收缩素作用于相应受体后质子泵（+）胃酸分泌。症状：疼痛、烧心、恶心、呕吐等并发症：出血、穿孔、梗阻等总的治疗目标：缓解疼痛、愈合溃疡、预防复发、减少溃疡相关的并发症。治疗措施：去除病因和危险因素、根除Hp、药物治疗、手术。,药物治疗目的： 降低胃液中胃酸浓度，减少胃蛋白酶活性，从而减少“攻击因子”的作用； 增强胃肠粘膜的保护功能，修复或增
3、强胃的“防御因子”。治疗药物分类：1.抗酸药2.抑制胃酸分泌药3.增强胃粘膜屏障功能药4.抗幽门螺杆菌药物,一、抗酸药（antacids）,作用原理 是一类弱碱性物质。口服后能直接中和胃酸,降低胃内容物酸度，并降低胃蛋白酶活性，从而解除对胃、十二指肠粘膜的侵蚀和对溃疡面的刺激，促进愈合。理想的抗酸药：（1）作用迅速、持久、不吸收（2）中和胃酸不产气,Schiwatz “无酸，便无溃疡”,（3）不干扰胃肠机能（不引起腹泻或便秘）（4）对粘膜及溃疡面有收敛、止血作用。 抗酸药应在餐后1、3h和晚上临睡前，一天七次服用常用抗酸药物有：三硅酸镁（magnesium trisilicate) :氢氧化铝
4、（aluminum hydroxide)：铝碳酸镁（Talcid，达喜）：氢氧化镁铝：,一、抗酸药（antacids）,胃舒平：由氢氧化铝、三硅酸镁和颠茄浸膏组成的复方制剂。 抗酸药的剂型以液体如凝胶溶液最好，粉剂次之，片剂较差。,一、抗酸药（antacids）,包括： 1.H2-受体阻断剂 2.质子泵抑制剂 3.M受体阻断剂 4.胃泌素受体阻断剂,二、抑制胃酸分泌药,A Free sample background from ,Slide 13,（一） H2受体阻断药,PU治疗史上第一次革命,（H2-antagonists),（-）H2-R,(-)基础胃酸和夜间胃酸分泌,(-)进食、胃泌素及
5、迷走N兴奋(M受体激动药）引起的胃酸分泌,(-)胃酸分泌较抗胆碱药强而持久,疗程短，溃疡愈合率高，不良反应较少。,H2受体阻断药,当前临床应用的药物有:西米替丁（cimetidine），雷尼替丁（ranitidine），法莫替丁（famotidine）,尼扎替丁（nizatidine） 雷尼替丁、尼扎替丁抑制胃酸分泌作用比西咪替丁强410倍，法莫替丁比西咪替丁强2050倍。主要用于治疗：1）胃、十二指肠溃疡2）胃食道反流性疾病3）卓-艾（Zollinger-Ellison）综合征4）急性上消化道出血的治疗。,H2受体阻断药,不良反应 1)长期服用耐受良好（不良反应发生率3%），偶见消化系统症状
6、及皮疹等，少见CNS反应。2）西咪替丁具有抗雄激素作用，长期服用男性可引起阳痿，性欲下降，乳房发育。 3）西咪替丁能抑制CYP450酶活性，可使苯二氮卓类、苯妥英钠、华法林、普萘洛尔、奎尼丁、茶碱等药物在体内代谢减慢，血药浓度升高。,主要H2受体阻断药的比较,（二）胃壁细胞质子泵抑制药,质子泵抑制药（proton pump inhibitor，PPI)又称H+-K+-ATP酶抑制药临床常用的有：奥美拉唑（omeprazole） 兰索拉唑（lansoprazole） 泮托拉唑（pantoprazole） 雷贝拉唑（rabeprazole）埃索美拉唑（esomeprazole）,质子泵抑制药,质子
7、泵抑制药,（-）,H+-K+-ATP酶,（-）,胃酸分泌,抑酸作用强而持久,（-）幽门螺杆菌和胃黏膜保护,用于消化性溃疡、胃食管反流病、上消化道出血、幽门螺杆菌感染、卓-艾综合征等的治疗,奥美拉唑（omeprazole,OME）,又称洛赛克（losec）第一代质子泵抑制药 1988年首推出，苯并咪唑硫氧化物，弱碱性，需酸性环境才被激活。,质子泵抑制药-OME,OME次磺酰胺,质子化,壁细胞分泌小管酸间隙,与H+-K+-ATP酶亚单位的巯基结合，使酶失活，抑制H+分泌,这种结合不可逆，故作用强而持久,质子泵抑制药- OME,OME,消化性溃疡,十二指肠溃疡胃溃疡,胃食管反流病,卓-艾综合征,幽门
8、螺杆菌感染,上消化道出血,质子泵抑制药- OME,OME,口服易吸收,血药浓度个体差异较大,应餐前空腹口服,CYP2C19催化代谢,质子泵抑制药- OME,OME,不良反应发生率1.1%-2.8%,NS、消化道症状等,内分泌紊乱,胃泌素分泌增加,胃内细菌过度生长,（-）CYP450,药物相互作用,质子泵抑制药,兰索拉唑lansoprazole,第二代,抑酸及抗幽门螺杆菌作用较OME强,升高胃泌素、胃黏膜保护作用与OME相似,药物相互作用强度比奥美拉唑有所减弱。,质子泵抑制药,泮托拉唑pantoprazole,雷贝拉唑rabeprazole,第三代，抗溃疡病作用与奥美拉唑相似。,抑酸作用更强、更
9、快，疗效优于其他抑酸药,酶、非酶途径转化，疗效个体差异小,抗Hp活性强,生物利用度更高，不受食物影响、作用持久,质子泵抑制药,泮托拉唑pantoprazole,雷贝拉唑rabeprazole,（-）CYP450轻微,不良反应轻，发生率约2.5%,质子泵抑制药,埃索美拉唑esomeprazole,连续服用生物利用度可提高至90%,主要由CYP3A4代谢（转化慢），故半衰期较长，个体差异小,抑酸作用持续时间较OME显著延长，不良反应相似,对CYP450影响小,常用质子泵抑制剂,哌仑西平(pirenzepine) 选择性 (-)M1、M2。100-150mg/d 显著（-）胃酸分泌。不良反应以消化道
10、症状多见，主口干替仑西平（telenzepine) 作用较强、持续时间长，3mg,睡前。不良反应少阿托品、溴丙胺太林,（三）胆碱受体阻断药,丙谷胺（proglumide) 与胃泌素竞争受体（-）胃酸分泌、促进胃粘膜粘液合成，增强胃粘膜的粘液-HCO3-盐屏障，临床疗效不理想，目前很少用于消化性溃疡。,（四）胃泌素受体阻断药,三、粘膜保护药Mucosal Protective Agents,增强胃粘膜屏障功能的药物,胃粘膜屏障,细胞屏障,粘液HCO3- 盐屏障,抵抗和防止胃酸和胃蛋白酶的侵蚀作用,胃粘膜屏障作用,米索前列醇（misoprostol） 是前列腺素 E1 的衍生物； 通过激动前列腺素
11、EP3受体：抑制基础胃酸分泌；抑制组胺、胃泌素、食物等刺激引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌； 促进胃黏液细胞分泌胃黏液和碳酸氢盐，增强胃黏液和碳酸氢盐屏障功能；增加胃黏膜血流量，促进胃粘膜上皮细胞的重建和增殖。,三、粘膜保护药-米索前列醇,【临床应用】 胃和十二指肠溃疡，有预防复发作用。 对长期应用非甾体抗炎药引起的消化性溃疡、胃出血，作为细胞保护药有特效。 【不良反应】 腹泻、头痛、头晕等。 有子宫收缩作用，孕妇及前列腺素过敏者禁用。恩前列素 作用持续时间较长,三、粘膜保护药-米索前列醇,硫糖铝 sucralfate 1）溃疡面形成保护屏障：与溃疡面的亲和力是正常粘膜的6倍，在胃液pH2-3时其附
12、着作用最强。 2）吸附胃液中胆盐和胃蛋白酶； 3）促进PGE2合成和释放入胃腔； 4）抑制幽门螺杆菌的繁殖 5）增强表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子作用，促进溃疡愈合。,三、粘膜保护药-硫糖铝,【临床应用】 治疗消化性溃疡、反流性食道炎、慢性糜烂性胃炎等。 药物在酸性环境中才能发挥作用，应在饭前1h空腹服用。 服药时及后30min内禁用抗酸药、胃酸分泌抑制药【不良反应】 不良反应轻，约有2%患者可有便秘。肾衰病人应特别谨慎。,三、粘膜保护药-硫糖铝,枸橼酸铋钾 bismuthpotassium citrate,含三钾二枸橼酸铋和次水杨酸铋形成粘附膜保护溃疡面。 中和胃酸作用弱，可吸附胃蛋白
13、酶降低其活性 增强胃粘膜屏障功能（促进PG合成、增加粘液和HCO3-盐分泌） 抗幽门螺杆菌（引起幽门螺杆菌与胃上皮分离） 抗消化性溃疡作用与H2受体拮抗药相似。 不易吸收，长期用血浆铋升高。神经毒、严重肾小管损害限制其应用。,三、粘膜保护药-枸橼酸铋钾,2005年诺贝尔奖获得者,生理学或医学奖授予澳大利亚科学家巴里马歇尔和罗宾沃伦，以表彰他们发现了导致胃炎和胃溃疡的细菌。,幽门螺旋杆菌（HP）,四、抗幽门螺旋杆菌药 Agents Used in infection of Helicobacter Pylori,A Free sample background from ,Slide 38,我国
14、感染率达60%； 城市为50%； 农村为68.8%； 26万人/年死于胃Ca,根除幽门螺旋杆菌治疗,常用的抗Hp的药物主要有质子泵抑制剂、铋剂、阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素、呋喃唑酮和左氧氟沙星等 因体内单用一种药物，几全无效。 因此，临床使用有效的多种药物合用的治疗方案，其根治率能达到8090。,PU治疗史上第二次革命,临床常采用标准三联疗法: 一个质子泵抑制剂+克拉霉素+阿莫西林（或甲硝唑），用药2周，根除率高，毒性小。 近年来由于耐药率已达到较高水平，第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告推荐铋剂+PPI+2种抗菌药物组成的四联疗法，疗程为10d或14d。,四、抗幽门螺旋杆菌药,其中
15、抗生素的组成方案： 羟氨苄青霉素+克拉霉素；羟氨苄青霉素+左氧氟沙星； 羟氨苄青霉素+呋喃唑酮；四环素+甲硝唑或呋喃唑酮 青霉素过敏者推荐的抗菌药物组成方案为：克拉霉素+左氧氟沙星；克拉霉素+呋喃唑酮； 四环素+甲硝唑或呋喃唑酮；克拉霉素+甲硝唑。,四、抗幽门螺旋杆菌药,PU治疗策略 1.确诊PU 2.判断Hp是否阳性 3.Hp阳性者，根除Hp治疗 4. Hp阴性PU 1）任何一种H2RA或PPI DU46周，GU68周 2）或粘膜保护剂如CBS GU812周 3）反复发作者需用 H2RA维持治疗至少1年 5.手术适应症：大出血、急性穿孔、瘢痕性幽门梗阻、癌变,消化功能调节药,助消化药止吐药与
16、增强胃肠动力药止泻药与泻药,助消化药,用于消化道分泌机能减弱，消化不良。 稀盐酸（dilutehydrochloricacid） 胃蛋白酶（pepsin） 胰酶（pancreatin） 乳酶生（biofermin）,止吐药 Antiemetic Drugs,止吐药 Antiemetic Drugs,呕吐,CTZ,呕吐中枢,D2-受体,H1-受体,M-受体,5-HT3受体,止吐药 Antiemetic Drugs,止吐药,H1受体阻断药,M受体阻断药,D2受体阻断药,5-HT3受体阻断药,神经激肽-1受体阻断药,1.H1受体阻断药,苯海拉明（diphenhydramine）异丙嗪 （promet
17、hazine）美克洛嗪(meclozine)等,前庭功能,（-）,中枢镇静止吐,晕动病、内耳性眩晕病引起的呕吐,2.M受体阻断药,东莨菪碱scopolamine,降低内耳迷路感受器的敏感性,抑制前庭小脑通路的传导,晕动病预防术后呕吐,（-）反射途径中的M，（-）呕吐反射,3.多巴胺受体阻断药,甲氧氯普胺Metoclopramide,（-）D2,高剂量（-）5-HT3,CTZ,胃肠道,促进运动,增加贲门括约肌张力松弛幽门，加速胃排空和肠内容物运动,为前动药,3.多巴胺受体阻断药-甲氧氯普胺,临床应用,慢性消化不良呕吐 预防各种原因引起的呕吐 肿瘤放化疗等引起的呕吐,不良反应,锥体外系症状(大剂量
18、或长期应用) 疲劳、精神抑郁 偶见溢乳，男性乳房发育,3.多巴胺受体阻断药,多潘立酮 Domperidone,（-）D2受体,CTZ,上消化道,促进运动和抗吐,加强胃肠蠕动，促进胃肠排空，防止食物反流,胃肠运动障碍性疾病,偏头痛、颅外伤、放射治疗引起的呕吐,左旋多巴、溴隐亭引起的呕吐有特效,心脏毒性,慎用！慎用！,4.5-HT3受体阻断药,昂丹司琼ondansetron,（-）5-HT3,中枢及外周迷走传入神经,强大止吐作用,（-）强致吐药引起的呕吐,迅速而强大,阿扑吗啡、前庭功能紊乱,呕吐,肿瘤化、放疗呕吐,4.5-HT3受体阻断药-昂丹司琼,格拉司琼（granisetron） 托烷司琼(t
19、ropisetron)等 作用类似昂丹司琼，镇吐作用更强。,不良反应,较轻，可有CNS和消化道症状,锥体外系症状、转氨酶升高,长期大量,哺乳期妇女禁用,5.神经激肽-1（NK-1）受体阻断药,阿瑞吡坦Aprepitant,（-）NK-1,P物质的致吐,选择性高亲和性,中枢外周,（-）,+昂丹司琼及地塞米松,鎮吐,主要用于高致吐性抗癌化疗药物（包括大剂量顺铂治疗方案）所致的急性和迟发性恶心、呕吐。,5.神经激肽-1（NK-1）受体阻断药,不良反应,常见：全身不适、 衰弱、碱性磷酸酶升高、血糖升高、血钠降低、白细胞数增高、红细胞或白细胞尿,偶见Stevens-Johnson综合征，血管性水肿和风疹,增强胃肠动力药,莫沙必利（mosapride） 为选择性5-HT4受体激动药，激动胃肠道胆碱能及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱释放，产生促进食管、胃、小肠直至结肠的运动。用于治疗胃肠运动减弱和胃轻瘫；胃肠反流性疾病、胃食道反流病等。莫沙必利选择性作用于上消化道，对结肠运动无影响。偶见腹泻、胃肠痉挛、过敏、肝功能异常等。因西沙必利能抑制HEGR编码的快速激活钾离子通道引起心血管严重的并发症（Q-T间期延长、室性心律不齐等），该药已退出市场。,谢 谢！,
