1、. 催眠药物开发新构想1.催眠药概述北京大学基础医学院药理学系库宝善,镇静催眠药（sedative and hypnotic） 是指通过选择性抑制中枢神经系统而达到镇静和生理性催眠作用的药物。 一 分类 （一） 苯二氮卓类（benzodiazepines, BDZ） （二） 巴比妥类（barbiturates） （三） 其它类，常用的有水合氯醛、甲丙氨酯（眠尔通）、格鲁米特（导眠能）、甲喹酮（安眠酮）、丁螺环酮（布斯哌隆）,二基本概念 （一） 睡眠成分与睡眠周期1睡眠成分：快动眼睡眠（REM）和非快动眼睡眠（NREM）。睡眠脑电 pp71 睡眠周期 pp72NREM睡眠过程由浅入深可分为4阶段
2、，第1、2阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠）。NREM和REM依次出现称为一个睡眠周期，每夜可有45个睡眠周期。2 REM睡眠 特点为期间眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，做梦，呼吸、心跳快，血压升高。缩短REM睡眠的药物停药后会出现REM反跳现象。出现多梦、恶梦、加重心血管疾病症状。,（二） 临床应用概况1苯二氮卓类 基本取代第2、3两类用于镇静催眠，此外也用于抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫。安全性较大，使用大剂量也不易出现麻醉和中枢麻痹。2巴比妥类早期广泛用于镇静催眠，现在主要用于麻醉、抗惊厥和抗癫痫。本类药物的中枢抑制作用有明显量效关系，依随剂量增加可相应出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉和中枢
3、麻痹。3第3类偶用于镇静催眠。特点基本类似于巴比妥类。,三苯二氮卓类（benzodiazepine,BDZ）（一） 作用原理 脑内有特异BDZ受体，位于GABAA受体和Cl-通道复合物上，BDZ与自己受体结合通过促进GABA与GABAA受体结合，进而开放Cl-通道（增加通道开放频度，但不影响开放时间）， pp68 pp89Cl-内流使膜电位超极化，发挥中枢抑制作用。已经合成BDZ受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）,临床静脉注射用于BDZ类过量中毒的解救。,（二）体内过程 以地西泮（安定,Diazepam）为例，口服迅速吸收，1小时血药浓度达峰值，肌注吸收不规则，血药浓度低于口服，血浆蛋
4、白结合率89.7%，t1/2 44小时，肝脏疾病可明显延长t1/2 ，主要在肝脏经肝药酶氧化生成活性代谢物去甲安定和去甲羟安定，去甲羟安定t1/2 可达40100小时，地西泮及代谢物主要经肾排泄，部分经胆汁排泄，形成肝肠循环。,（三） 药理作用1 抗焦虑作用 小剂量有效，消除紧张、激动、兴奋和不安，焦虑性胃肠功能紊乱和失眠。2 镇静催眠 缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，减少觉醒次数；轻度缩短REM和深睡眠，对REM的影响小于巴比妥类，停药后“反跳”轻。3 抗惊厥抗癫痫 临床常用地西泮、硝西泮、 氯硝西泮和劳拉西泮。4 中枢性肌松作用 以静脉注射地西泮和氯硝西泮时最明显，可能是由于抑制脑干网状结构
5、下行系统对脊髓g神经元的易化和抑制脊髓多突触反射结果。,（四）制剂及应用 地西泮（安定） t 1/2（小时） 临床应用（diazepam） 2448 抗焦虑 、镇静催眠、抗惊厥、 脑性肌僵直 氯氮卓（利眠宁）（chlordiazepoxide） 530 焦虑症、失眠、神经官能症、 戒酒后症状 硝西泮（nitrazepam） 24 失眠、癫痫，特别是婴儿痉挛、 肌阵挛发作 氯硝西泮（clonazepam） 2040 抗惊厥、癫痫特别是小发作和 肌阵挛发作,（五） 作为催眠药，BDZ类逐渐取代巴比妥类的原因（二者相比）1 BDZ类安全，过量也不会引起麻醉和中枢麻痹（作用主要依赖于内源性GABA）。
6、2BDZ类无肝药酶诱导作用（巴比妥类有），耐受性轻。3BDZ类对REM影响小，停药后REM“反跳”现象轻。4BDZ嗜睡和运动失调等不良反应轻。,（六）不良反应及注意事项1地西泮、氯氮卓的中间活性代谢产物去甲地西泮半衰期60小时左右，久用有蓄积作用。2t 1/2较长的药物常有嗜睡、乏力、头昏、影响技巧性操作和驾驶。3静脉注射过快可抑制呼吸和循环功能。4久用也可产生依赖性和成瘾性，但比巴比妥类要轻。,四巴比妥类（barbiturates）（一） 构效关系 1母核为巴比妥酸 ，本身并无中枢作用,C2上为O或S，C5上两个H被不同集团取代才有中枢作用。2C5上有苯环取代，则有抗惊厥抗癫痫作用（如苯巴比
7、妥和甲苯比妥）。3C5的取代基越长、有分支（异戊巴比妥）或双键（司可巴比妥）则脂溶性高，作用快、强、短。4 C2的O被S取代（硫喷妥），脂溶性更高，作用更快、强、短。 pp69,（二） 作用原理 1在位于GABAA受体和Cl-通道复合物上有结合位点，结合后促进GABA与受体结合，延长Cl-通道开放时间。pp192抑制谷氨酸受体。3抑制电位依赖性Ca通道。4大剂量抑制电压依赖性Na通道。5催眠剂量主要选择性抑制脑干网状结构上行激活系统。,（三） 常用制剂及临床应用分类 药物 起效/分 维持/小时 临床应用 长效 苯巴比妥 （phenobarbital） 60 68 镇静、抗惊抗癫痫中效 戊巴比妥
8、 （amobarbital） 45 36 镇静催眠、术前给 药、抗惊厥短效 司可巴比妥 （secobarbital） 10 23 镇静催眠、术前 给药、抗惊厥超短效 硫喷妥 （thiopental） 1 0.25 静脉麻醉、抗惊厥,五其它类镇静催眠药（一）水合氯醛（chloral hydrate）,口服15分钟入睡，维持68小时，大剂量可用于抗惊厥。刺激性大，对胃粘膜有刺激，大量对肝肾有损害。（二）甲丙氨酯（meprobamate）,又称安宁、眠尔通，临床用于镇静催眠和抗焦虑。（三）甲喹酮（methaqualone）又称安眠酮，作为催眠药作用类似于中效巴比妥类。（四）丁螺环酮（buspiron
9、e）,又称布司匹（哌）隆，属于此类的还有吉吡隆（gepirone）, 伊（依）沙匹隆（ipsapirone），噻斯匹隆（tiaspirone）等，作用原理，是5HT1A受体部分激动剂，主要用于抗焦虑，和伴有焦虑的失眠、抑郁症等。,2. 睡眠成分及意义,睡眠成分：浅睡眠、深睡眠（慢波睡眠，Slow wave sleep , SWS）和快眼动睡眠（Rapid eye movement sleep ，REM sleep）。浅睡眠，占50以上，其功能远不及SWS和REM睡眠REM睡眠，在脑发育成熟后在睡眠中所占比例比较固定（20左右）REM特点：不可压缩性，人为减少后（催眠药或剥夺睡眠）引发强烈“反跳
10、”，使其尽速恢复。REM功能：与大脑信息处理、学习记忆、肌肉松弛和性功能发育有关。 pp73 pp74 pp75 pp77,pp82 ,pp88,SWS是最重要的睡眠成分：理由：1. 大脑皮层抑制 2. 期间生长激素分泌达最高峰 3. 正常短睡眠者（45小时）和普通人（8小时）, 最大区别在于前者SWS占的比例明显增加（40左右） pp67 4. 剥夺正常青年人睡眠三日后恢复自由睡眠时第一夜主要是SWS“反跳” 5. 第二夜则主要是REM睡眠“反跳”，但睡眠总量增加并不十分明显 6. 早老性痴呆、重症焦虑和抑郁可见SWS明显减少甚至完全消失。,3. 催眠药物开发新构想,催眠药物开发新构想199
11、1年率先提出“催眠药物开发新构想开发选择性增加SWS而又不影响REM的药物特点：更有效地治疗失眠 辅助治疗焦虑症、 抑郁症和痴呆”。文献：库宝善，催眠药物开发新构想，生理科学进展，1992，23（2）107-109,4. 建立合适的睡眠成分分析系统,建立动物睡眠成分自动分析系统 （Autoanalysis sleeping stages system ，ASS） 1. 家兔ASS： 特点：观察药物对浅睡眠和SWS影响，但不能观察对REM的影响。 发表在1996年的中国药理学通报（2）。 2 大鼠ASS 特点：可以观察药物对各种成分包括REM睡眠影响， 药物反应特点接近于人类。 发表在1999年
12、的中国药理学通报pp81,5. 现有增加SWS的途径,1Delt sleep inducing peptide（DSIP） 1/ 1961年西德的Kornmller等用两猫颈动脉交叉灌流，一只猫遭电刺激丘脑诱发睡眠时另一只猫也睡眠，认为有睡眠激素产生。 2/ 瑞士的monnier改用家兔证实上述结论，并在刺激丘脑腹内侧后从矢状静脉窦收集血液体外透析，有效成分回注家兔脑室，诱发delt睡眠，该研究组花费15年搞清DSIP的结构pp78。,3/ 合成衍生物 其中p-DSIP（7位丝氨酸磷酸化） pp的活性比DSIP强6300倍。 4/ DSIP的量效关系呈吊钟型，这是因为在体内快 速分解pp ，分
13、解产物DSIP16具有催醒作用。 5/ 现在合成难于分解的DTrp.DSIP 和 d-Tyr.DSIP。 pp79,6/ DSIP可以通过血脑屏障：家兔耳缘静脉注射30nmol / kg 后25小时波增加24，活动量减少24。7/ 脑内分布：3HDSIP 以脑垂体，松果体，丘脑下部分布最多。8/ 外周： 血液和尿中可以测到DSIP和p-DSIP，二者呈周期性正弦波动，以晚8点到早8点为波谷。9/ 年龄关系：大鼠出生前到20日令最高，然后逐渐降低。,10/ 治疗作用：高级精神活动脱轨后有使之恢复效果，叫做程序化效果（programming effect）,例如，失眠和精神高度紧张的患者给予DSI
14、P就有这种效果。11/ 其它生理效应：调节体温大鼠ip. DSIP 体温随环境温度高低而升降（23度左右）。降血压大鼠注射DSIP后血压降低。脑室注射DSIP后12小时生长激素分泌增多，考的松分泌增多。iv使因惊恐（家兔遇吠犬）动物睡眠减少恢复。鱼饲料中加DSIP，使游动时间减少。,2 胞壁酰肽（muramyl peptide）1/ 来源：肠道细菌细胞壁成分，吸收入脑发挥作用。2/ 历史：19721983，晨起人尿中提取到具有催眠作用的物质胞壁酰四肽，后人工分解出胞壁酰二肽（muramyldipeptide ,MDP）合成胞壁酰三肽MDPlysine。3/ MTP icv 家兔1 pmol后2
15、4小时NREM睡眠增加30，直肠温度增高12度。,pp80,4/ MDP和MDPlysine 二者pmol用量，不论 icv 、iv 、ip 具有催眠，免疫增强和升高体温作用。5/ MP类物质通过促进TNF、iL-1、pG合成或释放，发挥催眠作用。 6/ 年龄关系：新生儿几乎主要是REM睡眠（肠道无细菌），之后NREM睡眠增加（细菌增加，免疫。功能增加），老年深睡眠极度减少，免疫功能明显降低。7/ 巨嗜细胞吞食细菌，培养液具有催眠、免疫增强和发热作用。 pp86,Table 2 The effects of trasfer factor（sc） and MDP（ip） on sleeping
16、stages in rabbits（xs , n=5）Drugs Dose Changes of sleeping stages （%） （mg /kg） Light sleep SWS Total sleep NS 3.12.0 2.42.1 5.54.7Transfer F 4.0 5.17.1 7.23.1 12.38.4 MDP 0.1 3.11.8 17.47.3 20.511.4 p0.05 , p0.01 compare with the results before administration,3. 前列腺素D2（prostaglandin D2 , pGD2）,1/ pGD
17、2作用最明显，微量注射到丘脑下部，观察致热作用时发现，无致热作用，有强烈促进睡眠作用。2/ 连续脑内灌流pGD2 0.0363.6nmol 10小时NREM睡眠明显增加，剂量大时REM也增加。作用立即出现，停药后不影响大鼠活动周期。3/ pGD2同位素标记发现主要在大脑皮层、丘脑、丘脑下部、视交叉前区、松果体。4/ 上述区域神经细胞放电明显受肾上腺素、去甲肾上腺素和乙酰胆碱影响，而pGD2起到明显修饰作用。5/ 合成抑制剂如吲哚美辛，阿斯匹林等，明显减少睡眠，且呈量效关系。结果早8到晚8点大鼠iv 点滴吲哚美辛（1mol），SWS和REM均减少。对晚8到早8的睡眠成分无影响。,5. 现有增加S
18、WS的药物,现有增加SWS的药物1. 丁螺环酮（ Buspirone ，5HT1A受体部分激动剂） 可以增加SWS 临床应用：治疗焦虑症，对抑郁症也有效2. 利坦色林（ Ritanserin ，选择性5HT2受体拮抗剂） 使SWS提前出现 具有抗焦虑活性,3. 唑吡坦（1）唑吡坦（Zolpidem）（1）（3）化学结构：属咪唑并吡啶类，体内过程：口服吸收迅速，存在首关效应，生物利用度约70，血浆蛋白结合率约92，消除半衰期约2小时。作用特点：类似苯二氮卓类，但抗焦虑、肌松和抗惊厥作用均较弱，而镇静催眠作用较强。,唑吡坦（2）失眠者服用后入睡快，睡眠时间长，增加深睡眠，睡眠质量高，醒后感觉良好，
19、常规剂量不产生耐受性，停药后无“反跳”现象。特点：与佐匹克隆相似，但不减少REM睡眠，不良反应少，每晚10mg，老年人和肝功不良者减半，主张短期应用，不超过4周。（1）杨藻宸主编药理学和药物治疗学，人民卫生出版社，2000，p546547。（2）Drugs 1999 Dec;21(6):457-69（3）Drugs 2000 Apr;59(4):865-89,4. 佐匹克隆(1)佐匹克隆（Zopiclone,依梦返，Imovane）（1）（2）化学结构：虽非苯二氮卓类，但具有类似的镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。作用机制：作用于GABAA受体/Cl通道复合体中不同于苯二氮卓的结合位点。体内过程
20、：口服吸收迅速，血浆蛋白结合率45左右，体内分布广泛，主要从尿排出，也可经唾液和乳汁排出，有些服药者常感口中有苦味和金属味，半衰期为3.56小时。,佐匹克隆 （2）主要用于：催眠，其特点：是入睡快，延长睡眠时间，明显增加深睡眠，轻度减少REM睡眠，睡眠质量高，醒后舒适。哺乳期妇女禁用，老年人和肝功不良者慎用。7.5mg / 片，睡前12片。用药不应超过 4 周。久用有成瘾报道。最常见副作用是口苦、睡意和头痛。,临床药理 112名老年人采用随机、双盲、对照、交叉设计，比较佐匹克隆（7.5mg）、替马西泮（20mg）和安慰剂对睡眠成分，认知和记忆的影响实验：进行三晚。结果：佐吡克隆明显增加深睡眠，
21、二者均减少REM密度。对认知和记忆未见明显影响。佐吡克隆对睡眠结构的优越性归咎于对GABAA-BZ受体复合体的特异作用。二者对REM的抑制是由于GABA能介导的胆碱能神经传递的减弱Psychopharmacology (Berl) 2000 ;147(4):384-96,佐匹克隆和唑吡坦临床 2受试者：9名男青年受试者，佐匹克隆7.5mg，唑佐吡坦10mg，试验：9晚，观察对于睡眠成分影响，结果：唑吡坦发挥作用是在第一个150分钟，佐匹克隆是在第二个150分钟，佐匹克隆明显减少S1增加S2，佐吡坦无影响。二者均明显增加深睡眠。这种差异可能是由于作用的GABAA受体亚单位不同。Life Sci
22、2000 May 26;67(1):81-90,6免疫增强剂可以增加SWS,1.胞壁酰肽（muramyl peptide）,1/ 来源：肠道细菌细胞壁成分，吸收入脑发挥作用。2/ 历史：1983年，从晨尿中提取到具有催眠作用的物质胞壁酰四肽，后人工分解出胞壁酰二肽（muramyldipeptide ,MDP）3/ MTP icv 家兔1pmol后24小时NREM睡眠增加30，直肠温度增高12度。4/ MDP和MDPlysine 二者pmol用量，不论 icv 、iv 、Ip均 具有催眠，免疫增强和升高体温作用。5/ MP类物质通过促进TNF、iL-1、pG合成或释放，发挥催眠作用 ,Table
23、 1 The effects of trasfer factor（sc） and MDP（ip） on sleeping stages in rabbits（xs , n=5）Drugs Dose Changes of sleeping stages （%） （mg /kg） Light sleep SWS Total sleep NS 3.12.0 2.42.1 5.54.7TransferF 4.0 5.17.1 7.23.1 12.38.4 MDP 0.1 3.11.8 17.47.3 20.511.4 p0.05 , p0.01 compare with the results bef
24、ore administration,2. 免疫调节因子TNF对SWS影响TNF剂量依赖性地增加了SWS（3.75 U /kg和7.50 U /kg , iv 给药后6小时内SWS分别增加了14.36.9 ，21.37.4，与给药前比 均p0.01） 。脑分区测定单胺神经递质含量发现，TNF主要增加大脑皮层5HT和5HIAA含量（均p0.01）。结果提示：免疫增强物质TNF产生5HT更新率增加SWS增加途径可能存在。 发表在1997中国神经科学杂志，1997中国神经免疫学和神经病学杂志。,7. 5HT受体亚型是药物作用的靶点,pp83 pp84 pp85,对氯苯丙胺酸（PCPA）对睡眠成分影响
25、 Table1 The effects of PCPA（400mg / kg .d 2 Ip）on sleeping stages in rats （ %）（xs ,n=10）Drug Waking Light SWS REM NS 39.43.3 28.42.8 24.22.3 8.02.5PCPA 77.75.2*10.93.7*8.73.5*2.71.1*,Table 2 Effects of 8-OH-DPAT（sc）,Ritanserin（ip）and combination of both on the waking and sleeping stages in rat （ %）（
26、xs ,n=10）drug （mg/kg）waking light SWS REM NS 39.383.29 28.392.79 24.232.28 8.012.52 8-OH-DPAT（5HT1A受体激动剂） （ 0.01 ） 30.042.27* 35.761.70* 27.041.93* 5.781.538-OH-DPAT （ 0.38 ） 57.544.80* 22.263.53* 17.553.08*2.580.84*Ritanserin （5HT2受体拮抗剂） （ 0.63 ） 38.712.06 26.472.81 30.382.49* 4.460.96*,Table 3 Eff
27、ects of both of 8-OH-DPAT（sc）and Ritanserin（ip） on the waking and sleeping stages in rat （ %） （xs ,n=10）drug （mg/kg）waking light SWS REM NS 39.383.29 28.392.79 24.232.28 8.012.52 8-OH-DPAT (0.01) Ritanserin (0.63 ) 31.252.08* 34.561.70* 31.281.31* 2.890.55*难题：增加SWS同时减少REM,8. 营养因素可以影响睡眠成分,表5 营养对于SWS和
28、REM睡眠成分的影响,SWS(%) REM(%),Control 40.71.5 7.2 0.2Glucose 47.2 2.1* 6.3 0.7Fat 35.6 1.2 6.5 0.4Amino acid 36.8 1.4 9.3 0.2 *Composite solution 48.51.4 * 9.5 0.4 *,营养物质与SWS睡眠,高营养饮食,停高营养饮食,SWS,day,C 1 2 3 4 5 6 7,营养物质与REM睡眠,高营养饮食,停高营养饮食,REM,day,C 1 2 3 11 12 13 14,C 1 2 3 4 5 6 7,C 1 2 3 day ins.抗体,*,*,
29、*,*,*,*,*,*,*,SWS(min),i.c.v,i.v,注射胰岛素抗体对SWS的影响,C 1 2 3 day insu.抗体,REM(min),i.c.v,i.v,注射胰岛素抗体对REM 睡眠影响,C： 3 5 21 3 4 5 6,SWS(min),Day after streptozotocin.,50 100 200 U insulin,*,*,*,*,*,*,*,*,链唑酶素损伤胰岛细胞后SWS变化及胰岛素作用,str. 50 100 200(UI),REM(min),insulin,注射streptozotocin后对REM影响及胰岛素作用,Con. Str.,100,80
30、,2 3 4 5C 灌流 停药,2 3 4 5 (天)C 灌流 停药,灌流生长抑素对SWS和REM睡眠的影响 （somatostatin i.c.v 20g / 24 hr）,SWS,REM, , ,9初步尝试,1/ 睡眠营养品（月养神茶），原理：营养成分调节SWS和REM，催眠中药增加总睡眠量。2/ 智能电针仪（北医大.中科院联合研制），原理：通过穴位和特定刺激参数程序，诱导睡眠，用于治疗抑郁症和失眠。3/ 新近研制（申报中），原理：免疫增强剂增加SWS，催眠中药增加总睡眠量。pp33,表6 几种活性肽对SWS和REM的影响,肽 SWS(%) REM(%),DSIP 18.4 19.0MDP
31、 28.0 -5.1Uridine 21.0 68.1 D+M+U 29.5 53.3,与基础比较变化,10现代+传统医学增加SWS,理想催眠药物的开发 基本思路： 特定免疫增强剂综合考虑对iL-1, TNF等影响和对SWS、REM作用。 糖类保健品考虑对insulin影响，免疫调节，考虑对SWS作用。考虑对脑内5HT影响和对SWS和REM作用。考虑特定氨基酸如色氨酸对REM的影响。考虑食药两用中药对睡眠成分的影响。最终目的： 选择性增加SWS，不影响REM或适当增加REM。,Clinical trial of suanzaorentang酸枣仁汤 in the treatment of in
32、somnia.,in 60 patients with sleep disorders. After receiving placebo for one week, patients ingested capsules containing 1 gm of suanzaorentang each night, 30 minutes before bedtime, for two weeks. Each morning during the study, patients completed questionnaires relating to their sleep the night bef
33、ore and to their ability to function during the previous day. Analysis of the responses showed statistically significant improvements (P 0.001) in all ratings of sleep quality and well-being during treatment compared with placebo .,Effects of san-huang-hsieh-hsin-tang on CNS Chung Shan Medical and D
34、ental College, hung, Taiwan,In this paper, the effects of San-Huang-Hsieh-Hsin-Tang on central monoaminergic and GABAergic systems were studied in rats. It was found (1) prolonged the period from the onset of clonic to tonic convulsions induced by picrotoxin, (2)prolonged the sleep duration induced
35、by hexobarbital, (3) inhibited central catecholaminergic activity, (4) promoted central GABAergic activity, and (5) decreased the turnovers of central norepinephrine and dopamine.,表1 A、B、C 对小鼠戊巴比妥诱导的的镇静催眠作用影响( xS) 组 动物数 剂 量 入睡时间 睡眠时间 别（只）（g/kg） （格/5min） （min） 对照 10 等容量 6.73.6 48.530.3 A 10 10 3.60.7
36、 * 76.443.2 5 4.11.9 * 81.750.6 B 10 10 4.91.7 111.254.1* 5 4.31.5 87.035.9 * 枣仁 11 10 3.90.9* 121.644.0* 5 5.52.8 65.742.1,表2 A、B、C混合液（1：2：2）2号对戊巴比妥诱导小鼠的镇静催眠作用( xS) 组 动物数 剂 量 入睡时间 睡眠时间 别 （只） （g/kg） （min） （min） 对照 10 等容量 6.73.6 48.530.3 2号 10 5 3.91.3* 84.869.7 2号 10 10 2.60.8* 191.695.6* 2号 10 12.5 3.41.5* 194.386.8*,谢,谢,500分钟,50,短睡眠者,普通睡眠者,短睡眠者,普通睡眠者,睡眠阶段所站比率(),100%,1阶段,2阶段,3，4阶段(深睡眠),REM睡眠, pp16, pp16, pp16, pp16, pp23,pp24,pp28,pp21,pp16,pp45,pp45,pp45,pp29,pp16,pp5,
