1、现代非甾体抗炎药(NSAIDs)之王 塞来昔布和他的亲友们之间的爱恨纠葛,10301030002陈硕,NSAIDs家族百年历程,挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题,平均每月开具100万份塞来昔布处方平均每月有150,000余名患者开始服用塞来昔布,1960,1998年,2006年,全球第一个选择性COX-2抑制剂塞来昔布获FDA批准在美国上市,上百种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等,消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题,世界第一个NSAIDs类药物阿司匹林诞生,塞来昔布获SFDA批准在中国上市,成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-2
2、,NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛,1,镇痛但无抗炎作用,镇痛但无抗炎作用,抗炎 + 镇痛,NSAIDs(除对乙酰氨基酚),对乙酰氨基酚,麻醉性镇痛剂,强阿片类,弱阿片类,NSAIDs家族最新座次,COX-2抑制剂于99年后应用于临床,2005年4月7日 美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的一系列重要变更信息,环氧化酶-2 (COX-2) 的发现,假说：COX 存在两种异构体Needleman, 1990基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症)克隆出诱导型COX(COX-2): Xie et al, 1991; K
3、ujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996确定 COX-1 和 COX-2 构效关系Kurumbail et al 1996设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布),选择性COX-2非甾体抗炎药家族的历史回顾,1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆（我们的主角） 罗非昔布默沙东公司的万络（故去的基友） 帕瑞昔布辉瑞公司的特耐 （忠实
4、的兄弟）2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回“万络”,1998年生于美国，从小由FDA大叔带大，2000年和SFDA小哥相识，从此结下不解之缘。,治疗疼痛的不同机制示意图,阿片类药物（扬汤止沸）,COX-2抑制剂（西乐葆 ）（釜底抽薪）,阻止疼痛的神经传导,消除导致疼痛的炎症因子,但是2000年以后的几年里，严谨的FDA大叔根据好多童鞋的心血管不良反应，发起了对昔布类药物的全面停用与药物安全性核查。优等生塞来昔布也不例外，但身经百战的西乐葆君怎么会被这个挑战吓倒？,心血管安全性：西乐葆vs传统NSAIDs？,1.26 (0.57,
5、 2.80),0.86 (0.59, 1.26),0.81 (0.49, 1.35),0.88 (0.43, 1.82),1.11 (0.41, 3.01),vs. 安慰剂,vs. NSAID,vs. 萘普生,vs. 双氯芬酸,vs. 布洛芬,0.1,1.0,10.0,利于塞来昔布,利于对照组,0.3,3.0,相对风险 (95%CI),心源性猝死、心梗、卒中:塞来昔布 vs.安慰剂, NSAIDs合用或单用,塞来昔布 每日剂量 200 mg,随机对照试验的心血管安全性研究结论,与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高NSAIDs合用单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬,国际专家对“患
6、者转用传统NSAIDs”的看法,“一些患者姑且认为传统NSAIDs心血管安全性良好，从而开始转向服用传统NSAIDs。但是，这种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全性上，这些药物缺乏随机、对照的临床研究。这些研究是必须要做的。” Dr. Frank Ruschitzka瑞士苏黎世大学心血管科主任,FDA：其他NSAIDs的心血管安全性是未知的,“由于其他NSAIDs没有进行过类似的长期研究，这些药物是否存在心血管风险是未知的。” - FDA有关一项COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明2004年12月17日,“由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后，12月20日FDA建议患者，不可服用萘
7、普生超过推荐剂量220mg bid。 除非医生有明确指导，患者不能连续服用该药10日以上。”,躺枪FDA基于ADAPT试验对“萘普生”的限制,2004年12月20日FDA对萘普生的声明,0,2.0,4.0,6.0,8.0,布洛芬800mg tid(N=1985),患者比例 ,新发高血压、高血压加重,中枢或外周水肿,西乐葆400mg bid(N=3987),布洛芬800mg tid(N=1985),西乐葆400mg bid(N=3987),2.7%*,4.2%,4.1%*,6.2%,*P75 岁56% 女性5% 有心梗高危因素9% 有 冠心病高危因素,塞来昔布 15,271 例 平均随访 5.5
8、 个月,1.20,1.00,0.90,1.00,1,0,1,2,3,未使用,塞来昔布,罗非昔布,萘普生,其他,传统NSAIDs,修正比,1.06,1.00,1,1.00,0.98,1.17,1.21,1.73,0,1,2,3,未使用,塞来昔布 200 mg,罗非昔布 25 mg,萘普生,美洛昔康,其他 NSAIDs,心梗的相对风险使用昔布类或 传统NSAIDs 与未使用相比,修正比,Lvesque et al. Ann Intern Med 2005;142(7), www.annals.org,平均年龄 78 岁67% 女性50%有高血压高危因素17%有冠心病高危因素,事实胜于雄辩两项同期的
9、长期研究、之前的40余项研究均没有显示心血管风险,与APC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验PreSAP试验: 与安慰剂比，连续服用西乐葆最长达3年未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）ADAPT试验: 与安慰剂比，西乐葆未显示增加风险。然而，萘普生在服用超过1.5年后显示了心血管风险。,“西乐葆在1998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学研究，均没有显示这种心血管风险。” FDA 2004年12月17日声明,1997年美国各种疾病导致死亡统计,白血病,HIV,哮喘,宫颈癌,霍奇金病,死亡人数,5,000,10,000,15,000
10、,20,000,25,000,16,685,20,197,NSAID,16,500,多发性,胃肠损伤,骨髓瘤,10,503,5,338,4,441,1,437,胃肠道不耐受: 发生率高达50镜下溃疡: 发生率15-25%溃疡并发症: 每年1-2%伴有症状的溃疡/溃疡并发症: 每年24%,传统NSAIDs的胃肠道损伤,传统NSAIDs造成的溃疡发生率约20%,Cheatum, et al. Clin Ther. 1999;21:9921003.,NSAIDs与胃肠道损伤,传统NSAIDs: 胃肠道损伤可以在1-2周内产生,有一项研究显示: 使用传统NSAIDs萘普生仅1周, 即有19% 的患者(
11、6/32) 发生胃镜下确定的溃疡1.另一项研究显示: 使用传统NSAIDs萘普生仅1周, 即有18% 的患者(6/32) 发生胃镜下确定的溃疡2.胶囊内窥镜研究: 健康人使用“萘普生+奥美拉唑”仅2周, 即有超过50%的受试者发生至少1处小肠粘膜溃疡样变3.,0,0.5,1,1.5,2,塞来昔布溃疡发生率较传统NSAIDs降低71,*患者服用的NSAIDs 双氯芬酸 75 mg bid，萘普生 500 mg bid 或者布洛芬 800 mg tid. =风险度 = 95%可信区间,在5个临床试验中 (n=2,742), 服用塞来昔布患者的溃疡发生率较NSAIDs患者降低71,塞来昔布0.29
12、(0.21 to 0.41),传统NSAIDs为1,镜下溃疡发生率,风险度 (95% Cl),Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.,0,0.5,1,1.5,2,*治疗24周内穿孔、出血和梗阻的发生率患者服用的NSAIDs 双氯芬酸 75 mg bid 或者布洛芬 800 mg tid.,在一个大型临床试验中 (n=7,968)，患者服用塞来昔布的严重上消化道事件的发生率较传统NSAIDs降低45,风险度 (95% Cl),传统NSAIDs为对照值1,Source: Deeks et al. BMJ. 2002;325:619-623.,塞来昔布
13、严重上消化道事件的发生率较传统NSAIDs降低45,塞来昔布,塞来昔布,塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生PPI小萘再次躺枪,0,1,2,3,塞来昔布200 mg BID2W, N=120,萘普生500 mg BID 奥美拉唑20 mg QD 2W, N=118,安慰剂N=118,小肠粘膜损伤的平均数目/患者,P 0.001,P 55% 女性平均年龄 75 16%使用胃粘膜保护剂12%使用阿司匹林,Mamdani et al. BMJ 2002;325(7365):624-7,塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统NSAIDs,流行病学研究 I,塞来昔布的自白,非甾体抗炎药(NSA
14、IDs)的临床常见副作用是胃肠道损伤,大量研究显示,我具有卓越的全消化道安全性41项双盲、对照研究、两项长达3年的研究均未显示我心血管风险增高。传统NSAIDs的长期心血管安全性, 目前FDA认为其缺乏研究我的心血管安全性与万络酱截然不同。与传统NSAIDs比是相似的, 甚至在有些研究中, 西乐葆还要好于后者。只有符合循证医学的临床证据, 而不是各种理论假说, 才能支持临床用药选择哦，所以用好我用对我才是关键哈。,FDA-Meloxicam-说明书（未批准为COX-2抑制剂）：“The mechanism of action of meloxicam, like that of other N
15、SAIDs, may be related to prostaglandin synthetase (cyclooxygenase) inhibition.”,FDA-CELEBREX-说明书：“The mechanism of action of CELEBREX is believed to be due to inhibition of prostaglandin synthesis, primarily via inhibition if cyclooxygenase-2 (COX-2), and at the therapeutic concentrations in humans,
16、 CELEBREX does not inhibit the cyclooxygenase-1(COX-1) isoenzyme,FDA认可的COX-2抑制剂只有塞来昔布、罗非昔布,可惜的是默克爷爷家的万络（罗非昔布）却在2004年的“昔布严打”中退市了。好机油之间为什么会有显著差别？,S,CH3,O,O,O,O,CH3,N,N,S,O,O,NH2,塞来昔布,罗非昔布,F3C,“每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性”,因为对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同,西乐葆与万络（罗非昔布）之间的显著差别,对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同,
17、Pain Drug Mobic Shows Increased Risk - FDA Scientist (Reuters),Graham和FDA以外的研究者分析了加州Medicaid医疗保健数据库的数据，分析了15，000例猝发性心脏病，是目前关于该风险的最大研究。他们发现Heart Attack的风险，莫比可是1.37，万络是1.32，西乐葆是1.09along with other scientists outside the FDA, analyzed data culled from Californias Medicaid program of more than 15,000 h
18、eart attack patients, making it the largest study to date on such risks. They found the statistical risk of heart attack was 1.37 for Mobic, compared to 1.32 with Vioxx and 1.09 with Celebrex.,http:/ Thursday, February 17, 2005, 9:00 am,NSAIDs的心血管风险比较FDA资助的涉及140万患者的Graham研究,未用NSAIDs,西乐葆,布洛芬,萘普生,罗非昔布
19、25 mg,其它 NSAIDs,消炎痛,双氯芬酸,校正后比值比 (95% 可信区间),1.00(对照),0.86 (0.69-1.07),1.09 (0.99-1.21),1.18 (1.04-1.35),3.15 (1.14-8.75),1.16 (1.04-1.30),1.33 (1.09-1.63),1.69 (0.97-2.93),P=0.01,P0.01,P=0.005,罗非昔布25 mg,1.29(0.93-1.79),P0.01,P=0.06,AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ, Campen
20、D, Hui R, et al. Lancet. 2005.,布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布( 25 mg)的心血管风险分别是西乐葆的1.26倍（P=0.054）、1.36倍（P=0.016）、1.47倍（P=0.04）,未使用,塞来昔布,塞来昔布, 200 mg,罗非昔布,罗非昔布, 25 mg,Solomon et al. Circulation 2004;109:2068-73 48 (Suppl 9) S697 (Presentation ACR Oct 2003),心梗的相对风险使用昔布类 与未使用相比,修正比,平均年龄 80 岁77% 女性57% 有高血压高危因素14% 有心绞痛高
21、危因素9%有心梗高危因素,Kimmel et al. Ann Intern Med 2005; 142:157-164,心梗的相对风险使用昔布类或 传统NSAIDs 与未使用相比,修正比,平均年龄 52 岁59% 女性31%有高血压高危因素4%有心绞痛/冠心病高危因素,塞来昔布与罗非昔布不同的几种机理假说,抑制碳酸酐酶的能力差异酶动力学和晶体X-线图谱分析发现，含芳香磺胺基团的塞来昔布与每一碳酸酐酶家族成员，在纳摩尔水平均有显著结合力，表现轻微利尿作用。而含甲砜基团的罗非昔布无此作用。（Weber,et al. J Med Chem 2004;47:550-557 ）代谢途径差异塞来昔布经CY
22、P P450 2C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解质、心血管等方面的表现。（Krum,et al. Expert Rev Cardiovasc Ther.2004;2(2):265-270 ）罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是LDL）的氧化损伤这种潜在引发动脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到,无奈，在2004年万络君只能远远望着小葆依依不舍地退出历史舞台,风波之后，重新起航探索西乐葆“预防癌症”的长期试验APC试验（塞来昔布腺瘤预防试验）,由美国国家癌症研究院（NCI）申办平均用药时间为33个月,*有统计学意义,
23、“我们应该看到，这个研究中使用西乐葆的剂量是用于常规止痛剂量的24倍，而且是长期研究。但通常情况下，这个药物是不需要长期连续服用的。已经有很多令人兴奋的科学数据显示它可能减少癌症，而这正是该试验的目的。,Dr. Roger Blumenthal美国心脏学会发言人琼斯 . 霍普金斯大学心血管科主任 CNN: News Night,进化吧！塞来昔布又得到了新技能,专利保护期延长西乐葆(塞来昔布)获得新生命,最新消息2013年3月5日，西乐葆已获美药品监管机构授予再版专利，从而将其在这款药物上的独家营销权延长一年半，至2015年12月2日。西乐葆作为重磅炸弹还能继续在药品市场叱咤许久！,好像嗅到了中
24、国机油的味道= =“重大新药创制”国家科技重大专项,新药创制重大专项实施5年来，新一代抗炎化学新药“艾瑞昔布”等多个中国品牌的自主创新药物成功上市，艾瑞昔布的研发工作始于1998 年，从分子设计、化合物合成、构效关系研究、体外及体内活性评价，到临床试验、报批历时将近13 年的时间。艾瑞昔布拉开了创新药收获期的序幕。但是其相较成熟“昔布”们的优劣还需要用时间来证明。,塞来昔布的心路历程,呱呱坠地，辉瑞道士赐名西乐葆昔布岂是池中物，一遇病魔便化龙身世坎坷，从小就受到FDA大叔的挑战“COX-2风波”回放共度时艰，却最终与基友分道扬镳，与基友“万络”酱的情感纠葛进化去吧！西乐葆+各类新适应症！ 从家族抗炎先锋到抗癌能手的转变暂时的一枝独秀也许只是寂寞,COX-1,COX-2,塞来昔布的心声：我代表的COX-2理论：只有发展，不会过时！,
