1、骨性关节炎(osteoarthritis, OA)诊断与治疗进展,骨性关节炎（OA）,骨关节炎是一种常见的关节疾病。以关节软骨的变性、破坏和软骨下骨损伤、骨质增生及关节内组织的炎症性病变为特征的慢性关节病。患病率高：我国一项“十五”攻关计划课题研究显示：40岁以上人群：46.3% ；60岁以上：高出一倍 ；该病致残率达53%。随着社会老龄化的到来，骨关节炎患者急剧增多！,膝骨关节炎临床分期,膝骨关节炎, 关节炎发生前期 关节在活动后稍有不适，活动增加后伴有关节的疼痛及肿胀，在X线及MRI检查上看不到明显软骨损害迹象 关节炎改变早期 活动多后有明显的疼痛，休息后减轻，X线观察，改变较少，只有MR
2、I可见软骨轻度损害 骨关节炎进展期 骨软骨进一步损害，造成关节畸形，功能部分丧失，X线可见关节间隙变窄，关节周围骨的囊性变，有时有游离体出现 骨关节炎晚期 骨的增生、软骨的剥脱以及导致功能完全丧失，关节畸形明显，X 线示关节间隙变窄，增生严重，关节变得粗大，甚至造成骨的塌陷,OA临床表现,关节疼痛、晨僵和黏着感以及下蹲、下楼困难，行走失衡、不能持重、活动受限关节肿大、畸形、压痛、关节摩擦感,Visual and X-ray Inspection,OA病理、X线与实验室检查,病理1.软骨：变性 糜烂 溃疡 脱落 新生血管侵入 全层软骨消失。2.骨质：软骨下骨增生、硬化 关节边缘骨赘形成 关节附近
3、骨囊肿。3.滑膜：滑膜炎：滑膜细胞吞噬落入滑液的软骨碎片 滑膜充血 血管增生 炎性细胞浸润、滑膜纤维化 滑膜绒毛增厚 异物巨细胞反应。X线：软骨下骨质硬化、软骨下囊性变及骨赘形成常规实验室检查：伴滑膜炎者CRP、ESR升高；RF和自身抗体阴性。,OA诊断技术进展,OA诊断技术进展,关节软骨破坏的重要病理表现是软骨细胞外基质(ECM)的减少,其中,聚蛋白多糖丢失是关节炎的主要病理表现之一。聚蛋白多糖可以被基质金属蛋白酶 (MMP)和聚蛋白多糖酶(Aggrecanase)分别在核心蛋白球间区(IGD)的Asn341-Phe342位点和Glu373-Ala374位点降解。,OA临床诊断美国风湿病学会
4、提出的手、膝、髋关节OA的分类标准,骨关节炎发病机制,致病因素1.一般易感因素：年龄、遗传、性激素、肥胖、过度运动、吸烟2.机械因素：关节形态异常、创伤、长期从事反复使用某些关节的职业、剧烈的文体活动等所致特殊关节或部位的生物力学异常。炎症机制OA的发生与关节局部因素、全身因素、遗传因素有密切的关系：关节软骨：受到压力和磨擦损伤可能是骨性关节炎起病的主要诱因，压力作用可使关节软骨细胞激活，引起蛋白酶和炎性细胞因子的分泌，进而导致软骨及其周围组织中胶原蛋白的降解及炎性介质增加。 肥胖者膝关节直接的压力加大，年龄大关节周围韧带松弛造成软骨的压力不平衡及损伤，反复的关节微创伤可引起软骨下骨组织的微骨
5、折。遗传因素：在发病中起了一定作用，如以Heberden结节为突出表现的患者存在4q26-q27、7p15-p21及Xcen基因的连锁不平衡。II型前胶原基因（COL2AL）突变与家族性骨性关节炎有关。此外，IV型、V型、VI型胶原及COL9AL基因突变均可能是骨性关节炎的易感基因。这些基因可能在一定程度上参与了不同骨性关节炎个体的发病。,骨关节炎发病机制,骨性关节炎基本病变主要发生在关节软骨、软骨下骨及关节滑膜，其病变的特点为致炎性蛋白和酶类分子增加，以及炎性抑制性因子的减少：一方面，软骨细胞受不同因素的作用活化后产生I、IIa、III、VI、X型胶原明显增加，以及这些胶原成分的降解增强。软
6、骨细胞和滑膜细胞产生的基质金属蛋白酶（MMPs）、白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNFa）等致炎性细胞因子、炎性介质及自由基等的水平显著升高。这些炎性成分又可作用于软骨细胞、滑膜细胞及其周围组织进一步促进致炎因子的产生，终致出现软骨破坏。另一方面，骨关节炎患者软骨基质中金属蛋白酶组织抑制物（TIMPs）明显减少，软骨细胞及滑膜的IL-4、IL-10及IL-13等抑制性细胞因子产生水平降低，使这些细胞因子抑制致炎性细胞因子IL-1的作用减弱。因此，骨性关节炎患者的关节病变进展与致炎性因子的增高和炎性抑制因子的水平减低两方面的因素有关。总之，OA不仅仅是一个软骨疾病，而是一个累及整个关
7、节的炎症性疾病！,近年OA一系列的独立队列研究分别证实：炎症反应与疼痛程度炎症反应与影像学进展 均存在明显的正相关关系炎症因子水平与软骨量的丢失 1. Attur M,et al. Atrhritis 18:1441-1447,骨关节炎发病机制OA与炎症密切相关,骨关节炎的药物治疗,消炎镇痛药1.非甾体消炎镇痛药(NSAIDs )： NSAIDs目前是国内外风湿病学会、骨科学会均作为控制炎症性疼痛的一线推荐药物。 NSAIDs的镇痛作用机理主要是因其抑制环氧化酶（COX），从而抑制了前列腺素的合成，另外，还可抑制中性粒细胞的趋化作用。COX具有两种异构体COX-1和COX-2，前者在绝大多数组
8、织中持续表达，介导基本的生理功能状态，如保护胃肠黏膜内层、抑制胃酸分泌、抑制血小板聚集等；后者多由炎症诱导，负责病理性炎症状态下前列腺素的合成。,骨关节炎的药物治疗,双氯芬酸双释放肠溶胶囊作为临床上最常开具的NSAIDs之一，相对经济的价格和较显著的消炎镇痛效果得到认可，但也承担了更高的消化道黏膜损伤和药物性肝损伤的风险。其他非选择性的NSAIDs有美洛昔康、醋氯芬酸口服制剂等，还有NSAIDs贴剂如吲哚美辛酊可外用。塞来昔布为代表的COX-2抑制剂可起到更加选择性的抗炎、止痛作用，对于消化系统溃疡、长期胃粘膜损伤、修复不良及胃肠疼痛不适、胃肠道出血患者，应该是优先推荐的。特别是，近期自于全台
9、湾、基于人群的一项10年的病例对照研究显示，包括塞来昔布、依托考昔与强直性脊柱炎患者的冠状动脉疾病（CAD）有显著负相关，对照于未用者，CAD发生率均降低。2.其他镇痛药：阿片类，仅用于对NSAIDs不能耐受，或者镇痛治疗无效者。Wu LC,Leong PY,Yeo KJ,et al. Medicine (Baltimore).2016 Sep;95(36):e4792. doi: 10.1097,骨关节炎的药物治疗,糖皮质激素 关节腔内注射糖皮质激素治疗OA历史已久，最近对膝关节、髋关节OA的荟萃分析显示，在减轻疼痛、改善患者的整体状况方面，糖皮质激素治疗优于安慰剂，但治疗效应分别在注射后约
10、3个月后消失，糖皮质激素对关节功能改善没有效果。尽管如此，糖皮质激素关节腔内注射对急性疼痛发作，尤其是有证据表明存在急性炎症和关节积液时有治疗效果。,随着对OA发病机制的新认识，涌现出许多改变OA病程的药物 (DMOADs) ，包括氨基葡萄糖、软骨素、双醋瑞因以及黏液补充治疗等，意味着更多激起人们兴趣的是改善OA病情的治疗。,骨关节炎治疗的新概念Disease-Modifying OA Drugs(DMOADs),DMOADs,透明质酸 滑囊液的黏弹性特征主要来自于透明质酸。OA患者滑囊液中透明质酸分子的大小和浓度均降低，这使OA患者滑囊液中的黏弹性下降。关节腔内注射透明质酸的目的是帮助恢复滑
11、囊液的黏弹性特征。 透明质酸能增强软骨基质的合成、预防损伤造成的软骨降解、保护软骨细胞使其免于凋亡，对炎性介质，如肿瘤坏死因子、IL-I、IL-8、NO、PG以及MMP、聚蛋白多糖酶-2均有抑制作用。因此透明质酸具有软骨保护和抗炎特性。此外，透明质酸能干扰神经冲动的传导，可能具有抗伤害感受效应。由于关节腔内注射透明质酸的副作用很小，因此在目前缺乏有效治疗的情况下，如果患者对其他治疗没有效果，这种治疗方法可能是一个合理的选择。1. Giombini A,et al. J Biol Regul Homeost Agents.2016;30(2):621-5.2. Altman RD, et al.
12、 Cartilage.2016;7(3):229-37.,DMOADs,氨基葡萄糖 体外研究显示，氨基葡萄糖能刺激蛋白多糖及聚集蛋白聚糖核心蛋白的合成，抑制脂多糖和白细胞介素（inter leukin，IL）-1诱导的马关节软骨降解，抑制IL-1诱导的人OA软骨细胞NF-kB的激活、COX-2mRNA的表达和蛋白合成、前列腺素E2的产生，抑制NO的产生，抑制MMP和胶原酶的活性。 临床研究显示，氨基葡萄糖1500mg/d能缓解患者的症状，减轻关节间隙的进一步变窄，也有研究显示，治疗与安慰剂比，疼痛改善率增加28%。两个随机对照研究显示3年的氨基葡萄糖治疗能延缓OA放射学上的进展。但西安大略麦马
13、斯特大学骨性关节炎指数可视化量表的疼痛、功能、僵硬度结果没有统计学差异。硫酸软骨素 硫酸软骨素是透明软骨的必需成分。体外研究显示，硫酸软骨素能降低胶原酶和MMP的活性，增加蛋白多糖的合成。但Neil等对马关节软骨的研究显示，硫酸软骨素不能抑制IL-I诱导的MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13和聚集蛋白聚糖酶-1、2的表达。临床研究结果亦不一致，因此还不能得出一个明确的结论。,DMOADs,多西环素： 具有抑制MMP的作用，可发挥抗炎效应，抑制NO的产生，减少骨的重吸收作用，可使OA的软骨破坏减轻。双膦酸盐： 在OA治疗中的主要作用机制是抑制破骨细胞溶解矿物质，同时防止矿
14、物质外流；还可抑制胶原酶和前列腺素E2，从而减少骨赘形成。抗氧化剂： 一些抗氧化剂如VitC、胡萝卜素和VitE等具有广泛的抗氧化活性，不仅能够消除细胞代谢过程中所产生的自由基和活性氧自由基(ROS) ，而且在软骨的修复过程中还可能发挥着特殊的作用。对于一些坏血病豚鼠的研究发现，当维生素C缺乏时，软骨中胶原纤维的转换率降低，蛋白多糖的合成减慢，软骨弹性下降；而在培养的软骨细胞中加入维生素C，则能够明显提高胶原和蛋白多糖的合成能力。大量研究表明，每天坚持服用一定量的抗氧化剂，特别是维生素C，可有效地降低原发性的OA的发生，而对于继发性OA则无明显作用。,DMOADs,双醋瑞因： IL-1的重要抑
15、制剂，可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎作用，不抑制前列腺素合成，对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。实验证明，还对炎性细胞因子IL-6和 TNF-有抑制作用，并抑制NO和iNOS的过度合成、抑制酶MMP的合成。治疗期内双醋瑞因明显优于安慰剂，并与NSAIDs同样有效。双醋瑞因与膝、髋骨关节炎患者显著改善症状有关，与NSAIDs 相比不仅疗效类似，且停药后有持续效应，从而可减少NSAIDs用量。the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis andOsteoarthritis(ESCEO)推荐双醋瑞因作为OA
16、治疗背景用药，特别是NSAIDs或对乙酰氨基酚等有应用禁忌者。1. Pavelka K, etal. Drugs Aging.2016 Feb;33(2):75-85.2.Kongtharvonskul J, et al. Eur J Med Res.2015; 20:24.,DMOADs,IL-1受体阻滞剂及基因治疗IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）通过竞争性结合IL-1来阻断OA中许多可见的病理反应：滑膜细胞PGE2合成、MMP产生和软骨基质降解。动物研究表明，关节内注射IL-1Ra anakinra能降低MMP-1的表达，抑制软骨的丧失，减少骨赘的数量和大小。目前已有anakinra用于
17、治疗RA，对膝关节OA的初步研究显示，关节内注射150mg的anakinra能显著改善患者的疼痛和总体评分。基因疗法通过将外源性遗传物质（目的基因）以一定的方式和途径导入靶细胞，改善靶细胞的基因缺陷，或使靶细胞获得新的生物学行为和功能而达到治疗疾病的目的。对兔膝关节OA的研究显示，关节内注射IL-1受体阻滞剂基因能使骨赘宽度减小、关节病变范围和严重度降低，能预防OA的进展，IL-1受体阻滞剂的表达至少可持续2 -4周。 联合基因转基因治疗是新近出现的研究方向，这种新的联合基因转入模式与单个基因转入相比，在抑制基质降解、促进基质合成方面可能有更好的作用。如构建含目的基因的表达载体PLXRN-IL
18、-1 Ra和PLXRN-IL10，经酶切及测序鉴定正确后单个或联合转染人OA软骨细胞。稳定转染软骨细胞后，RT-PCR检测到细胞内h IL-1Ra和hIL-10mRNA片段。ELISA检测发现基因转染组均有相应的一定量的hIL-1Ra和hIL-10表达，为将表达hIL-1Ra和hIL-10目的基因的人OA软骨细胞用于OA基因治疗提供了依据。,有关DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs)的思考,甲氨蝶呤(MTX) 在RA治疗中几乎是不二的选择。 在膝骨关节炎中，滑膜炎导致的相关疼痛很常见。有一开放性研究评价了MTX在抗滑膜炎的治疗时，缓解膝O
19、A疼痛中的作用。选择了VAS40/100 mm，且对NSAID和阿片类药物不能耐受/无效的30个病例，应用MTX 20 mg/W，共24W，并检测基线水平和24周时滑液流出和滑膜厚度。结果：所有病例在基线时，均存在滑液流出/滑膜炎；在疼痛的VAS评分方面，43%病例取得30%改善效果（其中23%改善50%），13%进展。但24周时，影像学改变与疼痛评分改变之间没有相关性。该研究指出了MTX在膝OA的镇痛效果，并提出随机对照试验的必要性。 另一项口服MTX治疗膝OA疼痛的期随机对照临床研究，有160位有症状的膝OA受试者，按1:1随机分受试组、安慰剂组，受试组6周内逐渐加量至25mg/W（或最大
20、耐受量），研究的主要终点是从起点到治疗6个月膝关节疼痛的平均变化情况，次要终点包括患者自己汇报的其他疼痛、功能及生活质量评价。结论：MTX是OA疼痛治疗有效的药物，MRI的研究将证明滑膜炎和症状改变之间的关系，这将为OA提供一种所需要的有力的新治疗手段。同样，对于手OA，人们开始提出对于那些持续时间长的中、重度疼痛且有滑膜炎的患者，应当进行MTX治疗的临床试验研究，并探讨治疗探讨和炎症的效果。Wenham CY. Et al. Rheumatology (Oxford).2013; 52(5):888-92. Kingsbury SR, et al. Trials.2015 Mar 4;16:
21、77. doi: 10.1186/s13063-015-0602-8.Haugen IK. Scand J Rheumatol.2016; 45(sup128):58-63.,有关DMARDs的思考,柳氮磺砒啶(SSZ) 在RA及AS的治疗中，都是常见的选择。在动物实验中，发现SSZ能够通过抑制软骨细胞内胱氨酸/谷氨酸转运蛋白，从而抑制软骨细胞内胱氨酸/滑液内谷氨酸的含量，减弱前交叉韧带切断术、内侧半月板切除术诱导的软骨破坏。SSZ和托法替尼(tofacitinib)都是治疗RA 的有效药物，研究者从5例OA患者中，分别给IL-1，IL-1+ SSZ，IL-1+ tofacitinib，SSZ
22、和tofacitinib治疗，研究了其对软骨细胞蛋白的影响，从检测的892个蛋白斑点发现，SSZ 相比 tofacitinib，更能抑制IL-1对软骨细胞内蛋白质表达谱的影响。这些数据有助于我们对该类药物作用于软骨细胞的理解，也将为拓宽OA治疗途径的选择提供实验依据。Tsai WY, et al.J Orthop Res.2016; 34(4):650-7.Endo W, et al. Trials.2015 Mar 4;16:77. doi: 10.1186/s13063-015-0602-8.,进展干细胞治疗,目前有三种主要研究类型的干细胞：胚胎干细胞，诱导多能干细胞和间充质干细胞。胚胎干
23、细胞(embryonic stem cell, ES)：是早期胚胎(原肠胚期之前)或原始性腺中分离出来的一类细胞，它具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性。诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPS）：是通过基因转染技术将某些转录因子导入动物或人的体细胞, 使体细胞直接重构成为胚胎干细胞（ES）样的多潜能细胞。间充质干细胞（mesenchymalstemcell, MSC），是一种具有自我复制能力和多向分化潜能的成体干细胞，这种干细胞能够发育成硬骨、软骨、脂肪和其他类型的细胞；最大的优势是具有免疫调控功能。,进展间充质干细胞,Bone mar
24、row (BM-MSCs), Umbilical cord (UC-MSCs) and Adipose tissue (AD-MSCs),进展间充质干细胞,进展间充质干细胞,进展OA的间充质干细胞,一项关节腔内注射异基因MSC治疗狗OA的动物模型中，每组含50例大样本的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的疗效研究。健康评估和疼痛和活动障碍的测量分别选定在基点和治疗后60天。首要结果变量是由主人特定的测量结果（CSOM），次要指标由兽医操纵疼痛、兽医全球评分和业主全球评分系统测定。结果显示，与对照组相比，治疗组各个指标评分有显著改善，并且在毒副作用方面，无明显差异。作者指出，这一研究为人类干细胞治疗
25、的兴起提供了有价值的动物临床效果和安全性的数据。另一项MSC治疗人严重膝OA的期（剂量递增）研究，细胞剂量分别为：低：2 10(6), 中：10 10(6), 和高：50 10(6)。6个月随访：即使接受低剂量组关节腔注射的患者在疼痛和功能方面与基点相比也获得了显著改善，作者指出，这一研究为疗效提供了令人鼓舞的初步证据。已有有关评价临床和结构疗效的双盲对照的IIb研究正在启动。最近还有一篇文章综述了MSC在再生医学中的应用，聚焦其在软骨和椎间盘再生中的作用，并简要概括其在调控软骨再生中分子机制和信号通路起关键作用的成分，以及为关节软骨和椎间盘探讨仿生支架和生物材料。目前仍然面临许多技术挑战：M
26、SC的分离、扩增、分化及向损伤的关节腔、脊柱内植入前的条件准备等。尽管如此，对包含软骨细胞、软骨祖细胞、MSC的生物材料和细胞治疗的结合之展望，引出乐乐观的观点：跨学科的手段在不久的将来会引发诸如关节、脊柱等肌肉骨骼组织再生领域的重大突破。Harman R, et al. Front Vet Sci.2016;3: 81. Pers YM, et al. Stem Cells Transl Med.2016; 5(7):847-56 Richardson SM, et al. Methods.2016; 15;99:69-80,进展OA的间充质干细胞,研究结果汇集体外和体内、动物和人的临床与基
27、础研究。 特别是取材方便的MSC，其分裂、增殖、多项分化特性，具备了其对OA炎症性、机械性破坏的软骨、韧带的修复潜能；其免疫调控特性，提示对于OA关节炎症的抑制和治疗作用，两大方面的优势显示了MSC在未来作为生物医学工程的临床应用令人鼓舞的前景。在最近的组织工程研究中，提出以干细胞为基础的治疗，是骨关节炎未来的治疗方向。,骨性关节炎诊断与治疗进展小结,1.OA基本病变主要发生在关节软骨、软骨下骨及关节滑膜，是一个累及整个关节的炎症性疾病。2. OA炎症机制：关节软骨及软骨下骨受到压力和损伤可能是起病的主要诱因，使关节软骨细胞激活，引起蛋白酶和炎性细胞因子的分泌，进而导致软骨及其周围组织中胶原蛋白的降解及炎性介质增加。3.诊断技术的进步有利于较早期OA的诊断。4.骨关节炎的药物治疗：4.1NSAIDs是OA消炎镇痛的一线选择；急性期激素关节腔注射是有益的。4.2双醋瑞因、透明质酸等为代表的DMOADs及IL-1Ra治疗可供选择。4.3有关DMARDs：SSZ、MTX等可能拓宽OA治疗思路。5.MSC的多项分化、免疫调控特性，具备了对OA破坏的软骨、韧带的修复潜能，及对于关节炎症的抑制作用，两方面的优势显示了MSC作为生物医学工程的临床应用前景。,
