1、杜密克-,防治肝性脑病的一线用药,肝性脑病的发病机制及其诊治,肝性脑病(HE)的定义,肝性脑病是发生于下列病人的一种综合征肝硬化的病人做了门体静脉吻合术的病人暴发性肝功能衰竭的病人肝性脑病是代谢紊乱性中枢神经系统综合征，其特征性的表现为：性格行为改变智力损害意识障碍,肝性脑病的发病机制 氨中毒学说,肝功能受损,干扰能量代谢神经传导,意识障碍,尿素,合并肾功能障碍尿素进入肠腔增多,肝肠循环,肝肠循环,显性HE诊治流程,I-级HE开始乳果糖治疗2-3次大便/日如乳果糖不耐受或无效利福昔明或LOLA如证实蛋白不耐受植物饮食补ZN, BCAA如持续或反复发作HE肝移植,肝性脑病治疗特殊策略,肝功能衰竭
2、导致的急性肝性脑病限制蛋白质肠道清洁适当给予葡萄糖消除前述诱发因素肝硬化导致的慢性肝性脑病素食并给予适当的热量和蛋白质必要时补充酪蛋白水解化合物乳果糖补充锌鸟氨酸门冬氨酸,轻微型肝性脑病(MHE)的发病机制及其诊治,轻微型肝性脑病(MHE)定义,有肝病及门体分流基础 无肝性脑病症状 心理智能测验或大脑诱发电位检查表现异常,轻微型肝性脑病的诊断,MHE诊断方法主要包括：心理智能检测神经电生理脑影像学检查,轻微型肝性脑病的诊断,神经电生理和神经电心理检测包括：脑电图（EEG)和脑电活动地形图(BEAM)诱发电位(EP)视觉诱发电位(VEP)脑干听觉诱发电位(BAEP)体表感觉诱发电位(SSEP),
3、轻微型肝性脑病的诊断,影像学检查：计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)磁共振波谱分析(MRS)脑部单光子发射断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET),轻微型肝性脑病的诊断,其他检测方法：描述疾病影响问询表简明精神状态量表钙结合星形胶质关键蛋白S100呼气试验,轻微肝性脑病诊治流程,轻微型肝性脑病治疗策略,用智能测试量化受损程度: 建议素食开始用乳果糖 (目的: 2-3次 软便/天)如果2个月后智能测试仍异常:加用鸟氨酸门冬氨酸,肝性脑病实践指南,美国胃肠病学肝性脑病实践指南指出： 乳果糖（杜密克）是治疗肝性脑病的 一线用药！,Practice Guidelines Hepa
4、tic Encephalopathy.The American Journal of Gastroenterology Volume 96, Number 7, 2001,杜密克-防治肝性脑病的金标准,杜密克治疗肝性脑病效果显著杜密克治疗轻微型肝性脑病效果显著杜密克的益生元作用有效改善肝病患者肠道内环境杜密克卓越的安全性和耐受性,肝硬化与肠道内环境,肝硬化,肝硬化是慢性肝病的终末阶段 ,患者常易出现自发性腹膜炎、感染、 上消化道大出血、肝性脑病等并发症。肠道内微生物在肝硬化并发症如内毒素血症、 自发性腹膜炎、 上消化道出血及肝昏迷等的发生、 发展过程中起重要作用。,肝硬化的黏膜屏障,肝硬化门脉
5、高压患者肠壁充血、水肿。微绒毛变短变厚,毛细血管壁增厚,固有层水肿。黏膜肌层增厚等。,化学屏障Luminal factors,Luminal factors, such as levels of bile acids, secretory immunoglobulin A, mucins, defensins, lysozyme and phopholipase A2, have been little studied in cirrhotic patients.肝脏功能下降，胆汁酸分泌减少，抑制细菌作用下降。,免疫屏障Intestinal immunity,肝硬化局部及全身免疫功能受损是BT
6、导致 SBP 及菌血症的重要原因。上皮细胞间淋巴细胞 ( intestinal intraepithelial lymphocytes , IE LS)增殖反应低下 , IFN-产生显著下降，肠道 sIgA分泌显著降低。肝硬化门静脉高压引起的内脏充血可损害肠黏膜静脉内吞噬细胞的滚动黏附与移行 ,其结果可损伤免疫反应。由于合成功能低下 ,肝硬化患者血清补体水平也显著下降。由于门-体分流及枯否细胞吞噬活性受损 ,肝硬化患者网状内皮系统活性常受损伤 ,其结果是不能有效清除门静脉和体循环中的细菌及其代谢产物如内毒素、 细菌因子等。,肠道菌群与肝脏生理功能,通过门静脉及淋巴系统,肠道菌群与肝脏生理功能之
7、间建立了密切的关系。一方面 ,肠道菌群可辅助消化吸收 ,提供维生素 K等促进肝脏凝血因子的合成 ,在促进肠道免疫功能成熟的同时 ,提高肝脏枯否细胞数量及功能;另一方面肝脏通过分泌型免疫球蛋白A (sIgA) 、 胆汁酸等维持肠道菌群的生态平衡。,肝硬化时肠道菌群紊乱 dysbiosis,肝硬化患者免疫功能下降 ,胆汁及 sIgA 分泌量明显减少、 肠蠕动减弱 ,加之低蛋白血症及门静脉高压等因素 ,致使肠壁充血水肿 ,维持肠道菌群生态平衡的宿主因素受到损伤 ,引起肠道菌群生态失衡(dysbiosis) ,出现肠道有益菌如双歧杆菌等显著减少、 定植抗力下降、 肠道细菌过度生长 ( intestin
8、al bacterial overgrowth , IBO),内毒素血症endotoxaemia , ETM,慢性肝病 ,尤其是肝硬化患者有较高的内毒素血症发生率 ,且多不伴感染。与肝脏清除内毒素能力下降；肠道细菌过度生长(通常为革兰阴性肠杆菌科细菌)；肠壁屏障功能下降、 肠壁通透性增加致过量的肠道内毒素移位。,细菌感染 Bacterial infection,肝硬化患者易发生细菌感染 ,其发生率在15 %47 % 。主要为Spontaneous bacterial peritonitis ( SBP)、 尿路感染及肺炎 ,其中70 %80 %的病原菌为革兰阴性杆菌 ,且以大肠埃希菌为主 ,这
9、提示肠道细菌是感染的主要来源。肠道细菌移位(bacterial translocation , BT)在 SBP发生中起关键性作用。between 15% and 35% of cirrhotic patients admitted to hospital develop nosocomial (医源性)bacterial infection.,细菌感染的并发症Consequences of Infection in Cirrhosis,细菌感染可诱发一些并发症。 The associated proinflammatory response exacerbates hepatic dysfu
10、nction, encephalopathy and the haemodynamic disturbances that underlie the development of portal hypertension and hepatorenal syndrome.诱发食道静脉曲张破裂出血， a trigger for variceal haemorrhage in patients with cirrhosis .,肠道细菌移位bacterial translocation , BT,Bacterial translocation is defined as the migration
11、of bacteria from the intestinal lumen to mesenteric lymph nodes or other extra-intestinal sitesGram-negative members of the Enterobactereaceae family (such as Escherichia coli and Klebsiella spp), enterococci and other streptococci species are the most effective at bacterial translocation to mesente
12、ric lymph nodes,肠道细菌移位,动物研究表明 ,80 %的急性门静脉高压症的大鼠可发生 BT ,但门静脉高压不是导致BT的一个重要因素 ,而肝功能损伤则是一个关键性因素。BT与肝功能分级有密切的关系。 30.8% in patients with Child-Pugh class C cirrhosis, ve times higher than in Child-Pugh class A or B patients.免疫功能下降、 肠道细菌过度生长、肠道通透性增加是BT的主要原因。,自发性腹膜炎SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS(SBP),SBP
13、, an infection of ascitic fluid typically with a single bacterial species in the absence of any other primary intraabdominal source.肝硬化患者最具特征的严重感染。 23% of all cirrhotic patients with ascites admitted to hospital.,SBP,Over 70% of cases with SBP occur in those classied as Child-Pugh C.Gastrointestinal
14、 haemorrhage is another important precipitant of SBP .Bacteraemia and/or SBP, typically with Gram-negative enteric-type ora, develop within 48 hours of gastrointestinal haemorrhage in nearly 50% of Child-Pugh C patients with ascites.,自发性腹膜炎的预防Prophylaxis of SBP,Antibiotic prophylaxis against SBP. pr
15、o-motility agent.Probiotics, prebiotics, synbiotics,肠道细菌过度生长intestinal bacterial overgrowth , IBO,伴有腹水及BT 的肝硬化大鼠 IBO 发生率显著增高 ,若无IBO ,则BT发生率只为 011 % ,与正常大鼠的发生率相似。然而有50 %的 IBO大鼠并不发生BT ,这表明 IBO是BT必需因素 ,但 IBO仍不足以促发BT ,免疫功能下降仍是主要因素。在肝硬化患者 , IBO 相当常见 ,尤其在有严重肝病及发生过 SBP的患者 , IBO 的发生率在 47 %61 %。肝硬化患者的 IBO与肠动
16、力异常有关。,肠道通透性增加,肝硬化常伴肠黏膜结构及功能的改变 ,使得其对肠道细菌的通透性增加。肝硬化大鼠常有肠黏膜充血、 黏膜下炎症及水肿等 ,但这些变化是 BT 的原因还是结果 ,目前尚未清楚。,高动力循环状态hyperdynamic circulatory statue , HCS,肠源性内毒素及随之增加的细胞因子诱导了血管壁可诱导性 NO 合酶的表达 ,使NO持续性产生导致血管扩张及 HCS。BT包括活菌及其产物 ,如内毒素及细胞因子等 ,这些物质可诱导NO 合成 ,从而改变肝硬化患者的循环。BT是肝硬化内毒素血症的重要原因。,肝硬化患者的肠道菌群研究,肝硬化组：37例 正常对照组：1
17、8例,结论：肝硬化患者的双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌明显低于对照组同时，产气荚膜杆菌、大肠杆菌则高于对照组,华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究胃肠病学1997年第2卷第4期,肝硬化患者大肠杆菌与血内毒素的关系,结论：大肠杆菌在正常组、ChildB级组、ChildC级组呈渐进性升高与血内毒素水平升高平行，有显著相关性（=0.367,P0.005）肝硬化患者的血内毒素明显高于正常组，并与肝功能分级有关,*：与正常组比较，P0.05*: 与正常组以及ChildB组比较，P0.05,华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究胃肠病学1997年第2卷第4期,正常人 肝硬化 (Ig c.f.u/g) (Ig c.f.u/
18、g),菌种 n=20 n=50肠球菌7.501.44 9.041.52*肠杆菌8.816.81 9.791.25*酵母菌3.750.51 4.391.51双歧杆菌 10.040.78 9.481.13*乳酸杆菌9.730.96 9.111.76拟杆菌 11.040.75 11.010.98梭状芽胞杆菌9.301.41 10.411.17* *P0.05 vs正常对照 *P0.01 vs 正常 Zhao Hai Ying et al. Chinese Journal of Digestive Diseases 2004;5:64-67,肝脏病时肠道菌丛失衡的可能原因,1. 肠道动力减慢，绒毛损伤
19、及肠道清除降低，导致外来的细菌粘附增强。因门体分流造成的肠道激素及肽类循环浓度改变，可能也是小肠传输延迟的原因。2. 慢性肝病病人肠道动力分泌吸收等消化道清除降低。3. 抗体（IgA）、溶酶体、粘液、酸和碱减少形成细菌生长的有利条件。4. 肠粘膜充血水肿降低了局部的抵抗力。5. 升高的pH影响肠道菌丛的生长。6. 肠道胆盐缺少。7. 酒精摄入过多而引起空肠菌丛质和量的变化。8. 环境因素，诸如营养不良及抗菌素应用与细菌过度生长有关。,杜密克的发展历程,肾功能不全,抗内毒素,便秘,糖尿病,降低pH值,降血氨,肝性脑病,有益菌增加,骨质疏松,高胆固醇血症,结肠癌,胆结石,调整肠道功能,霉菌病,动力
20、,便 秘,沙门氏菌携带者,肝性脑病,1957,1966,1975,1985,2025,预防肠道细菌移位,IBD,杜密克 ：来源,乳清（乳糖）,乳果糖,乳酪,天然来源 合成过程生理作用,杜 密 克,牛 奶,杜密克的化学结构,O,OH,OH,CH2OH,O,OH,HO,OH,CH2OH,O,乳果糖的化学结构,杜密克产品说明书,杜密克 ：作用过程,1、小肠中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到达大肠,2、杜密克被肠道细菌分解为乳酸和醋酸等，使肠道pH值降低。,3、杜密克通过增加肠道渗透压而软化大便、降低肠道pH值从而加快肠蠕动，故具有自然导泻作用。,渗透压增加4倍,pH 7.0,pH4.8,杜密
21、克,作用机理,杜密克,NH3H,NH4,NH3,血管,乳果糖减低结肠内pH值， 结合氨为铵根离子,增加结肠酸度,杜密克 ：含量及吸收率,杜密克 乳果糖含量高，66.7%不为人体吸收，吸收率仅为 0.25-2.0%,杜密克治疗肝性脑病效果显著,乳果糖有效治疗肝性脑病,P0.01,显效：神志转清、血氨正常、脑电图正常有效：昏迷程度转轻、血氨下降,张宝芹,张秀珍,李学慧.乳果糖治疗肝性脑病的临床观察及护理.齐鲁护理杂志.2010;16(7):36-7.,杜密克显著降低肝性脑病患者血氨水平,谭志纯.乳果糖治疗肝性脑病60例临床观察.中国现代医药杂志.2010;1(7):36-7.,杜密克有效改善肝性脑
22、病患者智力,谭志纯.乳果糖治疗肝性脑病60例临床观察.中国现代医药杂志.2010;1(7):36-7.,NCT：数字连接试验,杜密克有效预防上消化道出血所致肝性脑病,P=0.03,Praveen S,Amit A,Chander SB, Kumar SS et al.Prophylaxis of Hepatic Encephalopathy in Acute Variceal Bleed:A Randomized Controlled Trial of Lactulose versus no Lactulose.J Gastroenterol Hepatol.2010 Dec 6. doi:
23、10.1111/j.1440-1746.2010.06596.x. Epub ahead of print,杜密克治疗轻微型肝性脑病效果显著,乳果糖显著降低MHE患者血氨水平,Sharma P,Sharma BC,Puri V,et al.An open-label randomized controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008 Jun;20(6):506-11.,杜密克有效治
24、疗轻微肝性脑病,根据患者精细的智力测验能力和脑电图恢复情况：6h内恢复正常，10d内无肝昏迷发作为显效48h内恢复正常，10d内再次肝昏迷发作为有效,李晖，刘占举.杜密克对亚临床肝性脑病的疗效观察.医药论坛杂志.2007;28(6):108-110.,乳果糖明显改善MHE患者的认知功能障碍,P=0.001,NCT A:数字连接试验ANCT B:数字连接试验B,FCT A:图形连接试验AFCT B:图形连接试验B,Sharma P,Sharma BC,Puri V,et al.An open-label randomized controlled trial of lactulose and p
25、robiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008 Jun;20(6):506-11.,乳果糖明显改善MHE患者的认知功能障碍,P=0.001,Praveen Sharma, Barjesh Chander Sharma ,Shiv Kumar Sarin. Critical flicker frequency for diagnosis and assessment of recovery from minimal hepatic encephalopa
26、thy in patients with cirrhosis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010 Feb;9(1):27-32.,乳果糖明显改善MHE患者的健康相关生活质量,P0.0001,P=0.002,总SIP分数：包括疼痛、睡眠、情感反应、社会心理功能、生理功能等。,Prasad S, Dhiman RK, Duseja A et al. Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who h
27、ave minimal hepatic encephalopathy. Hepatology. 2007 Mar;45(3):549-59.,杜密克长程治疗有效预防肝性脑病发生,(8/20),(6/20),(1/20),曾峥.乳果糖干预治疗对亚临床肝性脑病病程的影响.中华医学杂志.2003;83(13):1126-29.,杜密克用于轻微型肝性脑病的用法用量推荐,杜密克 用法与剂量： 30ml tid口服， 并按个体反应调整至每日2-3次软便灌肠给药： 一般按1:1兑生理盐水保留灌肠20分钟,包装：15ml*6袋/盒,杜密克的益生元作用有效改善肝病患者肠道内环境,益生元,不易被消化的食物成分，通
28、过选择性地刺激肠道内一种或有限的几种细菌的生长和/或活性,而产生对宿主有益的效应 (Gibson & Roberfroid, J Nutr 1995) 益生元应具备以下四个条件：在胃肠道的上部既不能水解，也不能被宿主吸收。只能选择性对肠内有益菌(双歧杆菌等)有刺激生长繁殖或激活代谢功能的作用。能够提高肠内有益于健康的优势菌群的构成和数量。能起到增强宿主机体健康的作用。,益生元的作用机制,1.食物或其他制剂中含有的益生元被消耗,2.益生元不会在胃或小肠中被消化,3.益生元将一直保持完整状态直至进入大肠,4.在大肠中益生元成为了有益菌的食物,5.大肠中不断增加的有益菌将带来各种健康效应,杜密克的益
29、生元及其它作用,乳果糖属于微生态制剂益生元的一种 ，经过结肠细菌代谢 ,非吸收性双糖选择性刺激肠道有益菌双歧杆菌及乳酸杆菌生长。同时通过产生有机酸降低结肠局部的pH值抑制肠杆菌科细菌的生长 减少有毒代谢物质的产生。可刺激肠蠕动 促进肠内有毒物质的排出。乳果糖可以通过增加肠上皮紧密连接蛋白的表达维持肠上皮紧密连接 降低肠上皮的通透性 从而改善肠黏膜屏障功能 有效防治细菌易位 缓解内毒素血症 。,杜密克促进有益菌群的增殖,12例健康自愿者口服杜密克前后肠道菌群的变化（4周，110mg/天）,杜密克对肠道菌群的影响,乳果糖治疗前后梭形杆菌和双歧杆菌的体外浓度*,Ballongue J, Schuma
30、nn C, Quignon P. Effects of Lactulose and Lactitol on Colonic Microflora and Enzymatic Activity. Scand J Gastroenterol 1997;32 Suppl 222:41-44.,治疗前,治疗中,治疗后,（周）,log CFU/g,杜密克对肠道微生态的作用,增加粪便中的双歧杆菌和乳酸杆菌 降低拟杆菌、梭状芽胞杆菌和肠杆菌的数量 增加短链脂肪酸SCFA 减少粪便中促致癌酶类的活性,1.Ballongue,Schumann C,Quignon P.Effects of lactulose a
31、nd lactitol on colonic microflora and enzymatic activity.Scand J Gastroenterol Suppl 1997;222:41-4.2.Murawaki et al, Hepatol Res 20003. de Saussure P,Lavergne-Slove A,Mazeron MC et al. A prospective assessment of cytomegalovirus infection in active inflammatory bowel disease.Aliment Pharmacol Ther 2
32、004;20(11-12):1323-7.,杜密克治疗肝性脑病安全性佳,杜密克卓越的安全性和耐受性,杜密克活性成分含量高、口服后不被吸收入血，在小肠内的吸收率仅为0.25-2.0%，特别适合长期服用。杜密克适用于老年人、孕妇和哺乳期妇女、儿童和婴幼儿等特殊人群。,杜密克卓越的安全性和耐受性,g/kg体重,在大鼠中的安全性评估研究显示，乳果糖的半数致死量和最大可耐受剂量非常高2人类长期应用未发现任何疑为或明确的乳果糖致突变、基因毒性或致畸作用1,Schumann C. Medical, nutritional and technological properties of lactulose. An update. Eur J Nutr. 2002;41(Suppl 1):17-25.Baskaran V, et al. Safety evaluation of lactulose syrup in rats. J Food Sci Techn. 1999;36:355-7.,杜密克-防治肝性脑病的一线用药,肝性脑病的发病机制及其诊治轻微型肝性脑病的发病机制及其诊治杜密克治疗肝性脑病效果显著杜密克治疗轻微型肝性脑病效果显著杜密克益生元作用有效改善肝病患者肠道内环境杜密克治疗肝性脑病安全性佳,
