1、治疗充血性心衰的药物 Drugs used for congestive heart failure,医学部药理学系盛瑞,高血压,冠心病,扩张性心肌病,先天性心脏病,慢性心瓣膜病,缺血性心脏病,充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF）,美国：2003年全部心血管疾病中心衰的发病率达到13%，发病人数达到50万人。中国：心衰发病率虽然略低，但是病死率很高。A highly lethal condition with a 5-year mortality rate is about 50%.,心衰=没有癌细胞的恶性肿瘤,充血性心力衰竭(congestive hea
2、rt failure,CHF）,又叫慢性心力衰竭 (chronic heart failure)，指在充分静脉回流的前提下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的病理状态。,心脏收缩心脏舒张,体循环淤血肺循环淤血,心输出量,组织血液灌流不足,静脉淤血,冠脉血流量加重心衰心率心肌耗氧量肾血流量水肿(尤其下肢),肾淤血：下肢水肿，颈V怒张肝淤血：肝静脉腹水胃肠淤血：胃肠道症状,肺水肿，紫绀端坐呼吸，咳嗽,CHF临床表现,基本病理生理学,神经内分泌变化交感神经系统激活RAAS系统激活心肌肾上腺素受体信号转导变化心肌功能及结构变化心脏构型重建(remodeling),神经内分泌变化,
3、交感神经系统激活RAAS激活其他神经内分泌系统精氨酸加压素(AVP)增多内皮素( enclothelin,ET)增多肿瘤坏死因子(TNF-)增多心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)增多EDRF(NO)减少 肾上腺髓质(adrenomedullin, AM)增多,Pathophysiology,心肌功能及结构变化,功能变化心脏收缩功能障碍组织器官灌流不足心脏舒张功能障碍体循环及肺循环淤血结构变化心肌细胞凋亡心肌细胞外基质(extracellular matrix,ECM)堆积心肌肥厚与重构（remodeling，心脏构型重建）,心脏构型重建（remodeling）,It is the mos
4、t important intrinsic compensatory mechanism in CHF. It refers to the slow dilation and structural changes occurred in the stressed myocardium, including myocytes hypertrophy, proliferation of connective tissue cells (fibroblasts) and myocardial fibrosis. After an initial beneficial effect, myocardi
5、al remodeling can lead to ischemic changes, impairment of diastolic filling, and myocytes apoptosis. Angiotensin II and aldosterone can cause myocardial remodeling during CHF. CHF发病的内源性机制,Adr,1,R,Gs,AC,ATP,cAMP,5,-,AMP,心肌,PDE,心肌肾上腺素受体信号转导,促进Ca2+内流,正性肌力作用,心肌肾上腺素受体信号转导变化,1受体下调1受体与兴奋性Gs脱耦联GRKs活性增加,基本病理
6、生理学,神经内分泌变化交感神经系统激活RAAS系统激活心肌肾上腺素受体信号转导变化心肌功能及结构变化心脏构型重建(remodeling),positive inotropic agents:Cardiac glycosides,RAASinhibitors,diuretics,- blockers,vasodilators,RAASinhibitors,- blockers,治疗CHF药物分类,RAAS抑制药血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利血管紧张素（AT1）受体阻断药：氯沙坦酮固酮拮抗药：螺内酯利尿药：氢氯噻嗪，呋噻米受体阻断药 ：美托洛尔，卡维地洛强心苷（甙）类：地高辛其他治疗C
7、HF的药物扩血管药：硝普钠，硝酸异山梨醇酯，肼屈嗪，哌唑嗪钙拮抗药：氨氯地平非苷类正性肌力药：多巴胺，米力农，匹莫苯,强心苷类(cardiac glycosides),来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。,Discovery,a herbal remedy since ancient Roman time 1775 mainly used for edema 1785 W.Withering Diuretic action and positive inotropic effect1875 Schmiedeberg fir
8、st isolated pure digitoxin1957 digoxin was isolated,强心苷类(cardiac glycosides),内酯环,甾核,苷元,Sugar,常用药,洋地黄毒苷（digitoxin）慢效地高辛（digoxin）中效去乙酰毛花苷（deslanoside）毛花苷丙(cedilanide)速效毒毛花苷 K（strophanthin K） 脂溶性，口服吸收，血浆蛋白结合率，t1/2及消除不同,d,药理作用,对心脏的作用正性肌力作用减慢心率作用负性传导作用利尿作用对神经和内分泌系统的作用治疗量增强迷走，抑制交感大剂量激活交感直接收缩血管作用，降低CHF外周阻力
9、,迷走作用,正性肌力作用特点,Positive inotropic action使心肌收缩增强而敏捷，舒张期相对延长增加衰竭心脏心输出量，不增加正常人心输出量降低衰竭心脏耗氧量,0 50 100 150 200,16.013.310.78.005.332.67,1,2,3,4,5,左心室压力(kPa),左 心 室 容 积(ml),强心苷对压力容积环的影响,N正常心，F心衰，D给强心苷后1.舒张期，2. 心房收缩，3. 等容收缩，4.射血时，5. 等容舒张,N,D,F,Effects of digoxin on myocardial oxygen demand,正性肌力作用特点,Positive
10、 inotropic action使心肌收缩增强而敏捷，舒张期相对延长增加衰竭心脏心输出量，不增加正常人心输出量降低衰竭心脏耗氧量,Molecular structure of Na+-K+ ATPase,Na+-Ca2+ exchanger,SR,0,1,2,3,4,3Na+,2K+,Na+,Na+,Ca2+,contractility,Ca2+i,Na+i,K+i,(-),Digoxin,Ca2+,Mechanisms of action: Inhibition of Na+-K+- ATPase,Na+-K+ ATP ase,Ca2+i,总结,digoxin,抑制,心肌细胞膜Na+-K+
11、-ATP 酶(强心苷受体),Na+i,Na+-Ca2+交换机制,细胞内可利用Ca2+,心肌收缩力,Ca2+i,肌浆网释放Ca2+ (以钙释钙),负性心率作用negative chronotropic action,降低交感神经活性增强迷走神经活性,心率,有利于心脏休息延长舒张期，CO冠脉血流量增多,对传导组织和心肌电生理特性的影响,增强迷走神经活性心房，房室结降低窦房结自律性减慢房室结传导负性传导作用缩短心房ERP直接抑制 Na-K-ATP 酶心室，浦肯野纤维提高浦肯野纤维自律性缩短浦肯野纤维 ERP,中毒时可引起各种心律失常,DADs,Mechanisms digoxin (-) Na+-K
12、+-ATPase Ca2+ i ,K+i Ca overload, resting potential ventricular automaticity , ventricular ERP delayed afterdepolarization ventricular arrhythmias,地高辛对心肌电生理的作用,对心电图影响,T波低平，倒置，S-T段呈鱼钩状P-R间期延长Q-T间期缩短P-P间隔延长,利尿作用,间接作用 正性肌力作用后肾血流量增加直接作用 抑制肾小管Na-K-ATPase,其他作用,对神经和内分泌系统的作用治疗量增强迷走，抑制交感作用大剂量兴奋交感神经中枢快速型心律失常对
13、血管作用直接收缩血管平滑肌被抑制交感作用抵消，降低CHF外周阻力,药理作用,对心脏的作用正性肌力作用减慢心率作用负性传导作用利尿作用对神经和内分泌系统的作用增强迷走，抑制交感作用直接收缩血管作用，降低CHF外周阻力,迷走作用,临床作用,慢性心功能不全某些心律失常心房颤动 心房扑动,慢性心功能不全,治疗CHF机制正性肌力作用负性频率作用疗效评价首选用于伴房颤CHF瓣膜病，先心病，高心病，冠心病所致CHF疗效较好对贫血，甲亢，VitB1缺乏，肺心病等能量产生障碍之CHF效差对严重二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等机械因素所致CHF无效,Atrial flutter: 240-430 beats/min（F
14、 wave）,Atrial fibrillation: 350-600 beats/min（f wave）,治疗心律失常,心房纤颤350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导心室率心房扑动240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率阵发性室上性心动过速（现已少用)禁用于室性心律失常,给药方法,经典给药方法：临床已少用第一步：全效量洋地黄化第二步：维持量每日维持量疗法：有效安全无负荷量（no-loading dose)维持量法,不良反应,安全范围窄，个体差异大胃肠道反应 常见的最早的中毒症状恶心，呕吐，腹泻中枢神经系统反应视觉障碍是重要的中毒先兆症状色视症，谵妄心脏毒性
15、反应最严重，危险的不良反应,心脏毒性反应-各种心律失常,窦性心动过缓：中毒先兆症状房室传导阻滞快速型心律失常室性早搏：中毒先兆症状二联律，三联律室速、室颤,中毒防治-预防,避免中毒诱发因素低血钾（排钾性利尿药)警惕中毒先兆症状，及时停药停药指征腹泻色视，谵妄早搏心率60次/min,中毒防治-治疗,氯化钾：ivgtt，po，预防低血钾与强心苷竞争Na-K-ATPase禁用于并发传导阻滞的中毒，导致心脏停搏阿托品：窦性心动过缓和房室传导阻滞苯妥英钠与强心苷竞争Na-K-ATPase利多卡因：室性心动过速，心室颤动地高辛抗体Fab片段： iv 抢救致死性中毒,药物相互作用,奎尼丁使地高辛浓度提高1倍
16、胺碘酮、钙拮抗药等提高地高辛血药浓度苯妥英钠降低地高辛浓度,DIC（1997年）6801例 平均随访37月（28-58月） 窦性心律心功能级（50%）；级（2） ACEI+利尿剂/地高辛+ACEI+利尿剂加用地高辛组心衰住院率降低28% (P0.001)，改善运动耐量和左室功能，但二组死亡率均为30%,洋地黄治疗CHF的应用及评价,药物发展史与治疗史,1. 洋地黄时期 2.利尿药时期3.血管舒张药时期4.新的正性肌力药时期,20世纪九十年代，CHF药物治疗的两大里程碑,angiotensinogen,Ang I,Ang II,AT1-R,renin,ACE,chymase,bradykinin
17、,Inactive products,RAASinhibitors,Cell proliferation & hypertrophy,NO,PGI2 ,Kinin B2-R,vasoconstriction,aldosterone,Water and sodium retention,AT1-blockers,ACEI,remikerin,spironolactone,RAAS Inhibitors,Angiotensin Converting enzyme inhibitors (ACEI) Captopril, enalaprilAngII receptor(AT1)blockersLos
18、artan, valsartanAldosterone antagonistsSpironolacton,血管紧张素转化酶抑制药,（angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI）卡托普利（captopril） 依那普利 (enalapril)雷米普利 (ramipril)赖诺普利 (lysinopril)培哚普利 (perindopril)贝那普利 (benazapril)西拉普利 (cilazapril)福辛普利 (fosinopril),治疗CHF作用机制,抑制 ACE活性抑制心肌及血管重构改善血流动力学抑制交感神经活性作用保护血管内皮细胞,
19、对血流动力学的影响,降低后负荷、平均动脉压降低前负荷，左心充盈压降低肾血管阻力，增加肾血流量,增加心输出量改善心脏舒张功能,抑制交感神经活性,Ang,交感神经突触前膜AT1,NE释放,中枢神经系统AT1,交感冲动传递,(),AngI,ACEI,ACEI治疗CHF的临床疗效,治疗CHF基础药，常与利尿药，地高辛合用提高CHF病人的运动耐力和生活质量逆转和防止左心室肥厚提高CHF病人的生存率(轻、中、重),血管紧张素受体（AT1）阻断药,常用药物氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan) 厄贝沙坦(irbesartan)作用特点：对缓激肽没有影响,治疗前 (CVF = 8.65 %)
20、治疗后 (CVF = 3.52 %),治疗前(CVF = 8.05 %) 治疗后 (CVF = 3.29 %),氯沙坦治疗高血压患者一年后减少心肌纤维化,Diez J, Circulation 2002;105:2512-7,CVF (Collagen volume fraction):胶元容积分数,醛固酮拮抗药,醛固酮的作用保钠排钾，水钠贮留促生长，引起心肌和血管重构阻止心肌再摄取NE，诱发心梗和心失,醛固酮拮抗药,螺内酯(spironalactone),依普利酮（eplerenone)抑制左室肥厚和心肌纤维化改善血流动力学降低死亡率目前常规治疗CHF的措施ACEI+醛固酮拮抗药+受体阻断药
21、,螺内酯临床试验,RALES1663例随访24月重度心衰常规治疗基础上加用螺内酯（25mg/日）或安慰剂总死亡率降低27%心衰住院率降低36%任何原因的死亡或住院的复合终点降低22%P均0.0002仅约8-9%发生男性乳房增生症,利尿药,轻度CHF单独应用噻嗪类利尿药（对伴水肿或明显瘀血者）中度CHF口服强效利尿药或与中效及保钾利尿药合用严重CHF及慢性CHF急性发作静脉注射强效利尿药使用方法：小剂量，合用ACEI，地高辛和受体阻断剂, 肾上腺素受体阻断药卡维地洛(carvedilol),阻断，1受体，抗氧化作用美国FDA第一个批准上市的用于治疗CHF的 受体阻断药,慢性心功能不全,RAAS激
22、活,交感神经激活,受体阻断药,治疗CHF的作用机制,对心脏功能和血流动力学的影响初期：可能导致心功能恶化长期：改善心功能，纠正血流动力学抑制交感神经作用和上调受体抗心律失常和抗心肌缺血作用抑制RAAS的激活, 肾上腺素受体阻断药,临床应用扩张型心肌病伴缺血，心律失常CHF注意事项观察时间长，3个月小剂量开始，逐渐加量合并使用ACEI，利尿药，地高辛严重心动过缓、左心功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。,其他治疗CHF的药物,扩血管药硝普钠，硝酸异山梨醇酯，肼屈嗪，哌唑嗪钙拮抗药氨氯地平非苷类正性肌力药多巴胺，米力农，匹莫苯,扩血管药,硝酸酯类硝酸异山梨醇酯硝酸甘油肼屈嗪
23、硝普钠哌唑嗪,扩血管药,外周阻力,血压,交感活性,肾素活性,扩血管药,扩张静脉,回心血量,前负荷,扩张动脉,后负荷,治疗CHF,缺点,血管舒张在CHF治疗中的评价,肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可以提高生存率,但比ACEI差;（心绞痛时）目前尚无资料显示血管舒张药与ACE抑制药联合应用能提高疗效,降低死亡率反射性增加交感神经的张力病人易产生快速耐受性,钙拮抗药,不是常规用药，适用于继发于冠心病、高血压和舒张功能障碍的心衰常用药非洛地平、氨氯地平,非苷类正性肌力药,受体激动药多巴胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂米力农依诺昔酮维司力农匹莫苯,钙增敏剂,ATP,cAMP,5-AMP,AC,受体激动药,PDEI
24、,抑制,PDE,促进Ca2+内流,副作用多，易使病情恶化，仅供短期静脉给药用,正性肌力药物的临床试验,PROMISE trial1088例-级NYHA 米力农PRIME 1906例 -级NYHA 异布帕明均因治疗组死亡率显著增加而提前中止试验,正在开发和评价的药物,肾素抑制药AVP拮抗药内皮素受体拮抗药中性内肽酶抑制药人重组B-型利钠肽代谢治疗辅酶Q10,心衰治疗模式的转变,长期的、修复性的策略,改变衰竭心脏的生物学特性改善长期预后,短期血流动力学效应,心力衰竭治疗的新的常规治疗原则,ACEI、利尿剂、受体阻滞剂的联合应用重度心衰者加用醛固酮拮抗剂症状不能控制者加用地高辛,权威性教科书，对照病
25、例报告个人经验,以科学为本的病因学病例对照研究临床试验,以证据为本的临床用药临床终点研究+ 临床经验,临床治疗策略的演变,1900s,1970s,1995,Summary,Pathophysiological mechanismsNeurohormonal response: sympathetic and RAAS activation Down-regulation of 1-Gs systemMyocardial remodelingCardiac glycosidesTypical positive inotropic agentsInhibiting Na-K-ATPaseRAAS
26、inhibitorsNeurohormonal, hemodynamics, remodelingACEI the first line therapy of CHFAT1 blockers and spironolatone,Summary,DiureticsReduce sodium and water retentionLow efficacy diuretics: Counteract K+ loss- receptor blockersInitiated with low dosesVasodilators, calcium channel blockers, untypical positive inotropic agentsNot routine use for treating CHF,思考题,心脏构型重建治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？试述强心苷正性肌力作用及作用机理试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？如何防治强心苷中毒？试述ACEI和受体阻滞剂治疗心衰药理学基础？,
