1、结外NK/T细胞淋巴瘤治疗进展,河南省淋巴瘤诊疗中心http:/郑州大学第一附属医院肿瘤科张明智 2011.8.21 北京昌平,张明智简介 教授,博士，博士生导师。淋巴瘤病区主任 全国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任 河南省医学会肿瘤专业副主任委员 河南省淋巴瘤诊疗中心主任委员 河南省免疫学会副理事长 河南省免疫学会肿瘤免疫专业委员会主任委员 河南省全民健康促进会肿瘤分会副主任委员,WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008),B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;
2、q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 N
3、K细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤
4、，ALK阴性,霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD)早期病变浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及T/NK-细胞型) #典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD #,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症 重链病Alpha
5、重链病Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中
6、心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,前体细胞,侵袭性B细胞,成熟T/NK细胞,HL和PTLD,惰性B细胞,概念,它是一组发生于淋巴结外，伴以坏死为主的血管损伤和破坏，细胞毒表型，和EBV相关为特征的淋巴瘤。因为多数病例为NK细胞肿瘤，少数为T细胞毒表型而命名为NK/T 。,我们为什么研究NK/T细胞淋巴瘤？,流行病学特点,有一定的区域性和种族易感性：亚洲常见,尤其在中国、日本、朝鲜； 中美洲、南美洲较为多见；西方罕见
7、。 男性多于女性，男女比例约2-4：1，中位年龄约44岁。,T细胞淋巴瘤病理类型的地区分布,JCO, 26:4124-30; 2008,流行病学特点,最新资料显示：我国N K/ T淋巴瘤发病率居T 细胞淋巴瘤首位。,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会2008年5月至2009年7月NHL-T亚型分类数量比例图,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会09年8月-11年2月份NHL-T亚型分类数量比例图,病因及发病机制,鼻型N K/ T 细胞淋巴瘤与EB 病毒感染关系密切,尤其是鼻腔病例,80 %100 %都存在EB 病毒感染,而鼻外部位NK/ T细胞淋巴瘤EB 病毒的检出率则相对较低( 15 %50 %) 。,B
8、arrionuevo C et al . MolMorphol ,2007 ,15(1) :38244.,临床特征侵犯部位,多发生于鼻腔，发生于沿中线部位包括鼻咽、鼻窦、上颚、扁桃体、下咽、咽、喉； 10% ENKL易发生于胃肠道、皮肤、唾液腺、肾上腺、脾脏和睾丸等。 骨髓和中枢神经系统受侵罕见。,Kohrt H, Advani R., Extranodal natural killer/T-cell lymphoma: current concepts in biologyand treatment Leukemia 50(11): 17731784,临床特征,肉眼可见特征: 面部中线组织如
9、鼻腔、上腭、鼻咽进行性坏死性溃疡和坏死性肉芽肿病变,Yasuaki Harabuchi et.al Nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: clinical, histological, virological, and genetic features Int J Clin Oncol (2009) 14:181190,影像学表现,鼻腔NK/T细胞淋巴瘤在普通X线平片无特异征象,仅见鼻腔软组织肿胀,鼻窦腔混浊或粘膜增厚,腔内多无积液。 CT主要表现:（1）原发于面部中线,双侧或单侧,以鼻腔和口咽部为主;（2）鼻腔或咽部不规则软组织密度影,与周围正
10、常组织界限不清,肿块内部密度不均匀,无明显实质强化;（3）病变进展则侵犯广泛,可发生骨质破坏,最多见于鼻中隔、鼻甲和上颌窦骨壁;（4）多无颈淋巴结肿大。 CT检查可较好地显示肿瘤的形态、位置和范围, 有助于放射治疗计划的制定。,右侧鼻腔前部和前庭不规则软组织密度影, 浸润性生长, 近鼻腔内表现凹凸不平。,临床特征,鼻塞和/或鼻出血是诊断时最常见症状。另外，常常发生颊部和/或眼眶肿胀、咽痛、声嘶。全身症状如发热和体重下降常见。易发展为嗜血细胞综合症 (HPS) 。结外部位病变： 如皮肤,可表现为结节、溃疡和黏膜红斑等; 胃肠道,可引起腹痛、肠梗阻或穿孔等; 肺部可有咳嗽、咯血和肺部肿块等症状；
11、多数鼻部症状与全身体征分离,即鼻面腭中线大片坏死溃疡,而全身精神状态及一般状况良好。,Yasuaki Harabuchi et.al Nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: clinical, histological, virological, and genetic features Int J Clin Oncol (2009) 14:181190,临床特征分型,依据明显不同的生存和预后（Lee J, Eur J Cancer 41:1402-1408, 2005； Lee J,Br J Cancer 92:1226-1230, 2005上呼
12、吸消化道NK/T细胞淋巴瘤 (UNKTL)：指原发肿瘤侵犯鼻腔、鼻咽、口腔、口咽、下咽, 不管其他部位有无播散。 非上呼吸消化道NK/T细胞淋巴瘤 (EUNKTL)：指原发肿瘤在UAT外的部位如皮肤、胃肠道、骨髓、肺、眼眶、肾上腺、睾丸或中枢神经系统。,Tae Min Kim1 et.al Extranodal NK T-cell lymphoma, nasal type: Newstaging system and treatment strategies 。Cancer Sci 2009; 100: 22422248,UAT和NUAT不同的生存曲线（Jeeyun Lee J Clin On
13、col 2006）,OS,PFS,临床特征分型,EUNKTL-局部侵袭的概念依据原发部位。 如胃肠EUNKTL, 局部侵袭相对于TNM 系统 T4 若原发侵犯软组织, 如肌肉或皮肤，侵犯神经血管或骨 髓考虑为局部侵犯。 局部淋巴结肿大定义为淋巴结受侵，与TNM分期系统 原发病变的N1,N2, 或N3 相对。,Jeeyun Lee J Clin Oncol 24:612-618. 2006,临床特征分期争议,常用的Ann Arbor 分期对于结外NK/T细胞淋巴瘤是否合适？局限期与广泛期？TNM分期？,新分期系统（与原文稍有变动）：,Tae Min Kim1 et.al Extranodal N
14、K T-cell lymphoma, nasal type: Newstaging system and treatment strategies (Cancer Sci 2009; 100: 22422248,新分期系统（依据治疗结果 Kim TM,.Blood 2005; Kim TM, Ann Oncol 2008; ）,Tae Min Kim1 et.al Extranodal NK T-cell lymphoma, nasal type: Newstaging system and treatment strategies (Cancer Sci 2009; 100: 2242224
15、8,Ann Arbor分期与改良分期比较,T Lin等 ASCO 2008,病变局限于鼻腔内 I期病变超出鼻腔(皮肤骨鼻窦韦氏环) 期膈上淋巴结受累(颈淋巴结) III期膈肌上下及远处或骨髓侵犯 期,中山肿瘤医院137例两个分期系统比较,377例患者两个分期系统比较,中山大学附属各医院；北京大学肿瘤医院；南方医院；华西医院；暨南大学华侨医院,两个分期系统的OS有差异,Ann Arbor staging system,new staging system,病理组织学形态,组织学特征：弥漫性淋巴细胞浸润和炎性细胞如粒细胞、吞噬细胞、浆细胞，混合广泛性缺血性坏死。 淋巴细胞由多形性大淋巴细胞和大量有
16、丝分裂的不典型小淋巴细胞组成。血管中心性和血管侵袭性浸润也常见。,Yasuaki Harabuchi et.al Nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: clinical, histological, virological, and genetic features Int J Clin Oncol (2009) 14:181190,2011年NCCN推荐病理诊断,典型NK/T细胞免疫表型：CD20-，CD2+, cCD3+, sCD3常-, CD7+, CD8+, CD45RO+, CD43+, CD56+, TCR-, TCR-, TCR、T
17、CR和Ig基因常为胚系（NK细胞系）,1,临床及组织学符合,CD3(+/-),CD56(+),F1(-) NK2,临床及组织学符合,CD3(+),CD56(+/-), F1(+) T3,组织学或免疫组化不典型,增加EBER协助。4,如果以上都不能明确诊断,建议再次活检。,NK/T细胞淋巴瘤诊断步骤,1. 病理形态特点：正常鼻粘膜或肠道粘膜或皮肤破坏。多数病例中浸润的细胞中等大小、核不规则。易见血管浸润。常见坏死和核碎片。2. 免疫表型：CD3(多克隆）+、CD20-、CD5-、Granzyme B(或TIA-1、穿孔素)+、CD56+（80%左右病例+）、Ki-67多数病例细胞大于50%。3.
18、 EBER原位杂交：很多细胞阳性（20-90%细胞阳性）,鼻腔、鼻窦及鼻咽淋巴瘤近80为NK/T或非特殊性外周T细胞淋巴瘤,NK/T细胞淋巴瘤病理诊断标准,治疗,多年以来的状况：对局限期病变：放疗科医生首选放疗且大部分单用放疗内科医生应用CHOP方案化疗,治疗,即使在较早临床分期，NKTL 也显示较差预后，纵然接受放化疗，5年生存率大约50%。（Takahara M, Kishibe K, Bandoh N, et al. (2004) ；Isobe K, Uno T, Tamaru J, et al. (2006) ）尚无标准治疗措施，采取何种形式治疗最合适？,局限期治疗,放疗？放疗剂量？化
19、疗? 化疗方案？化放疗同步？先放疗后化疗？先化疗后放疗？其他形式的治疗？,化疗医生和放疗医生各说一词,治疗弥漫大B的一线金标准CHOP方案对NK/T细胞淋巴瘤疗效如何？,大约1/3的病人原发耐药大约1/3的病人短期敏感大约1/3的病人治疗有效,Kwong，2005；Oshimi et.al 2005; Suzuki，2005,结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤治疗证据,肿瘤对化疗抗拒, 对放疗敏感,放疗为主的治疗优于化疗,化疗疗效差,化疗加入放疗未改善生存率,化疗失败后仍可被放疗挽救治疗,李烨雄,CHOP或CHOP类化疗的近期疗效,CR: 大部分40%, SD+PD: 33-49%,CHOP化疗或化疗
20、+挽救性放疗疗效,化疗为主治疗的5年生存率仅为13-29%！,早期NK/T放疗的近期疗效,CR: 66-83%, SD+PD: 8-22%,韩国一项对92例 I 或 II 期NK/T淋巴瘤回顾性调查中，在所有接受40-60Gy（中位剂量50.4Gy）受累野照射的病人中，分析了治疗反应，治疗失败的类型包括全身治疗失败和放疗后局部复发。,.,Kim GE, et.al Angiocentric lymphoma of the head and neck: patterns of systemic failure after radiation treatment. J Clin Oncol. 20
21、00 Jan;18(1):54-63.,放疗后局部失败模式（IE and IIE ）,首选放疗或单独放疗的局限性,1976-1994年 92例局限期（-期）鼻NK/T细胞淋巴瘤治疗CR 66.3% PR 17.4% 复发率 50%原位复发 10.9%远处复发 25.%复发时间：1-94月(多在1年内),JCO，18，2000：54-63,.,Kim GE, et.al Angiocentric lymphoma of the head and neck: patterns of systemic failure after radiation treatment. J Clin Oncol.
22、2000 Jan;18(1):54-63.,半数患者 (50.0%) 最终局部复发，伴或不伴其他部位失败，放疗野复发 10.9%,放疗后局部失败模式（IE and IIE ）,治疗选择化疗或放疗？,在局限期结外NK/T细胞淋巴瘤，3周期CHOP化疗序贯放疗似乎令人失望。原发肿瘤对这一化疗即使有反应也是一过性性，早期局部复发或转移常见（Kwong，2005；Oshimi et.al 2005; Suzuki，2005）。对比含蒽环类方案化疗，扩大边缘区的总剂量50Gy的一线局部治疗有效（Isobe et，al 2006），但是仅放疗是不够的，可能因一些患者存在未明确的远处转移，长期生存仅为30-
23、40% (Isobe et al, 2006)。,Kazuo Oshimi Progress in understanding and managing natural killer-cell malignancies British Journal of Haematology, 139, 532544 2007,放疗后全身治疗失败见于25-30%早期接受放疗患者，提示化疗在早期、高危患者控制远处转移的作用。这些均使我们考虑增加化疗的获益。,Kohrt H, Advani R., Extranodal natural killer/T-cell lymphoma: current conce
24、pts in biology and treatment Leukemia 50(11): 17731784,USA review,不同放疗剂量对NK/T治疗的影响,50Gy,50Gy,KoichiIsobe, MExtranodalNaturalKiller/T-CellLymphoma,Nasal type CANCER February1 2006/Volume106/Number3.,Japan,治疗化疗后序贯放疗,5年OS 83.3%VS28.6%,5年FFS 83.3%VS27.1%,You J Y, Chi KH , Yang MH , et al . Ann Oncol , 2
25、004 ,15 (4) :6182625.,台湾,CT RT,CT RT,治疗化疗后序贯放疗,53例Ann Arbor 分期IE 和 IIE 鼻腔 NK/T细胞淋巴瘤先6周期的标准CHOP 后 放疗（中位剂量为45 Gy）.2年OS和PFS为 75.6% 和61.8%。,上海复旦大学,Wang B, et.al Leuk Lymphoma. 2007 Feb;48(2):396-402.Combined chemotherapy and external beam radiation for stage IE and IIE natural killer T-cell lymphoma of
26、nasal cavity.,CR 91/ 105(87%) ;先 CT CR (20%)， 先RT CR (83%)， (P .0001);37 例 CT 后 RT,7/ 37(19%) CR, 15 /37(40%) PR, 15 /37 (40%)SD 或 PD. 在 PR, SD, PD的 30 例中, 27 疾病持续,再生长或局部进展，3例全身进展 。 23 / 27 局部治疗失败者完成RT后达到CR.,Ye-Xiong Li,et.al Radiotherapy As Primary Treatment for Stage IE and IIENasal Natural Killer
27、/T-Cell Lymphoma J Clin Oncol 24:181-189.,放疗后化疗序贯好（IE and IIE ） 105 例患者进行回顾性调查,CHOP疗效低的原因,P-gp高表达CHOP中的2个主药长春新碱和多柔吡星 均可被P糖蛋白输出导致CHOP或其他含蒽环类方案对这些 治疗无效,Yamaguchi M, Cancer. 1995;76:2351 Trambas C, Br J Haematol. 2001;114:177,放疗后CHOP疗效低的原因可能与血管破坏组织坏死P-gp高表达,华西,Huang M-J, Jiang Y, Liu W-P, et al. Int J
28、Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:166174.,局限期治疗同步放化疗,9例 I期 NNKTL 应用3周期动脉灌注化疗同时进行54 Gy或更大剂量的放疗。所有患者达到CR，3年DFS 100% 颞浅动脉灌注化疗联合放疗对于NNKTL显示好的效果。,Yasuaki Harabuchi et.al Nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: clinical, histological, virological, and genetic features Int J Clin Oncol (2009) 14:181190,201
29、0年NCCN治疗NK/T解读,2010年NCCN治疗NK/T淋巴瘤解读,局限期（localized）： 在3周期的CHOP或CHOP样方案后进行受累野放疗； SMILE方案治疗后进行受累野放疗； 在3周期剂量调整的EPOCH后进行受累野放疗。广泛期（advanced）： L-ASP为基础的方案； SMILE；,2010年NCCN治疗解读,上海复旦大学对53例Ann Arbor 分期IE 和 IIE 鼻腔 NK/T细胞淋巴瘤进行了研究。41 例 (77%) IE ， 12 例 (23%) IIE. 所有患者采取化疗序贯放疗。化疗为6周期的标准CHOP 为基础的方案. 放疗中位剂量为45 Gy.
30、对生存的39例患者中位随访时间为 30.2 个月 (6 - 104 个月). 26例化疗后达CR,所有完成一线化疗后接受放疗的达CR。2年OS和PFS为 75.6% 和61.8%。,Wang B, et.al Leuk Lymphoma. 2007 Feb;48(2):396-402.Combined chemotherapy and external beam radiation for stage IE and IIE natural killer T-cell lymphoma of nasal cavity.,2010年NCCN治疗解读,EPOCH方案一线治疗 NK T 细胞淋巴瘤的长
31、期随访结果报告，中山大学学报，2010,对 期鼻NK TCL 患者，一线EPOCH 化疗序贯侵犯野放疗的CR 率为75，3 年OS为75。主要不良反应为骨髓抑制， 度粒细胞减少占309，无治疗相关死亡,依据：天然药物如 VCR、VP-16 和 ADM 等， 在低浓度长时间暴露条件下杀伤肿瘤细胞的作用更强， 可能克服 P糖蛋白对药物的泵出作用,2010年NCCN治疗解读L-ASP,在我国一项回顾性调查中：治疗复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型的45例患者左旋门冬酰胺酶 6,000 IU/m2 iv d1-7, 长春新碱 1.4 mg/m2 iv d1, 地塞米松 10 mg iv d1 to
32、7. 每28 天. IF RT 应用 6-MeV 直线加速器 2.0 Gy 每天分割 总剂量3060 Gy， 85%50 Gy, 36 周.,Weiben Yong et.al L-Asparaginase in the treatment of refractory and relapsedextranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Ann Hematol (2009) 88:647652,勇威本,2010年NCCN治疗解读L-ASP,CR 55.6% (25/45), PR 26.7% (12/45 ),ORR 82.2% (37/45)。3年和5年
33、OS 66.9%。The OS 曲线平台期16 个月(Fig. 1).生存患者中位随访时间35个月。L-ASP主要不良为骨髓抑制、肝损伤、高血糖、过敏,Weiben Yong et.al L-Asparaginase in the treatment of refractory and relapsedextranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Ann Hematol (2009) 88:647652,勇威本,2010年NK/T细胞淋巴瘤治疗NCCN指南引用文献疗效小结,2011年NCCN治疗NK/T解读,2011年NCCN治疗NK/T解读,2011年N
34、CCN治疗解读SMILE方案,6例患者5男1女，中位年龄48岁（2869 岁），一线治疗3例（IV期），首次复发2例，原发难治1例。甲氨蝶呤 2 g/m2 iv6h d1地塞米松 40 mg iv d24; 异环磷酰胺 1.5 g/m2 iv d24;左旋门冬酰胺酶 6000 U/m2 iv d8, 10,12, 14, 16, 18, and 20; 依托泊苷 100 mg/m2 iv d24. 甲氨蝶呤&依托泊苷 2 g/m2 &150 mg/m2 in level 2, 3 g/m2&150 mg/m2 in level 3, 3 g/m2 &200 mg/m2 in level 4.
35、亚叶酸钙和美司钠解救,Japan,Motoko Yamaguchi,et.al Blackwell Publishing Asia Phase I study of dexamethasone, methotrexate, ifosfamide, L-asparaginase, and etoposide (SMILE) chemotherapy for advanced-stage, relapsed or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma and leukemia Cancer Sci 2008; 99: 1
36、0161020,2011年NCCN治疗解读SMILE方案,6例患者1例死于感染无法评估3例CR 1例PR 1例NRCR率50%, ORR 67%主要不良反应：所有病人都出现了III-白细胞低下和IV中性粒细胞减少， 3例病人有III贫血，3例病人出现了低钠血症,Japan,Motoko Yamaguchi,et.al Blackwell Publishing Asia Phase I study of dexamethasone, methotrexate, ifosfamide, L-asparaginase, and etoposide (SMILE) chemotherapy for a
37、dvanced-stage, relapsed or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma and leukemia Cancer Sci 2008; 99: 10161020,治疗造血干细胞移植,自体或异基因造血干细胞移植用于巩固和复发难治性的治疗。对于达到CR患者, 自体 HCT 作为巩固治疗可能延长DFS，不过，仅有限的研究认为其相对于常规化疗具优越性。在7例进行自体HCT的复发难治患者中, 4例达到CR，中位OS 为 9 个月（Kim HJ, 2006）。自1996, 已报道了43例复发ENKL患者进行挽救性
38、HCT治疗，17 (39.5%) 在异体HCT后达到CRs 。由于样本量小，历史对照，选择偏差等因素存在，自体HCT可作为复发难治患者的一个考虑。,Kazuo Oshimi Progress in understanding and managing natural killer-cell malignancies British Journal of Haematology, 2009 139, 532544,治疗新药之硼替唑米,J. Lee et.al Phase I study of proteasome inhibitor bortezomib plusCHOP in patients
39、 with advanced, aggressive T-cell orNK/T-cell lymphoma Annals of Oncology 19: 20792083, 2008,在一项I期应用硼替唑米联合CHOP治疗进展期（advanced）、侵袭性T细胞淋巴瘤或NK/T细胞淋巴瘤的研究中，总体CR 61.5% 。缓解持续时间312 个月. PTCLu 与ALCL显示更好的反应 (71%100%) 相比AITL 或 ENKL(33%50%）.,培门冬酶治疗NK/T淋巴瘤-病例,男，48岁，左鼻腔肿物，活检：NK/T细胞淋巴瘤，肿块部分切除及放射治疗获CR，然后CHOP方案化疗4疗程后出
40、现肝内多发病灶，再次活检： NK/T细胞淋巴瘤，给予单药培门冬酶治疗，7次后完全缓解，共11次。目前随访仍在缓解中。,Reyes VE Jr, Al-Saleem T, Robu VG, Smith MR.Extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type: efficacy of pegaspargase. Report of two patients from the United Sates and review of literature. Leuk Res. 2010 ;34(1):e50-4.,培门冬酶治疗NK/T淋巴瘤,Reyes VE Jr, Al
41、-Saleem T, Robu VG, Smith MR.Extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type: efficacy of pegaspargase. Report of two patients from the United Sates and review of literature. Leuk Res. 2010 Jan;34(1):e50-4.,河南省淋巴瘤诊疗中心泽菲治疗NK/T细胞淋巴瘤资料,河南省淋巴瘤诊疗中心会诊病例-病例1,男，28岁，鼻腔NK/T患者，B期，CHOP方案化疗1周期，疗效评价PR，继之再次CHOP方案化疗1周期后出现
42、多发肝肺侵犯，脾大，腹膜后淋巴结肿大，胸腹水。患者发热，呼吸困难，腹胀。给予DDGP（顺铂、地塞米松、吉西他滨、培门冬酶）方案化疗2周期后达到完全缓解，2次PET-CT检查全身无肿瘤病变，后进行了干细胞移植，现患者完全缓解已2年。,男，37岁，外周T细胞淋巴瘤患者，B期（颈部、腋窝、腹股沟、腹膜后淋巴结肿大，肝脾大），CHOP方案化疗1周期，疗效评价SD。继之换用顺铂、VP16 、Ara-C 、甲羟龙方案化疗1周期疗效评价仍为SD。换用DDG（顺铂、地塞米松、吉西他滨）方案化疗后肿块逐步缩小，后进行了干细胞移植。1年又复发。,河南省淋巴瘤诊疗中心会诊病例-病例2,盐酸吉西他滨为核苷同系物，属细
43、胞周期特异性抗肿瘤药。主要杀伤处于S期（DNA合成）的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。,吉西他滨作用机制,中山大学肿瘤医院SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER,Gemcitabine treatment in cutaneous T-cell lymphoma: a multicentre study of 23 cases.Author: Jidar K, Ingen-Housz-Oro S, Beylot-Barry M, Paul C, Chaoui D, Sigal- Grinberg M, Morel P, Dubertret L,
44、 Bachelez H. Service de Dermatologie, Centre Hospitalier Victor Dupuy, Argenteuil, France Regime: Gemcitabine weekly within 21or 28 days schedule.,72,Br J Dermatol. 2009 Sep;161(3):660-3. Epub 2009 May 12.,中山大学肿瘤医院SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER,Gemcitabine as single agent pretreated T-cell NHL
45、s: long-term outcome.Zinzani PL, Venturini F, Stefoni V, Fina M, Pellegrini C, Derenzini E, GanInstitute of Hematology and Medical OncologyCONCLUSION: In our experience, among the CR patients, 7 of 9 are in continuous complete response with a variable disease-free interval (15-120 months). Gemcitabi
46、ne proved to be effective in pretreated MF and PTCLU patients, even in the long term.,73,Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Aug;16(8):1145-1154. Epub 2010 Mar 1.,吉西他滨用于复发或难治性NHL化疗临床试验结果,泽菲的用法与用量,成人推荐联合化疗中泽菲剂量为800mg/m2，溶入100ml生理盐水中静脉滴注30分钟。,NK/T细胞淋巴瘤自设DDGP方案,DDP 20mg/m2 ivgtt d1-4DEX 12mg/m2 ivgtt d1
47、-5 GEM 800mg/m2 ivgtt d1、8 培门冬酶 2500 IU/m2 im d1 21天一周期,河南省淋巴瘤诊疗中心资料-预试验,吉西他滨联合方案治疗12例初治NK/T细胞淋巴瘤有效率 CR：66% (8/12) PR：34% (4/12) ORR(CR+PR)：100% (10/10) -度骨髓造血不良反应 31.8%,吉西他滨联合方案随机、对照治疗NK/T淋巴瘤临床试验,鼻腔NK/T细胞淋巴瘤-期：试验1组： DDGP方案化疗序贯放疗试验2组： VIPD方案化疗序贯放疗试验3组：放疗序贯DDGP方案化疗试验4组：放疗序贯VIPD方案化疗试验5组：放疗鼻腔-期或鼻型-期NK/T细胞淋巴瘤： 试验6组：DDGP方案化疗；试验7组：改良SMILE方案化疗,
