1、糖尿病治疗领域新进展,胰岛素治疗篇,控制空腹血糖：推动A1C治疗达标7%的核心,黑色: 空腹高血糖的贡献率(%)白色: 餐后高血糖的贡献率(%)50% 线,Diabetes care2003;26(3):8815,n=290,BHG,PPHG,9.5,9.0-9.4,8.5-8.9,8.0-8.4,5.6mmol/L作为高FBG标准,锁定FPG5.6 mmol/L(100 mg/dl)可以促进HbA1c达标,HbA1c (%)=(4.78 0.49+0.40 0.082)FPG(mmol/L),H. Yki-Jrvinen, et al. Diabetologia. 2006; 49: 442
2、451.,时间(h),400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,2,血浆葡萄糖(mg/dL),2型糖尿病病人 （未治疗）,正常,进餐,进餐,进餐,20,15,10,5,0,血浆葡萄糖(mmol/L),空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”,Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础,2型糖尿病病人 （治疗后）,治疗后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低”,空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅,空腹血糖与餐后血糖以及血糖自基线的变化密切相关T2DM, n=21,
3、 FPG 7.42.4mmol/L,总体而言，空腹血糖水平与餐后血糖波动AUC的相关性具有统计学意义 （r0.71，P0.001）,Diabetes care 2002;25(7):12478,空腹血糖与胰岛素快速分泌反应,79899099100114115149150349,N24207312,胰岛素快速分泌反应(% increase),时间 (min),Adapted from Brunzell et al. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222.,FPG (mg/dL),空腹血糖受损缺血性心脏病的危险因子,0,5,10,15,非糖尿病n=9973,6.
4、3,9.2,20.1,IFGn=1258,未诊断糖尿病N=822,20,25,4.8,14.3,24.3,死亡率（%）,Am Heart J 2001；141(3):485-490,*,*,*P0.001CHD4574岁随访7.7年,空腹血糖心血管死亡的危险因素,追访年，空腹血糖每降低1mmol/L, 总的卒中风险降低21%、缺血性心脏病风险降低23、心血管死亡风险降低19%,Diabetes Care. 2004;27(12):2836-42.,根据基线空腹血糖水平（5、55.9、66.9、 7mmol/L）分为四组,亚太地区人群中(237468例）血糖和心血管疾病危险研究(1661卒中81
5、6CHD),基础胰岛素：降低T2DM患者的空腹血糖和肝糖输出,Yki-Jrvinen H et al. Am J Physiol. 1989;256(6 pt 1):E732-E739.,10,0,2.0,4.0,葡萄糖产生,P 0.005,umol/kg/min,mmol/L,5,0,血浆葡萄糖,P 0.001,mg/dL,200,100,0,葡萄糖的消失,P 0.4 IU/kg,3个月后FPG达标AIC未达标，按基础-基础追加-基础餐时调整,适量起始,积极调整,加用餐时,First Fixing Fasting 首先锁定空腹血糖,FPG5.6mmol/L,胰岛素篇,基础多次餐时胰岛素,基础
6、追加1次餐时胰岛素,基础加用基础胰岛素，并锁定空腹正常化目标足量使用,基础胰岛素构建A1C达标新模式,生活方式调整二甲双胍 ( 其他口服药),Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.,-细胞功能进行性衰竭,3个月后，FPG不达标A1C不达标,3个月后，FPG达标A1C不达标,Diabetologia 2008;51:811,HbA1C 7%,如果FBG达标，则选定餐前高血糖加一次餐时胰岛素,增加剂量仍不能控制，则再加一次餐时胰岛素，还可递加第三次餐时胰岛素,2008 ADA/EASD 共识 开始及调整胰岛素治疗方案,监测餐前血糖避
7、免低血糖,简便的基础胰岛素优化法则,对于2联或者3联口服治疗无效的成年2型糖尿病患者，甘精胰岛素+逐渐加量的谷赖胰岛素或甘精胰岛素+1针谷赖胰岛素与每日2次的预混胰岛素方案(预混门冬胰岛素30)相比64周、多中心，随机、平行对照研究,研究1：All To Target研究,Riddle MC, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0409-PPRosenstock J,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0073-ORPolonsky WH,et al.ADA 71st S
8、cientific Sessions.Abstract No: 2316-PO,基础胰岛素控制空腹血糖后，某餐餐后血糖仍较高的T2DM患者追加餐时胰岛素,基础-追加治疗方案,预混胰岛素治疗方案,Vs.,?,Riddle MC, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0409-PPRosenstock J,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0073-ORPolonsky WH,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 23
9、16-PO,研究目的,小结：与预混胰岛素相比，基础-追加方案,在基础胰岛素和口服降糖药物控制不佳的T2DM患者中，基础-追加方案对体重的影响52周，多中心、随机研究,Raccah D, et al. ADA 71st Scientific Sessions, Abstract No: 1059-P.,研究2：OSIRIS研究(Opposing Step-by-step Insulin Reinforcement to Intensified Strategy)的亚组分析,在52周内，以血糖达标为目标，依次追加谷赖胰岛素次数,研究设计,451名T2DM基础胰岛素6个月,追加胰岛素1次/天(1X)
10、 n=114,追加胰岛素2次/天(2X) n=128,追加胰岛素3次/天(3X) n=209,对于使用基础胰岛素+OADs血糖控制仍不理想的T2DM患者，观察在甘精胰岛素+二甲双胍的基础上分别加用1-3次谷赖胰岛素的疗效,患者初始接受+1针谷赖胰岛素；几个月后对于餐后血糖160mg/dl的患者加用2针/3针谷赖胰岛素,Raccah D, et al. ADA 71st Scientific Sessions, Abstract No: 1059-P.,结论,总结,空腹血糖达标具有非常重要的临床意义基础胰岛素是控制空腹高血糖的有效措施长效胰岛素类似物来得时能较好模拟生理性基础胰岛素分泌模式，是理
11、想的基础胰岛素积极调整甘精胰岛素剂量可获得更佳疗效，可根据患者特征，个体化确定甘精胰岛素起始剂量和剂量调整方法。基础追加方案可以有效控制血糖，胰岛素剂量小，并且不增加低血糖和体重增加的风险。,胰岛素治疗的肿瘤安全性问题,胰岛素治疗与肿瘤：临床研究进展,ACCORD研究5年数据分析明确使用任何胰岛素或者某类胰岛素是否与癌症相关的住院或者癌症死亡的复合结果独立相关荟萃分析采用随机效应模型对5项观察性研究、2项随机研究和1项病例对照研究进行荟萃分析，评估接受甘精胰岛素治疗中癌症的发生风险,Hamaty M, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract N
12、o:0365-OR；Boyle P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1297-P,研究一：ACCORD试验5年数据分析研究设计和方法,目的：明确使用任何胰岛素或者某类胰岛素是否与癌症相关的住院或者癌症死亡的复合结果独立相关ACCORD研究入选了10,251例心血管高危受试者，受试者随机接受强化或标准的降糖治疗基线时平均年龄627岁，BMI 32.25.5 kg/m2强化和标准治疗组中胰岛素的使用率分别为79%和61%平均随访5年我们预期达到300例事件即可提供80%的强度，并通过Cox回归分析检测出1.38的风险率，已确诊了3
13、04例事件（101例患者因癌症住院但未死亡，203例患者死亡）。所有的模型包括可变的基线特征，如年龄、性别、BMI、胰岛素的应用、吸烟、饮酒和心血管事件病史；后续分配的降糖治疗组，血压或血脂试验，或强化降压或贝特类治疗，以及经治疗的平均 A1c.,Hamaty M, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No:0365-OR,ACCORD试验5年数据分析研究结果,Hamaty M, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No:0365-OR,暴露于任何胰岛素或基础胰岛素（尤其是甘精胰岛素），
14、与癌症发生风险增加无关暴露于餐时胰岛素可能与癌症发生风险增加相关,研究2：荟萃分析：甘精胰岛素并不升高肿瘤发生风险,目的：评估接受甘精胰岛素治疗中癌症的发生风险采用随机效应模型进行荟萃分析：5项观察性研究：自国家数据库 (德国、瑞典、苏格兰、英格兰和中国台湾)收集的报告了接受甘精胰岛素治疗的患者中癌症风险的观察性研究1项甘精胰岛素的随机试验的荟萃分析1项主要评估视网膜进展的甘精胰岛素的随机对照试验1项小型的在意大利进行的病例对照研究,Boyle P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1297-P,甘精胰岛素并不升高肿瘤发生危险（
15、荟萃分析）,Boyle P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1297-P,最新发布的临床研究（Accord研究5年数据分析及荟萃分析）进一步证实甘精胰岛素并不增加肿瘤发生风险,体外研究的进展如何？甘精胰岛素在1型及2型糖尿病患者中的主要代谢产物甘精胰岛素、人胰岛素与AspB10代谢途径的差异,甘精胰岛素皮下注射后在体内迅速转变为代谢产物,在1型和2型糖尿病患者，皮下注射甘精胰岛素后： 原型及其代谢产物M1和M2浓度究竟如何？ 血浆中主要存在形式与代谢效应是否具有相关性？,M1和M2 完全保留了胰岛素代谢方面的活性，但与人胰岛素
16、在下列方面并无不同：IGF-1结合力促有丝分裂,Kuerzel GU, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:34-40.Agin A, et al. Diabetes Metab. 2007;33(3):205-12.Sommerfrid MR, et al. PloS One.2010;5:e9540.,T1DM患者中甘精胰岛素及其代谢产物的血浆浓度及代谢效应研究设计,目的： 在1型糖尿病患者中，定量分析甘精胰岛素皮下注射后转化为代谢产物M1和M2，并明确胰岛素和血糖动态效应的相关性一项单中心、随机、正糖钳夹试验纳入了34例T1DM男性患者，分别皮下注射单剂量
17、0.3 (n=12), 0.6 (n=11), 或1.2 U/kg (n=11)的甘精胰岛素后进行持续30h的正糖钳夹试验药效学参数：葡萄糖输注率(GIR)曲线下面积(AUC0-24h) (mg/kg)药代动力学参数：采用免疫亲和性管柱和液相-串联质谱（LC-MS/MS ）定量测定甘精胰岛素(原形)、M1、M2,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions. Abstract No: 0071-OR,皮下注射后，甘精胰岛素在血浆中几乎全部以M1形式存在,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abst
18、ract No: 0071-OR,定量下限(33pmol/L),甘精胰岛素的代谢产物M1的浓度与注射剂量及降糖效应均呈正相关,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR,M1血浆浓度与其代谢效应呈正相关,甘精胰岛素-M1 0.3U/kg,甘精胰岛素-M1 0.6U/kg,甘精胰岛素-M1 1.2U/kg,GIR-AUC0-24h=1313.94+AUC0-24*0.55,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR,GIR
19、-AUC024h： 24小时内葡萄糖输注率曲线下面积,在T1DM患者血浆中，甘精胰岛素皮下注射后主要以M1形式存在,甘精胰岛素血浆中存在形式几乎均为M1（21A-Gly-人胰岛素）,注射后，仅在1/3受试者中，且仅在极少的时间点可检测出甘精胰岛素和M2,可检测出甘精胰岛素和M2时，其血浆浓度不随剂量的增加而提高,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR,T2DM患者中甘精胰岛素治疗剂量皮下注射后的代谢研究设计,目的：在T2DM患者中皮下注射0.4U/kg甘精胰岛素后，特异性检测甘精胰岛素生物转化为M1和M
20、2的一项单中心、持续32小时的正糖钳夹试验纳入了18例T2DM患者，在达到稳态（每日用药持续1周）后给予皮下注射单剂量甘精胰岛素0.4 U/kg本报告的数据来自9例受试者和31小时葡萄糖钳夹试验采用免疫亲和柱和特异性的液相色谱串联质谱法萃取并定量检测甘精胰岛素、M1、M2的血浆浓度,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,在不同T2DM患者中，皮下注射后甘精胰岛素原型及M1的血浆浓度,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1
21、092-P,甘精胰岛素,血浆浓度(pmol/L),时间(小时),M1,血浆浓度(pmol/L),时间(小时),LC-MS/MS：液相-串联质谱分析测定,在T2DM患者血浆中，甘精胰岛素皮下注射后主要以M1形式存在,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,在T2DM患者中，与甘精胰岛素原型相比M1持续时间更长,甘精胰岛素的代谢产物M1占90以上的血浆浓度且作用持续24小时以上,甘精胰岛素的原型仅有非常低的峰值浓度，且仅维持9小时 (3.514.5h),Lucidi P, et al. ADA 71st S
22、cientific Sessions.Abstract No: 1092-P,LC-MS/MS：液相-串联质谱,AUC M1 LC-MS-MS 测定和AUC RIA 胰岛素测定呈线性相关,AUC M1 LC-MS-MS 测定,AUC RIA 胰岛素测定,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,LC-MS/MS：液相-串联质谱,小结,在1型糖尿病患者血浆中，甘精胰岛素的存在形式几乎均为M1，且其浓度与注射剂量及降糖效应呈正相关，而原型及其代谢产物M2在患者血浆中几乎不能检出在2型糖尿病患者中，甘精胰岛素原型也仅有非常低的峰值浓度，且仅维持9小时 (3.514.5h)，而M1占90以上的血浆浓度，且持续24小时以上由于M1经IGF-1R的致有丝分裂活性与人胰岛素无异，提示甘精胰岛素在体内致肿瘤风险与其它胰岛素并无差异,谢谢！,
