1、抑郁、焦虑、疼痛的神经生物学机制及内在联系,贾福军 教授广东省人民医院,内容,临床特征的一致性中枢机制的一致性神经解剖学神经递质治疗的一致性,疼痛和抑郁焦虑,Vonkorff和Simon(1996)提出了两种可能的模式来理解疼痛和抑郁焦虑的关系：某些个体对生理和心理症状具有遗传易感性，更可能将低落的情绪放大为躯体不适；明显疼痛造成的应激诱发或恶化心理症状。,世界精神卫生协会(WPA)抑郁障碍教育项目 躯体疾病与抑郁症 抑郁障碍和疼痛,焦虑,疼痛反应机制,睡眠障碍,Painful stimulus,疼痛、抑郁、焦虑三角,Graphic with permission of Walter Zieg
2、lgnsberger. Max Planck Institute of Psychiatry, Munich, Germany.,抑郁,疼痛,内容,临床特征的一致性中枢机制的一致性神经解剖学神经递质治疗的一致性,难以集中注意力,疲乏,精神运动性迟滞,内疚感/无用感,胃口/体重,自杀,睡眠障碍,抑郁情绪,兴趣/ 愉快感,难以集中注意力,疲乏,精神运动技能,惊恐发作,易激惹,睡眠障碍,焦虑,担忧,肌肉紧张,强迫,恐怖、回避,焦虑障碍与抑郁障碍的症状相关性,抑郁症,焦虑障碍,焦虑障碍和抑郁患者都可能出现睡眠障碍、食欲不振、注意力不集中、疲惫、易激惹及多种躯体症状,Stephen M. Stahl S
3、tahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,抑郁症与疼痛（纤维肌痛）的症状相关性,抑郁患者和疼痛患者都可
4、能出现注意力不集中、疲惫、睡眠障碍以及一系列的情绪症状,疼痛和抑郁焦虑临床特征具有一致性,Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,58.1%69.7%的GAD患者共病MDD（12个月内）58%的抑郁症共病焦虑障碍（终生患病率），其中GAD 17.2%中国四省市流行病学调查显示，精神障碍共病中抑郁与焦虑障碍共病占63%,焦虑障碍与抑郁障碍共病很常见,K
5、essler RC, DuPont RL. Am J Psychiatr y, 1999, 156: 1915- 1923 Stein D J. J Clin Psychiatey , 2001 ,62 (Suppl 11) :29 34 Philips M, et al. Lancet 2009;373:2041-53,慢性躯体疾病与抑郁、焦虑的相关性,Scott et al. J Affect Disord 2007;103(13):113-20.,世界精神健康调研 (N=42,249),*p0.05,哮喘*,高血压*,关节炎*,心脏病*,背/颈痛*,慢性头痛*,多部位疼痛*,抑郁焦虑抑郁
6、和焦虑,胜算比,疼痛和抑郁焦虑的相关性,Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,抑郁症患者伴发疼痛症状的患病率,研究同时针对抑郁症和疼痛症状，包括：头痛背部疼痛颈部疼痛肢体/关节痛胸痛骨盆疼痛腹部疼痛一般疼痛,平均患病率数据来自于14项针对抑郁症患者的疼痛症状的研究,抑郁症不伴疼痛症状35%,抑郁症伴有疼痛症状65%,患病率并不受精神科或初级保健机构
7、而影响,抑郁症患者,Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:24332445.,MDD=major depressive disorder.,疼痛的患病（%）,*,*,* P0.0001 VS 安慰剂 P0.0001 VS 单纯GAD,广泛性焦虑障碍与抑郁症患者疼痛的患病率,广泛性焦虑障碍患者发生痛性不适的比例是正常人的2倍抑郁症与广泛性焦虑障碍共病患者中，痛性不适的比例进一步大大增高，可达3/4以上,Irene Romera. et al. Journal of Affective Disorders 127 (2010) 160168,内容,临床
8、特征的一致性中枢机制的一致性神经解剖学神经递质治疗的一致性,Berton and Nestler, Nature Reviews Neuroscience, 7: 137, 2006,FC:额叶皮质Frontal cortex (esp. prefrontal and cingulate) - cognitive function, attentionHP:腹侧海马Ventral Hippocampus - cognitive function, memoryNAc:伏隔核Nucleus Accumbens (ventral striatum) - reward and aversionAmy
9、:杏仁核Amygdala - mediates responses to emotional stimuliHYP:下丘脑Hypothalamus regulates sleep, appetite, energy, sexVTA:中脑腹侧被盖区 Ventral Tegmental Area - Sends dopaminergic projections to other areasDR:背侧中缝核 Dorsal Raphe nuclei - send serotonergic input to other areasLC:蓝斑Locus Coeruleus - sends noradren
10、ergic input to other areas.,调节心境的相关脑区,抑郁症相关神经回路,大量研究聚焦于海马和前额叶皮层（PFC）。某些皮层下区域与奖偿、害怕和动机密切相关。这些区域包括伏隔核（NAc）、杏仁核、下丘脑。,抑郁症患者的大脑结构和功能改变,Rot et al. CMAJ 2009;180(3):305-13. Canadian Medical Association Journal, This work is protected by copyright and the making of this copy was with the permission of Acces
11、s Copyright. Any alteration of its content or further copying in any form whatsoever is strictly prohibited.,MDD=Major depressive disorder.,焦虑的主要脑区-杏仁核 amygdala,杏仁核与调节情绪，控制学习和记忆有关,恐惧,忧虑,焦虑,奈德药理学彩色图谱,以杏仁核为中心的环路,皮质-纹状体-丘脑-皮质CSTC环路,恐惧,担心,参与调控焦虑相关症状的脑区环路,Stephen M. Stahl, et al. Stahls Essential Psychop
12、harmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Third Edition,杏仁核与眶额叶皮质，前扣带回皮质相互联系参与对恐惧的调节，可能是这些环路的过度激活产生了恐惧反应,恐惧,眶额叶皮质,前扣带回皮质,杏仁核,Stephen M. Stahl, et al. Stahls Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Third Edition,纹状体,丘脑,背外侧前额叶皮质,忧虑/强迫,CSTC环路
13、的过度激活可能导致忧虑或强迫观念,参与调控焦虑相关症状的脑区环路,大脑,转换,传输/调节,知觉/经验,脊髓背角,传导,皮肤,疼痛的处理过程简介,Slide courtesy of Walter Zieglgnsberger, Max Planck Institute of Psychiatry, Munich, Germany.,脊髓丘脑束从背角神经元投射到丘脑，然后到达躯体感觉皮层脊髓延髓束的上行神经元投射到脑干神经元，然后到丘脑和边缘结构（情绪）,二级投射神经元(至大脑),GABA能抑制性中间神经元,脊髓神经胶质细胞,下行抑制通路,C-纤维,A/A-纤维,脊髓背角在疼痛处理中承担一级接口的
14、角色,GABA=-aminobutyric acid.,1. Baron. Nat Clin Pract Neurol 2006;2(2):95-106. 2. Fields. Annu Rev Neurosci 1991;14:219-45.3. Gassner et al. Pain 2009;145(1-2):204-10.,可能调节疼痛和情感的脑区1-4,二级接口丘脑：认知与情感信号的整合,1. Apkarian et al. Eur J Pain 2005;9(4):463-84. 2. Casey. Cortical mechanisms mediating acute and c
15、hronic pain in humans. In: Cervero et al. eds. Handbook of Clin Neurology 2006:159-77. 3. Charney et al. eds. Neurobiology of Mental Illness 2nd ed. 2004. 4. Schweinhardt et al. Curr Opin Neurol 2006;19(4):392-400.,环路异常与症状的关联：相关脑区的异常产生相应的临床症状。 PFC, 前额叶; BF, 基底前脑; S, 纹状体; NA, 伏隔核; T, 丘脑; HY, 下丘脑; A,
16、杏仁核; H, 海马; NT, 脑干神经递质中枢; SC, 椎管; C, 小脑.,抑郁症的每个症状与假设功能失调的大脑环路的匹配,纤维肌痛脑区及调节环路,疼痛（以纤维肌痛为例）的每个症状与假设功能失调的大脑环路的匹配,抑郁、焦虑和疼痛的共同解剖学基础,痛觉中枢位于丘脑，而抑郁与丘脑有关 HPA轴功能异常活跃是抑郁、焦虑的发病机制之一大脑边缘系统也是两者相互影响的结构基础慢性疼痛的信号投射大脑边缘叶和第二感觉区，在引起疼痛时伴情绪反应边缘系统 参与了情绪的调节，在抑郁、焦虑的发生中发挥关键的作用。刺激动物边缘系统的区域已显示可导致焦虑反应。,内容,临床特征的一致性中枢机制的一致性神经解剖学神经递
17、质治疗的一致性,Mood, emotion,cognitive function,Motivation,SexAppetiteAggression,AnxietyIrritability,Energy Interest,Impulsivity,Drive,NE,5-HT,Dopamine,抑郁和焦虑症状都与神经递质的功能失调，尤其是5-HT降低有关,Stahl SM. In: Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed. Cambridge, UK: Cambrid
18、ge University Press; 2000:135-197.,抑郁、焦虑症状与神经递质的联系,焦虑的恐惧症状和以杏仁核为中心的环路的功能障碍有关，调节这些环路的NT包括5-TH,GABA,谷氨酸，NE，促肾上腺素皮质激素释放因子/HPA轴等,Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,谷氨酸,促肾上腺素皮质激素释放因子/HPA轴,杏仁核为中心的神
19、经回路,中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，在降低多种神经元活性上起重要作用，当人体内GABA缺乏时，会产焦虑等情绪。,5-HT功能不足时，杏仁核的5-HT能信息输入减少，杏仁核的过度激活，恐惧相关的信息的输出增多，产生焦虑。,NE系统的失衡可导致恐惧焦虑,5-HT, NE功能不足也与抑郁的发病密切相关,电压门控离子通道,5-HT和抑郁/焦虑的关系,前额叶皮质,杏仁核,抑郁主要脑区,焦虑主要脑区,Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Application
20、s Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,疼痛与神经递质的关系,“中枢敏化”持久炎症和神经损伤引起的刺激导致脊髓兴奋性上调NMDA受体激活导致神经元长时期的兴奋性上调“中枢去抑制”中枢抑制主要通过脊髓中间神经元和脑干下行通路，由抑制性神经递质如r 一氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、肾上腺素能、5羟色胺（5一HT）和脑啡肽等递质完成中枢抑制调控着感觉信息在脊髓背角的传递当内源性抑制机制被阻断，则表现兴奋性增强的效应,5-HT与NE：调节情绪和疼痛,蓝斑(NE 源,中缝核(5-HT 源),杏仁核,海马,下行NE通路,上行疼痛通路,边缘系统,前额叶皮层,A
21、dapted from 1. Bymaster et al. Curr Pharm Des 2005;11(12):1475-93. 2. Fields. Nat Rev Neurosci 2004;5(7):565-75. 3. Fields et al. Annu Rev Neurosci 1991;14:219-45.,5-HT=5-羟色胺; NE=去甲肾上腺素.,痛觉感受器激活,C和A纤维,脊髓背角的疼痛处理,GABA=-aminobutyric acid.,神经元，胶质细胞和神经内分泌因子的调节,5-HT和NE: 对疼痛的调节,Figures adapted from: 1. Fie
22、lds HL, Basbaum AI. Textbook of Pain. 4th ed. London, UK: Churchill Livingstone;1999:310. 2. Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219245. Copyright 1991, by permission from Annual Reviews.,上行通路,+,RVM,DLPT,PAG,DLF(背外侧索),5-HT和NE在疼痛处理中的作用,大脑感知疼痛上行痛觉通路1下行调节通路2慢性疼痛与痛觉通路的激活增加和抑制降低有关3,45-羟色胺（5-HT）和
23、去甲肾上腺素（NE）是下行抑制通路的关键调节神经递质2,5,65-HT和NE在中枢神经系统的活动增强可以抑制疼痛2,5,6,疼痛感知符号 + = 促进 - = 抑制,Iyengar et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311(2):576-84.Woolf. Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.DeSantana et al. Curr Pain Headache Rep 2008;12(5):338-43.,Staud R. Curr Rheumatol Rep 2011;13(6):513-20.Richardson BP. A
24、nn N Y Acad Sci 1990;600:511-19. Marieb et al. In: Human Anatomy & Physiology, 2007.,内容,临床特征的一致性中枢机制的一致性神经解剖学神经递质治疗的一致性,治疗焦虑的药物观念改变,抑郁,GAD,其它焦虑亚型,GAD,抑郁,GAD,1960s,1970s & 1980s,1990s,二十一世纪,抑郁,GAD,其它焦虑亚型,抑郁,首选抗抑郁药治疗,首选抗焦虑药治疗,首选抗焦虑药或抗抑郁药治疗,Stahl SM, Stahls Essential Psychopharmacology, 2nd Edition, Ca
25、mbridge University Press 2002：304305,其它焦虑亚型,其它焦虑亚型,5-HT能药物治疗焦虑的机制,SSRI和SNRI等5-HT能药物通过增强杏仁核的5-HT能信息输入，经过一段时间延时后，抑制杏仁核的过度激活，减少了与恐惧相关的信息输出，缓解焦虑,下丘脑,导水管周围灰质,中缝核,前扣带回皮质,眶额叶皮质,杏仁核,臂旁核,恐惧,增强5-HT能信息输入,减少恐惧信号输出,Stephen M. Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applicati
26、ons Third Edition 2008. CAMBRIDGE UNIVERSITY.,正常激活区域,疼痛的药物治疗,钠离子通道调节 卡马西平奥卡西平TCAS托吡酯拉莫三嗪利多卡因,下行抑制通路(NE/5-HT,脑啡肽),抗抑郁药，SNRIs组，SSRIs类药物-肾上腺素能阻断剂阿片类药物曲马多大麻,Beydoun et al. J Pain Symptom Manage 2003;25(5 Suppl):S18-30. Raskin et al. Pain Med 2006;7(5):373-85.,Argoff et al. Mayo Clin Proc 2006;81(4 Suppl):S12-25.Cole. Pain Medicine 2007;8(Suppl 2):S27-S32.,抗抑郁药物可能影响抑郁症患者的疼痛处理过程,周的抗抑郁药物治疗（ADT）改变了大脑对疼痛的反应活动情况。,Graff-Guerrero A, et al. J Affect Disord. 2008;107:161168. Copyright 2008, by permission from Elsevier.,谢谢！,
