1、xxxxxxx医院 xxx,抗菌药物不良反应及处理,为什麽要合理应用抗菌药物,不合理应用抗菌药物使 不良反应发生率增加不合理抗菌药物应用使 细菌耐药性增加不合理抗菌药物应用使 病人经济负担增加,抗生素发展的黄金期上世纪最重要的医学贡献很多制药公司投资研发抗生素11 种类抗生素270 种抗生素在临床应用,20世纪,常见引起不良反应的药物分布比例,医药导报.2002,21:100,常见的引起不良反应的抗菌药物分布,药源性危害(Drug misadventure 药害) 指药物不良反应(Adverse drug reaction, ADR)和不合理用药所致的药物毒副反应,轻则引起不适,重则可致命。不
2、良反应 (adverse reactions ADR) 含义较广,包括 “狭义的副作用” 毒性反应变态反应后遗症三致作用等。 主要讨论毒性反应变态反应和二重感染不良事件( adverse event ADE ) 用药后出现的任何不良医学事件。不良反应不良事件!,几个概念,ADR是指为了预防、诊断或治疗人的疾病,改善人的生理功能而给予正常剂量的药品所出现的有害且非预期的反应。 不包括 过量、滥用或用药不当。 包括: 副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、过敏反应、特异性遗传素质、二重感染、药物依赖性、致畸作用、致癌作用、致突变作用等,WHO对ADR的定义,抗菌药物不良反应大事件,磺胺酊剂与肾功能
3、衰竭氯碘羟喹（Clioquinol）与亚急性脊髓视神经病酮康唑 引起严重肝损害，死亡链霉素,药品不良反应报告和监测管理办法,中华人民共和国卫生部国家食品药品监督管理局 2004年3月4日发布,上市5年一切新药的ADR； 上市5年的严重/不寻常ADR（致死、致 残、致癌、致畸、致敏、致生命危险）； 药物相互作用（DI）； 孕妇/哺育期用药； 精神依赖性ADR及撤药反应。另外新增加的3点是： 某种已知ADR发生率上升； 用药差错（Medication error,ME）尤其是剂量过大的AE； 药品缺乏疗效或观察到该药存在缺陷的疑点。,哪些情况要报告？,新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良
4、反应。即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据。药品严重不良反应/事件：是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应： 1、引起死亡；2、致癌、致畸、致出生缺陷；3、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的 伤残；4、对器官功能产生永久损伤；5、导致住院或住院时间延长。,A(Augmented)类反应 最常见类型 剂量相关 可预知 发生率高,死亡率低 包括副作用、毒性反应、首剂反应、继发反 应、三致(致癌、致畸、致突变)、依赖性等B(Bugs)类反应 二重感染或菌群交替症 可预测的。,ADR分类及其发生机制,C (Chemical)类反应 化学刺激反应 取决于药物或赋形剂的化学性质
5、而非药理学性质。 反应多相似 严重程度主要与药物浓度有关。 典型表现F (Familial)类反应 家族性反应或特异性反应。 遗传性酶系统的缺乏 与药物的药理作用完全不同，发生在敏感个体中。 遗传性变性血红蛋白血症 G-6-PD缺乏的病人,H (Hypersensitivity)类反应 药物变态反应，次常见 抗原与抗体反应 难预测,与剂量无关 按其发病机制分： I型变态反应(速发型 过敏性休克) 型变态反应(溶血性贫血) 型变态反应(免疫复合物型 血清病样 反应、药物热) 型变态反应(迟发型 接触性皮炎)和其 他变态反应,定义：药物引起的生理生化等功能异常和（或）组织器官等的病理改变，其严重程
6、度随剂量增大和疗程延长而增加。发生机制：药物的化学刺激人体细胞蛋白质合成或酶系功能受阻宿主原有的遗传缺陷或病理状态而诱发。最常见主要表现在肾神经系统肝血液胃肠道给药局部等,毒性反应,肾毒性相当常见轻重不一病理肾毒性的最早表现为蛋白尿和管型尿，尿量可无明显改变，继而尿中出现红细胞，尿量改变（增多或减少） pH改变（大多自酸性转为碱性） 肾功能减退尿钾排出增多等一般于给药后36日发生，停药后5日内消失或逐渐恢复，少数出现急性肾衰尿毒症等,毒性反应(肾),氨基糖苷类：肾毒性与药物积聚量成正比; 老年人、脱水者、两种以上肾毒性药物联 用易发生, 庆大霉素较阿米卡星和奈替米星更易发生多粘菌素类: 均有肾
7、毒性,常用量即可引起两性霉素B:多种肾损害，发生率高 ， 可影响浓缩功能而出现肾性尿崩； 剂量较大时可导致不可逆急性肾衰万古霉素：主要损及肾小管，肾毒性发生率5 ，与庆大霉素合用增至30以上,发生肾毒性的抗菌药物,头孢菌素类：一代有一定肾毒性， 与其他肾毒性药物合用时尤宜注意青霉素类： 甲氧西林主要引起急性间质性肾炎，与剂量无关，发生率 1015；氨苄西林、阿莫西林偶可引起四环素类：四环素、土霉素加重肾损害磺胺：血尿、梗阻性肾病、少尿、急性肾衰、 间质性肾炎、肾小球肾炎等利福平：间质性肾炎，可能有免疫因素参与,肾功能不良病人抗菌药物的使用,尽量避免使用肾毒性药物应按肾功能减退程度减量尽量选用不
8、经肾排泄、低毒的品种,内生肌酐清除率Ccr,男 ,140 年龄血肌酐,标准体重(kg)72,女= 0.8 男,减 量 法,轻度肾功能损伤2/31/2中度1/21/5重度1/51/10,中枢神经系统,毒性反应（神经精神系统）,泰能、氟喹诺酮,鞘内或脑室内注入青霉素类、氨基糖苷类、多粘菌素、两性霉素B等,“青霉素脑病”：用药后24 72h内出现,脑神经 氨基糖苷类损害第八对脑神经及耳毒性， 新霉素和卡那霉素对耳蜗毒性较强， 链霉素和庆大霉素对耳前庭损害较著。神经肌肉接头 氨基糖苷类、多粘菌素可引起肌肉麻痹，林可 霉素、四环素偶可引起。周围神经： 链霉素、庆大霉素、多粘菌素、异烟 肼、硝基呋喃类、乙
9、胺丁醇等可引起周围神经炎精神症状： 氯霉素、青霉素、环丝氨酸、异烟肼有时可引起 链霉素和四环素偶可引起,机制：中毒、过敏、对代谢酶的影响四环素类：急性、亚急性脂肪肝红霉素酯化物：胆汁淤积性黄疸，发生率较高。磺胺：严重者可致急性、亚急性肝坏死抗结核药：异烟肼、利福平、PAS、吡嗪酰胺等呋喃唑酮、呋喃妥因：胆汁淤积，主为免疫反应两性霉素B：其他：如内酰胺类、氟喹诺酮类、林可霉素 类、大环内酯类、灰黄霉素均可引起，表 现为一过性或短暂的转氨酶升高,毒性反应（肝脏）,贫血：氯霉素 红细胞生存抑制；再障； G6PD缺乏所致贫血 磺胺、呋喃类 G6PD缺乏所致贫血 两性霉素B 溶血 内酰胺类 溶血性贫血，
10、由头孢菌素引起 者直接Coombs多阳性白细胞减少和血小板减少：氯霉素 白细胞减少 头孢菌素 血小板减少，与免疫机制有关凝血机制异常：内酰胺类 抑制肠道内产生维 生素K的菌群,凝血酶原合成减少,凝血因子 水平降低,血小板凝集功能障碍。,毒性反应（血液系统）,大多数抗菌药物均可引起化学性刺激或肠道菌群失调四环素类最常见，大环内酯类、氯霉素、磺胺等,毒性反应（胃肠道）,毒性反应（局部）,肌注后局部疼痛伴硬结如青霉素钾盐血栓性静脉炎:静脉浓度过高速度过快引起,如红霉素吸入浓度过高,引起上呼吸道刺激症状,如氨基糖苷类、两性霉素B 等,新生儿可能发生的不良反应,药物在妊娠期应用的危险性分级-美国药品食品
11、管理局(FDA),A类：可能对胎儿影响甚微 B类：在动物中研究无危险性,但人类研究资料不 充分;或对动物有毒性,但人类研究无危险性。 C类：动物研究显示毒性,人体研究资料不充分, 权衡利弊后方可使用 D类：已证实对人类有危险性,但仍可能受益 X类：致畸,禁用于妊娠或将妊娠患者,妊娠期抗菌药物使用,妊娠早期避免使用 甲氧苄啶 甲硝唑 乙胺嘧啶 利福平 金刚烷胺 利巴韦林 妊娠后期避免使用 磺胺类 氯霉素妊娠全期避免使用 四环素类 氨基糖苷类 喹诺酮类 (去甲)万古霉素 异烟肼 TMP 红霉素酯化物 磺胺类 碘苷 阿糖腺苷 呋喃妥因权衡利弊后慎用 氨基糖苷类 异烟肼 氟胞嘧啶 酮康唑 氟康唑妊娠全
12、期可以使用 青霉素类 头孢菌素类其他B 内酰胺类 磷霉素 林可霉素类 (注：危险性分类为B级),熟悉药物的毒性反应及防治对策；掌握合理剂量、疗程、给药途径及配伍禁忌，及时停药慎用毒性较强抗菌药，尤其老年人、婴幼儿、孕妇轻度对症处理，中重度及时减量、停药或改药，必要时加肾上腺皮质激素除少数例外，避免在鞘内脑室内注药；胸腹腔、关节腔内注药一般无必要氨基糖苷类、氟喹诺酮类、泰能静滴速度宜慢，一次给药1h以上链霉素致手足及口周麻木用钙剂减轻症状；异烟肼致周围神经炎用维生素B6等,毒性反应的防治原则,常见不良反应之一皮疹最多见，其他有过敏性休克、血清病型反应、药物热、血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、
13、溶血性贫血、再障、接触性皮炎等发病机制：型变态反应：过敏性休克、支气管 哮喘、喉头水肿、荨麻疹等 型变态反应：溶血性贫血、白细胞减 少、血小板减少 型变态反应：血清病样反应 型变态反应：接触性皮炎,变态反应,过敏性休克：青霉素最多见，氨基糖苷类、磺胺、 四环素、林可霉素类、大环内酯类、氯霉素、利 福平等也可发生。 发生率0.0040.015，病死率510 发生迅速，可在注射针头未拔出即可发生，也可 皮试时出现，半数在注射后5分钟内发生，30分钟 内发生者占90 成年人多见 各种用药途径均可发生，以注射多见 临床症状：呼吸道阻塞症状；微循环障碍症状； 中枢神经性症状；皮肤过敏反应,变态反应反应表
14、现及防治,抢救：分秒必争、就地抢救，切忌远道运送! 首选肾上腺素，0.10.51.0mL皮下或静脉 血管活性药、扩容、肾上腺皮质激素、抗组胺药 喉头水肿严重时及早做气管切开术,防治：询问有无药物过敏史及家族史 有无变态反应性疾病史 皮试，青霉素类停用7天（小儿3天）以上 重做皮试 用药后观察30分钟,药物热：潜伏期一般712天，短至1天，长达数周；弛张热或稽留热；多伴皮疹；停药后23天内大多可以退热 药热的主要诊断依据为： (1) 用药后感染得到控制，但体温反而上升， 退热药常无作用； (2) 体温虽高，但一般情况良好； (3) 伴有皮疹或嗜酸粒性细胞增多； (4) 停用抗菌药物后体温可于12
15、日内迅速降。,皮疹：各型皮疹；多于治疗后10天左右出现；对再次接触者，数小时到1-2日内迅速出现；一般持续510天后消退，停药后13天内迅速退清。青霉素发生率12，链霉素5，氨苄西林口服7、注射10以上，磺胺1.52。 处理：停药，抗过敏治疗血清病样反应： 常见，多较轻，不需特殊处理,使用抗结核药72小时后出现的皮疹,血管神经性水肿：青霉素嗜酸性粒细胞增多症：多与其他变态反应同时出现接触性皮炎：与青霉素、链霉素经常接触者，一般 于接触后312个月内发生感光反应：光敏感，见于四环素类、青霉素类、 头孢菌素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氯霉素等，表现为日光灼伤，暴露部位红、肿、热、痛、水疱和渗液其他
16、：如再障、溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少、胆汁淤积性黄疸、间质性肾炎等,定义:也称菌群交替症, 是抗菌药物应用过程中出现的新感染主要致病菌:革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌等引起的感染有:口腔感染、肠炎或肛周炎、伪膜性肠炎、菌群交替性肠炎、肺炎（如真菌性肺炎） 、尿路感染、败血症等发生率约2-3%,一般出现于用药3周内多见于长期应用广谱抗菌素、婴儿、老年人、有严重原发病、免疫功能低下、腹部大手术者二重感染的特点：隐蔽性、复杂性、麻痹性、误导性、难治性。,二重感染,常见抗菌药物不良反应,-内酰胺类抗生素不良反应,神经、精神系统反应 “青霉素脑病”;鞘内或脑室内注入；普鲁卡因青霉素；所有高浓度-内
17、酰胺类抗生素均可引起癫痫发作。低钾血症血液系统偶可引起溶血性贫血、白细胞或血小板减少。头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢引发的出血反应也屡见报道。戒酒硫样反应,氟喹诺酮类(FQNS)不良反应,不良反应与药物分子结构有密切关系。常见不良反应神经系统(1)颅内压增高 (2)惊厥、抽搐和癫痫 (3)锥体外系症状 (4)精神症状(5)周围神经炎骨关节反应腱破裂及横纹肌溶解症心脏毒性低血糖斑丘疹，光敏性皮炎,1、肾毒性： 2、神经系统： （1）感觉障碍 (2）神经肌肉阻滞 （3）脑膜刺激症 （4）耳蜗和前庭神经损害： 3、局部刺激症状： 4、其它：变态反应 1、注射给药可见面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气 管哮
18、喘和药热，偶发过敏性休克。 2、万古霉素可引发红颈或红人综合症。,多肽类ADR,严格掌握应用指针，减少用药种类 患者用药15种，ADR发生率3.8； 615种，为28; 16种，为84熟悉药物的ADR ，结合病理、生理给药，注意特殊人群的用药减少不必要的合并用药定期监测可能严重影响肝肾功能的药物注意药物的迟发性反应,A预防,临床医师谨记：抗菌药物是“双刃剑”！,医师:药师：交待并注明用药剂量和方法。 对应定期监测的药物 对已发生过患者应嘱咐患者: 向医师讲明用药和家族史 仔细阅读药品说明书,遵医嘱用药药厂: 药品说明书中注明。 补充和修改说明书。 客观介绍药物疗效和。,A预防,的治疗原则去除病因加速排泄:输液、泻药等支持疗法对症治疗特异性脱敏,抗菌药物的ADR多数是可以预防或 减少发生几率或减轻反应程度的 随着人们对ADR认识的广泛提高,以预防为主,抗菌药物ADR给人们带来的危害一定会被控制在最低的范围内,结 语,THANKS!,
