1、小 结,概念基本结构水解片段功能区生物学活性免疫原性人工制备的抗体,第七章 补体系统（Complement, C）,基 本 内 容,一、概述二、补体的激活途径三、补体激活的调节四、补体受体五、补体的生物学作用六、补体的异常与疾病,Complement,Bordet于1894年发现存在于新鲜血清中具有溶菌、溶细胞活性56 加热30 min灭活,一、概述,补体：是存在于正常人和动物血清中的一组与免疫相关并具有酶活性的蛋白质补体系统是由存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组可溶性蛋白及存在于血细胞与其它细胞表面的一组膜结合蛋白和补体受体所组成。,补体的组成,补体的固有成分：参与经典激活途径的成分（C
2、1-C4）；参与旁路激活途径的成分（D、B因子）；参与MBL途径的成分（MBL，丝氨酸蛋白酶）；末端通路成分（C5-C9）参与调节的成分（C1抑制物、I因子、P因子、H因子、C4结合蛋白、MCP、DAF等）补体受体：CR1-5、C3aR、C2aR、C4aR,补体的命名,经典途径成分替代途径成分调节蛋白成分裂解片断成分活化补体成分灭活补体成分,补体的理化性质,合成部位：肝细胞，巨噬细胞等分子质量：血清含量:极不稳定，尤其对温度敏感（56,30min灭活）,二、补体的激活,在生理情况下，大多数血清补体成分以酶前体的形式存在。补体的激活过程是一系列扩大的连锁反应。经典途径:由抗原抗体复合物结合C1q
3、启动。旁路途径:由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活。MBL途径:由MBL结合至细菌启动。,（一） 经典途径,传统途径/第一途径/C1途径激活物及激活条件: 免疫复合物C1仅与IgM或IgG1-3结合才能活化作用:在感染的中晚期起作用激活顺序:C1,4,2,3,5,6,7,8,9一个C1分子必须同时与两个以上补体结合位点结合才能被激活,经典途径的激活过程：,启动阶段-C1活化活化阶段-C3 、C5转化酶的形成效应阶段-共同末端通路,C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位，它的启动可使C1r构型改变，成为具有活性的C1r并诱导C1s的活化，成为具有酯酶活性的C1s,
4、在 Mg+存在下可启动补体活化的经典途径。,1. 启动阶段-C1活化（C1s）,电镜观察,活化C1的电镜图,未与抗原结合的IgM示意图,与抗原结合后的IgM示意图,未与抗原结合的IgM电镜结果,与抗原结合的IgM电镜结果,1 识别阶段,C1活化为C1酯酶:,2. 活化阶段-C3和C5转化酶的形成,2 活化阶段,C1进一步活化C4、C2,C3转化酶的形成：,C3转化酶,a,C4b2a,C4b2a,C5转化酶的形成：,C3 - C4b2a C3a + C3bC3b + C4b2a C4b2a3b C4b2a3b = C5转化酶,攻膜复合体（MAC）的形成：,12-15个C9插入靶细胞膜，溶解靶细胞
5、激活位置不同，形成产物不同,3. 效应阶段-MAC,MAC的电镜结果,补体诱导的RBC膜的破裂,经典激活途径的成分,C4,C2,C3,C1 complex,C4,经典途径C3转化酶的产生,经典途径C3转化酶的产生,C4b,Mg+,C4a,C2,C4b2a is C3 convertase,经典途径C5转化酶的产生,C4b,Mg+,C4a,C2b,C3,C4b2a3b is C5 convertase; it leads into the Membrane Attack Pathway,末端通路的成分,C6,C9,C5,Lytic pathwayC5-activation,C5,Lytic pa
6、thwayassembly of the lytic complex,C6,Lytic pathway:insertion of lytic complex into cell membrane,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,（二）替代途径,旁路途径/第二途径/C3途径C3、B因子、D因子参与，不依赖于抗体的存在激活顺序：C3，C5，C6，C7，C8，C9作用：在感染早期即发挥作用激活物质：LPS、酵母多糖、葡聚糖、聚合IgA和IgG4提供补体级联反应进行的稳定物,替代途径激活过程：,启动阶段-C3转化酶激活阶段-C5转化酶效应阶段-共同末端通路,经典途径或自发产生,C
7、3b,B因子,D因子,C3bBb,C3bBb,旁路途径C3转化酶,C3,C3b,C3bnBb,旁路途径C5转化酶,放大机制,替代途径处于准激活状态旁路途径可以识别自己与非己旁路途径是补体系统重要的放大机制,Components of thealternative pathway,C3,B,D,P,Spontaneous C3 activation,C3,H2O,B,D,C3,Generation of C3 convertase,This C3b molecule has a very short half life,B,D,If spontaneously-generated C3b is
8、not degraded,C3-activationthe amplification loop,C3,C3a,B,D,C3,C3-activationthe amplification loop,C3a,C3a,C3,B,D,C3-activationthe amplification loop,C3a,C3a,C3a,C3-activationthe amplification loop,C3a,C3a,C3a,C3-activationthe amplification loop,经典和旁路途径的主要区别,比较项目,经典途径,旁路途径,激活物,补体固有成份,所需离子,C3转化酶,C5转化
9、酶,生物学作用,IgM/IgG13与抗原形成的免疫复合物,细菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等,C1C9,C3、B、D、P因子和C5C9,Ca+、Mg+,Mg+,C4b2a,C3bBb(P),C4b2a3b,C3bnBb(P),在特异性体液免疫的效应阶段起作用,参与非特异性免疫，在感染早期起作用,（三）补体活化的MBL途径,MBL,+,病原体甘露糖残基,+丝氨酸蛋白酶,C4,C2,MASP2,C4a + C4b,C2a + C2b,+,C4b2bC3转化酶,MBL:甘露糖聚合凝集素（mannan-binding lectin） 感染最早期肝细胞合成的急性反应蛋白MASP:MB
10、L结合的丝氨酸蛋白酶,MBL途径的成分,C4,C2,MASP,MASP2,补体激活的MBL途径,C4,C2,C4b2a is C3 convertase;it will lead to the generation of C5 convertase,MASP,MASP2,三、补体活化的调节,补体激活过程中的一些中间产物极不稳定，成为级联反应的重要自限因素。 C3 转化酶和C5转化酶不稳定 C3b,C4b,C5b不稳定,（一）补体的自身调控,Degradation of spontaneously produced C3b,C3b stabilization andC5 activation,C
11、3,C5,B,D,P,This leads to membrane attack pathway,（二）调节因子的作用,按其作用特点可分为三类： 防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂 抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂 保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂三个环节：C1活化、C3转化酶形成、MAC组装 (C1INH、H、I、DAF、C4bp、HRF、CD59等）,C1INH的作用：,C4BP的作用：,C1Inh,C1qrs breakdown,H因子的作用,DAF因子的作用,S蛋白的作用,同源限制因子（C8bp）的作用,四、补体受体,补体受体（CR）：表达与细胞表面能与某些补体成分或补
12、体片段特异性结合的糖蛋白分子各种C片段的受体：CR1-CR5，C3aR，C5aR,CR1（CD35）：C3b、C4b的受体，分布于血细胞调理作用CR2（CD21）：C3d、C3dg、EB病毒的受体，主要分布于B细胞-鼻咽癌,五、补体的生物学作用,补体系统的功能可分为两大方面：补体在细胞表面激活并形成MAC，介导溶细胞效应；补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。,补体的生物学作用：,溶菌、溶细胞作用免疫调理作用清除免疫复合物介导炎症反应参与免疫调节,补体介导的作用：溶菌、溶细胞作用,MAC的电镜结果,补体诱导的RBC膜的破裂,II型超敏反应,补体活性片段介导的生物学效应：1.调理作用2.免疫粘附与清除免疫复合物3.炎症介质作用4.免疫调节作用,免 疫 调 理 作 用,免疫调理作用,清除免疫复合物,炎症介质作用：过敏毒素作用：C3a、C4a、C5a趋化作用：C5a（III型超敏反应）,免疫调节作用：通过调理作用促进B细胞活化增强ADCC效应,六、补体系统异常与疾病,先天性缺陷：C1INH缺陷高补体血症：炎症、肿瘤低补体血症：发生反复感染,遗传性血管神经性水肿,小 结,补体的概述激活途径调节补体受体生物学作用补体与疾病,
