1、高灌注综合征与临床,河北医科大学第三医院神经内科刘俊艳,提纲,高灌注综合征（Hyperperusion syndrome,HS）的概念HS的临床意义HS的发病机制HS的临床表现HS的诊断HS的预防和治疗,HS的概念,1981年Sundt首次提出HS的概念，HS是一少见，且具有潜在危险的综合征，主要见于ICA内膜切除、血管成型术以及支架手术后，临床呈不典型偏头痛、局灶癫痫发作、颅内出血表现。（Sundt TM: Correlation of cerebral blood flow and electroencephalographic changes during endarterectomy:
2、 With results of surgery and hemodynamics of cerebral ischemia. Mayo Clin Proc 56: 533543, 1981）,HS的概念,Coutts于2003年研究了170多例血管成型术患者并发HS的表现，将HS重新定义为： - 血管重建术后出现半球神经系统缺血症状或癫痫，症状限于被治疗血管侧。 - 症状出现与血栓、栓塞无关。 - DWI未发现新的梗死灶。 - CTP/PWI表现为同侧半球存在高灌注表现 上述指标并非同时出现，但对于HS的诊断要求尽量用CTP/PWI量化。,HS意义,随着介入手术的增多，HS报道越来越多。HS
3、不仅见于大动脉近端介入术后患者，也见于颅内动脉（MCA）远端介入后患者（Liu AY: Hyperperfusion syndrome with hemorrhage after angioplasty for middle cerebral artery stenosis. AJNR Am J Neuroradiol 22: 15971601, 2001. ）。伴有HS患者预后不良，死亡率更高。尤其伴有脑出血患者预后更差。,血管重建术后HS的发生率,Coutts 报道3.1%ICA内膜剥脱术者出现HS（4/129），而6.8%血管成型术或支架术患者并发HS（3/44）（Coutts等，Neu
4、rosurgery, 2003)Meyers报道ICA成型术或支架术患者HS的发生率为5%（其中包括后循环病变患者Meyers PM: Cerebral hyperperfusion syndrome after percutaneous transluminal stenting of the craniocervical arteries. Neurosurgery 47: 335345, 2000. ）,血管重建术后HS的发生率,CEA患者HS的发生率不详，有报道通过TCD诊断，9%的CEA患者并发HS（Dalman JE, Transcranial Doppler monitoring
5、 during carotid endarterectomy helps to identify patients at risk of postoperative hyperperfusion. Eur J Endovasc Surg 18: 222227, 1999. . Gossetti B, Transcranial Doppler in 178 patients, before, during, and after carotid endarterectomy. J Neuroimaging 7: 213216, 1997.）而ICA成型术或支架术患者卒中和死亡的发生率仅为3.6%-
6、7.9%。,HS的危险因素,慢性脑缺血导致的血管自动调节能力丧失是发生HS的关键。对侧ICA严重狭窄或闭塞：脑储备能力下降卒中病史围手术期高血压侧枝循环不良 （Neurology 59: 664668, 2002. J Neurosurg 95: 964969, 2001. Stroke 30: 24832486, 1999. ）术中增加脑血流量）,HS的危险因素,血管重建使ICA血流增加，很快恢复脑灌注，慢性脑缺血区域血管自动调节能力处于麻痹状态，所以，产生高灌注。HS也可见于下述状态：AVF切除术患者血管自发再通溶栓后再通患者,HS的危险因素,NASCET（North American S
7、ymptomatic Carotid Endarterectomy Trial ）报道颅内侧枝循环建立可降低各种类型卒中的危险性，且功能上处于“stressed”的微循环是发生HS的标志（Stroke 31: 128132, 2000. ）Ascher等（J Vasc Surg 2003;37:769-77）研究认为HS与上述因素无关，近期对侧ICA的CEA手术是HS发生的危险因素。,ICAS患者发生CH的危险因素,理论上ICAD可保护同侧脑半球免于收缩压影响，所以，症状性ICAS极少发生颅内出血。有报道ICAD术前及术后颅内出血的发生率为0.3%-2%。颅内出血包括：出血性梗死（petech
8、iae within infarction ，PTI）、脑实质出血（intracerebral hematoma ，ICH）和SAH，PTI又称出血转化或梗死继发出血，ICH称原发脑出血。,ICAS患者发生CH的危险因素,由于病理机制不同，不同类型出血病因不同。ICH病因：HTPTI病因：溶栓、全身抗凝、抗血小板、大面积脑梗死、脑栓塞。Cheung（ Stroke, 2003;34(8):1847-1851）以North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) 的资料研究了2885位症状性ICAD患者随访30天-5年
9、的结果：,ICAS患者发生CH的危险因素,749人发生卒中 1039次, 983为非出血性卒中，56 (5.4%)为出血性卒中包括: 34 PTIs, 21 ICHs, and 1 SAH。ICAD患者手术及非手术组患者 5年颅内出血发生率为 1.7%， 手术治疗组 30-day内颅内出血危险性 （0.64%）是非手术组患者的10倍（ 0.07%）。近50%颅内出血为致死性或致残性。ICH比PTI致残的可能性大。,ICAS患者发生CH的危险因素,手术、非手术组患者颅内出血的危险因素不同：非手术组ICAD患者颅内出血的危险因素为：老龄、HT史、间歇性跛行、吸烟和影像上梗死灶。手术组颅内出血的危险
10、因素：糖尿病为其唯一的危险因素。颅内出血预后不良，死亡率高达36% to 63%。SICAD患者颅内出血并不常见，但预后不良，多为致死性。,HS发生CH的危险因素,HS患者发生CH （1-8d）的危险因素：抗凝治疗：而血管成型术以及支架手术患者的抗血小板药物治疗可能与相应的HS出血患者增多有关，可能高于ECT患者。术前脑梗死病史HT微血管病变（J Neurosurg 95: 964969, 2001。Neurol Res 23: 593598, 2001. ）,CH发生机制,慢性脑灌注不良 血管自动调节能力下降 血管重建 同侧CBF显著增加 脑灌注压增加 小动脉收缩 远端微血管破裂 ICH 。
11、,HS的发病机制,脑血管自动调节能力衰竭。长期HT导致脑灌注压发生改变。慢性低灌注状态区域内脑组织，长时间脑动脉极度扩张可导致血流自动调节能力丧失，引起出血或水肿。CH的原因考虑与脑血流量突然升高有关，但尚缺少实验依据。,缺血后再灌注损伤的机制,MCAO后缺血损伤的程度和病程主要取决于残余 CBF rate，如果缺血区脑组织内CBF rate 超过above 12 mL 100 g- 1 min- 1时即完成再灌注, 细胞形态学完整、继发缺血性损伤轻微。如果在梗死核心周边不可逆损伤区再灌注, the increased vascular permeability during reperfus
12、ion leads to brain edema formation and parenchymal hemorrhage.并通过兴奋性aa释放增加、ROS （reactive oxygen species ）产物以及钙内流增多引起缺血性损伤加重。,CEA患者脑血管反应性的检测,利用diamonx实验检测CEA患者手术前后的CVR将CVR分为正常以及异常两组上述两组患者分别于CEA手术前后行SPECT以及脑磁流量计（electromagnetic flowmeter ）测量CBF。结果：CVR下降（CVR=100%）。CVR下降组ICA血流增加与CBF增加相关。CVR正常组不存在上述相关性。C
13、VR下降组ICA血流增加致HS的阈值估计为330 mL/min 。结论：SPECT+Diamonx实验+ICA血流测定可筛查CEA患者发生HS的高危患者，以便围手术期积极降压，避免HS发生。 （2001年日本）,脑血管的自动调节能力,当灌注压下降时脑动脉扩张保证脑血流量，而收缩压升高时脑动脉收缩以限制脑灌注压增加，脑血管的这种调节能力称为脑血管的自动调节能力。这种调节能力在 ICA正常者，高碳酸血症可引起MCA流速增高，低碳酸血症可引起患者MCA流速下降。,脑血管反应性的检测,MCA,ABP正常,ABP下降,ABP升高,血管反应性的检测方法,检测方法：CO2反应性、醋氮酰氨实验：diamonx
14、 抑制碳脱水，导致Co2缓冲系统的不平衡，引起血管扩张，效果至少等同于吸入5%Co2。意义：了解血管的自身调节能力，有助于CVD急性期降压药的选择以及掌握降压幅度 血管再通后高灌注的产生。外周血管痉挛-血容量下降-脑梗死。 SAH后血管痉挛-对高碳酸血症的反应性下降-外周血管扩张-血容量降低-脑梗死。,Vasomotor Reactivity,Normal Vasodilated VasoconstrictedCO2 CO2 CO2,MCA,Co2-Test,Co2反应性通过改变血管阻力调节脑血流。方法：Changes are caused by increasing or decreasin
15、g the CO2 concentration. Measuring and evaluating the reserve capacity of the brain. 适应症： Asymptomatic extracranial stenosis Pre-operative carotid endarterectomy Symptomatic regulation problems,Co2反应性试验,呼吸法/动力学分析（ Dynamic analysis /Respiration method / The golden standard ）血管运动试验（ Asymtote range / V
16、asomotor range ）变化率(Rate of change ( “easy way“ )屏气法(Apnea method ( “the too easy way“ )Diamox试验（ Azetazolamide ）,1.Dynamic analysis/ Respiration method,Examination:Normal breathing normocapniaHypercapnia - Increase of CO concentration with a respiration System ( ca 60 sec.)Normal breathingEvaluatio
17、n: 2 cycles of normo- and 2 cycles of hypercapnia,CO and EtCO monitor must be connected,Respiration Set for dynamic analysis,CO Dynamic Analysis,Normal mean values 5.26 +/- 1.61 % mmHgAbsolute low limit 2.15 % mmHgAbsolute Side difference 2.90 % mmHgRelative VMR reduction 2.15 %mmHg + SD 2.90 %mmHgR
18、estrictive VMR 2.15 %mmHgExhausted VMR 60% ( can be more than 100%),CO - Vasomotor range,3.Rate of change ( easy way“),VMR as increase of the CBF- inspiration of CO/O gasExamination:NormocapniaHypercapnia inspiration of CO/O gasEvaluation:Calculation of the difference between normo- and hypercapnia
19、( measured with a slope)Normal values: 15 25 % increase,CO Rate of Change“,4.Apnea method ( the too easy way“),VMR reactivity as the increase of the CBF per time period (quantitative examination“)Examination:NormocapniaHypercapnia holding the breath for about 30 sec.Evaluation: Calculation of the CB
20、F slope per time (%/min.)Normal values: ? 72 +/- 36 %/min. ( 1.2+/- 0.6 %/sec.),CO the too easy way“,5.Diamox test ( Azetazolamide),Increasing the CO concentration with an injectionof a chemical stimulation( ideal for non cooperative patients)Examination:NormocapniaHypercapnia injection of 1 gr. Dia
21、mox during 5 min.Evaluation: After 10 min. comparing normo-and hypercapnia by slopeNormal values: 40% increasing - Path. low limit 10 %,CO Diamox test“,Diamox test 正常值,Administration of acetazolamide induces a rapid and marked increase in CBF, ranging from 20% to 80% TCD with acetazolamide challenge
22、 is also able to assess cerebral vasoreactivity TCD cannot measure CBF itself, in contrast to SPECT.,HS的临床表现,依临床表现不同分为三种类型：头痛、眼睛、面部疼痛癫痫脑出血多数HS患者并发顽固性高血压,1严重ICAS患者支架手术后并发CHA术后即刻CT示左半球沟回变淡 B4天后CTP示左半球高灌注状态（Region 1, 25 ml/100 g/min; Region 2, 77 ml/100 g/min; Region 3, 14 ml/100 g/min; Region 4, 63 ml
23、/100 g/min）C4天后CT显示左半球水肿改变,ACT显示症状出现后数小时左侧额、顶、枕叶低密度改变BMRI-T2像显示左侧半球弥散性水肿CDWI显示左侧略高信号，无急性缺血改变。DWI上轻度弥散性高信号可能由DWI的T2成分引起，即所谓的T2的shine-through效应。,A术前MRI T2影像显示左顶叶梗死灶。B术后癫痫发作后18hMRI T2表现未发现新病灶CDWI显示等信号，与陈旧梗死灶一致DPWI显示左半球CBF相对增加（RID23%）。E2天后患者症状恶化，CT显示左侧顶叶出血。,A癫痫发作后2hCT示右额、顶叶沟回变淡，伴皮层内高信号（出血）。B强化CT示回型（gyri
24、form）强化。C术后15天，MRI T2显像水肿信号几乎消失。DDWI 未发现高信号。EPWI显示右顶叶CBF增高（RID16%）。F1个月后PWI显示右侧RID改变完全消失。,A术前CT示右顶叶脑梗死B术后8天症状加重后CT示右额、顶弥散性低密度，主要累及白质并压迫侧脑室。伴左后侧脑室旁低密度及左顶皮层下高信号。C12h后的MRI显示高信号改变。DDWI示等密度，无细胞水肿现象EPWI示右额顶叶及左顶叶下部CBF增高。F4个月后的MRI示：右顶叶水肿消失，白质脑病及顶叶下部胶质增生现象。右额叶原血肿灶呈低密度（hemosiderin沉积）G4个月后PWI示等灌注。,HS患者脑水肿的特点,1
25、996年Breen首次报道5例HS患者，均于术后8天和出院后出现hypertension, headache, seizures,以及病变侧hemiparesis, and aphasia or neglect，影像学检查发现 severe white matter edema 。 1例水肿区内伴灶性出血，5例均有严重HT，TCD显示流速快，TCD/DSA血管通畅。4例患者经降压、止惊治疗，症状及影像改变于3周消失。1例死于脑疝。,HS患者脑水肿的特点,脑水肿局限于手术同侧白质内，主要影响半卵园，呈指爪样放射入皮层下，水肿严重者累及深部白质产生占位效应，而脑灰质均未受累。高血压脑病是急性血压增
26、高引起headache, focal neurologic signs, seizures, and depressed mental state and coma。而HS是伴有CH, seizures, and migraine variants的“单侧高血压脑病”的特殊类型。控制血压后CT所示脑水肿消失,但也有持续性损害的报道 44。实验资料表明chronic white matter edema 可引起胶质过多症 45,46，可能与此有关。,CET术后5天CT改变,术后6天：CT、FLAIR水肿表现,HS患者脑水肿发生机制,机制：过高灌注压超过了脑血管的收缩能力，引起血管调节衰竭。当超过
27、自动调节上限时，继发脑组织高灌注， capillaries leak; and cerebral edema, hemorrhage, and infarction occur. 动物实验证实当灌注压超过其上限时，intracapillary pressure增加，其内皮间紧密连接中断，CSF和蛋白溢出，引起脑水肿。,HS患者脑水肿的病理改变,病理改变相似于高血压脑病 35-38及 reperfusion syndrome after resection of brain arteriovenous malformations. 47 。特征性变化为：脑动脉的 fibrinoid necros
28、is and thrombosis , microinfarctions, and petechial hemorrhages. 15,23,29,35-38,47HT程度和时程与the severity of edema on CT. 44 。早期CT常漏诊水肿的诊断，或误诊为CI。实际HS发病率高于报道。,HS的诊断,由于神经影像技术的发展，HS可以通过PWI/CTP而得到快速诊断。HS高危患者可于术前通过人为增加脑血流量得以明确（Hosoda K: Cerebral vasoreactivity and internal carotid artery flow help to ident
29、ify patients at risk of hyperperfusion after carotid endarterectomy. Stroke 32: 15671573, 2001. ）,TCD与HS的诊断,TCD：有报道TCD可用于早期明确HS的诊断（Benichou H: Carotid angioplasty and stenting: Will periprocedural transcranial Doppler monitoring be important? J Endovasc Surg 3: 217223, 1996. Pfefferkorn T, : Hyperpe
30、rfusion-induced intracerebral hemorrhage after carotid stenting documented by TCD. Neurology 57: 19331935, 2001. ）且TCD术中监测可评估术后HS的高危险患者（ Jansen C. Prediction of intracerebral haemorrhage after carotid endarterectomy by clinical criteria and intraoperative transcranial Doppler monitoring: results of
31、233 operations. Eur J Vasc Surg. 1994; 8: 220225Dalman JE. Transcranial Doppler monitoring during carotid endarterectomy helps to identify patients at risk of postoperative hyperperfusion. Eur J Vasc Endovasc Surg. 1999; 18: 222227）,TCD与HS的诊断,TCD诊断HS 的标准：同侧MCA的Vs和PI增加100%，与CBF标准近似。由于TCD可重复、持续监测，比较SP
32、ECT更实用。但TCD测定的是血流速度不是血流量，仅当A直径恒定时，Vs和rCBF之间有极好的相关性。2005年Karapanayiotides研究报道TCD不能准确评估两侧大脑半球间凸面CBF的差别。且所有伴有HS症状的患者Vm均无明显增高，由此提出是否HS可见于CBF并非显著增高的患者。,TCD与HS的诊断,所以，认为TCD仅通过Vm的变化确定早期血液动力学异常患者（Keunen R : An observational study of pre-operative transcranial Doppler examinations to predict cerebral hyperper
33、fusion following carotid endarterectomies. Neurol Res 23: 593598, 2001. ），但并非敏感指标用于术前HS高危者的筛查。Hosoda研究认为：CVR降低侧ICA血流量与CBF显著相关，所以，当CVR严重下降（出现颅内盗血），ICA flow=330 mL/min 时预示发生HS的危险。,SPECT和HS的诊断,当CBF达到术前的100%时，诊断HS。SPECT反映的是局部CBF改变，因显影剂能穿透BBB进入脑组织，其进入脑组织的量与CBF成正比，所以，其分布反映了rCBF。正常脑组织CBF：40-50ml/min/100g神经
34、功能障碍时皮质CBF：23ml/min/100g脑组织结构改变：rCBF8ml/min/100g但1/3表现为CH 或epi的HS患者CBF增加仅为术前27% to 36% ，故质疑HS为再灌注。,DWI/PWI和HS的诊断,DWI可鉴别细胞源及血管源性水肿，前者特征性表现为DWI高信号，而水的ADC下降；血管源性水肿患者水的ADC增加，在DWI上表现为多变的轻微信号改变。 2005年Karapanayiotides研究了13例HS患者的DWI表现，无1例呈高信号表现，说明无梗死及细胞源性水肿，而2例患者在MRI T2成像显示为皮层下高信号并累及对侧枕叶（DWI为等信号），提示白质血管源性水肿
35、、水的ADC正常或增高，说明CEA可影响双侧半球血液动力学。相应的PWI呈轻、中度高灌注状态。,HS的影像学诊断,CT：脑水肿（外侧裂及脑沟消失、灰白质界限消失）、脑出血。MRA/DSA：颅内外血管通畅，病变侧侧枝血流减少TCD：血流速度及脉动指数增快超过正常2倍。MRI/DWI： 正常或MRI呈血管源性脑水肿。CTP /PWI /SPECT：rCBF增高,PET对脑灌注的检测,PET可检测脑血流灌注、氧利用及葡萄糖代谢率等指标以及之间的相互关系。,PET对TIA的诊断,诊断TIA时，rCBF减少、局部氧摄取分数（regional oxygen extraction fraction ,rOE
36、F）增加、葡萄糖代谢率（rCMRglu）轻度下降，关注减低后血流代谢的不一致表现为代谢代偿性转变，称为“贫困灌注（misery perfusion）”1周后梗死灶rCBF增加、rCMRO2 和rCMRglu降低，这种现象称谓“过度灌注（luxury perfusion）”，提示预后良好。此时，rCMRO2比rCBF更敏感。,PET对CI的诊断,梗死区不可逆脑组织：rCBF、 rCMRO2、rOEF均降低。依PET判断的坏死脑组织与尸检结果一致。半暗带脑组织：rCBF、rCMRO2降低、而OEF升高的组织，表明此处脑组织试图通过增加OEF维持依赖性的高氧代谢。半暗带脑组织CBF下降，而脑代谢尚维
37、持，当rCMRglu与rCBF的不匹配现象完全消失，预示不可逆损伤发生。,SPECT对半暗带的诊断,rCBF：单纯rCBF显像难以区分代谢失活组织与尚存活组织。梗死区与缺血但细胞存活区（L/N）比值的差异对判断组织是否存活有重要意义。当L/N比值组织存活阈值时再灌注无效。梗死区（CT示皮层低密度）：rCBF19ml/min/100g, L/N比值36ml/min/100g， L/N比值72%。梗死区与存活区的区别以rCBF降低40%为界。病变处rCBF与小脑rCBF(L/C)比值做参考判断溶栓效果：L/C比值55%患者：6h内治疗即可挽救半暗带。L/C比值35%患者：最迟5h内溶栓L/C比值1
38、70mmHg），1组BP轻度升高伴HS，前者药物降压不引起MCA Vm的改变，后者降低了病变同侧MCA Vm。且术中严格降压可降低术后CH的发生率（Dalman JE. Transcranial Doppler monitoring during carotid endarterectomy helps to identify patients at risk of postoperative hyperperfusion. Eur J Vasc Endovasc Surg. 1999;18:222227）,HS的治疗,“normal perfusion pressure breakthrou
39、gh “理论（Spetzler RF, Wilson CB, Weinstein P, Mehdorn M, Townsend J, Telles D. Normal perfusion pressure breakthrough theory. Clin Neurosurg. 1978;25:651672. ）可解释为什么无严重HT患者发生单侧高血压脑病（HS）或双侧高血压脑病。大鼠动物实验（Sekhon LHS, Morgan MK, Spence I. Normal perfusion pressure breakthrough: the role of capillaries. J N
40、eurosurg. 1997;86:519524）表明，慢性低灌注大鼠capillary密度增加100%，其管壁结构缺陷，机械性抗力下降，易于受再灌注产生的张力影响。同一动物模型研究证实：慢性低灌注与血压突破（breakthrough）阈值下降有关.,HS的治疗,如果人类也有同样改变，结合血管收缩反应消失，即能解释非重度HT患者CEA术后血管源性水肿产生的原因。ICAD患者常并发多部位血管AS，所以，严格抗制血压可引起其他器官损伤。抗自由基治疗： 自由基与再灌注损伤及脑水肿有关，2004年日本Ogasawara报道 edaravone（一个新的自由基拮抗剂）60 mg+ 100 ml saline iv 30 minutes immediately before ICA clamping预处理可减少HS的发生率及其他器官的低血压相关性损伤。,75y/m, RICAS95%术前diamonx试验前后示右侧CBF下降,HS的预防,术前非创伤性检测手段评估患者侧枝循环状态：侧枝循环不良长期低灌注者易发HSCVR测定将有助于HS的预测：CVR下降者HS危险性大。抗自由基治疗,
