1、IBD诊治规范与维持问题,四川大学华西医院消化内科欧阳钦,2010.12.雅安,亚洲各国,IBD患病率,UC 11.6/105，CD 1.4/105UC 1.2/105，CD 1.0/105,28,860,Increasing number of IBD Cases from 1989-2007,UC,CD,270 000例次,Misdiagnosed Cases of IBD,3015例UC的主要治疗,435例CD的主要治疗,临床问题纷繁复杂，需要统一的诊治规范。,内容,一、 IBD诊治共识产生背景二、诊断规范共识三、治疗规范共识四、维持问题,一、 IBD诊治规范共识产生的背景,诊断标准：
2、严格、准照执行诊治指南：方向路线、内容全面、具体明确、原则执行 修订慎重、产生过程漫长、昂 贵共识意见：学术倾向与进展 共同观点与困惑 灵活、简便、快捷诊治规范=共识=指南,我国IBD诊治规范的完善过程,时间1978199320002007,地点杭州太原成都济南,场合第一届全国消化会全国慢性腹泻会第一届全国IBD学术会第七届全国消化会,内容UC、CD诊断标准完善UC与CD诊断标准IBD诊治规范建议（含治疗）IBD诊治规范共识意见,特点仿日本标准含协和经验循证与专家经验循证与专家经验国际接轨,篇幅（字）15002000600011000,国内外研究的进展，需要更为完善、与时俱进的诊治规范 强调诊
3、治规范应具有先进性、科学性、实用性和普及性 以循证医学的观点进行修改补充、总结成文 IBD的诊治有章可循，起到规范作用 近期修改补充、细化完善,UC： 确诊：腹泻或便血6周以上，伴有 结肠镜、钡剂检查、病理组织学特征。 疑诊：缺乏上述任一条件CD： 确诊：标本肉眼和组织学检查有典型表现。 疑诊：缺乏组织学典型表现。,1. 改良的Mendeloff标准,（一）国外IBD诊断标准简介,UC： 强调排除诊断：排除感染性结肠炎等。CD： 强调排除诊断。 纳入标准：慢性肉芽肿损害,非连续性病变,穿壁性损害纤维化与非对称性、多灶性狭窄,淋巴样集聚或阿弗他溃疡,粘蛋白 （mucin）潴留。 肉芽肿加以上任一
4、条，或无肉芽肿而具有三条可确诊； 无肉芽肿而仅有二条为疑诊。,2. Lennard-Jones标准的要旨,着重描述各种检查及其意义，但篇幅极小、组合不详、鉴别诊断未重点涉及，主要强调UC和CD的鉴别。,3. 西方国家现行诊断标准,20012004200620082010,ACGACGECCOECCOECCO,CD实践指南UC实践指南CD处理共识UC处理共识CD处理共识,诊断占1/4篇幅诊断占1/8篇幅诊断占1/4篇幅诊断占1/4篇幅重在处理进展,UC： A：持续或反复血性腹泻; B：内镜典型改变; C：组织学检查示活动期、缓解期炎症表现。 确诊UC：A+B中任一条+C。CD： 主要特点：A：纵
5、行溃疡；B：铺路石样外观；C：非干酪性肉芽肿。 次要特点：D：线样或阿弗他溃疡；E：上下消化道阿弗他样改变。 确诊CD：A和/或B； C伴D或E。 疑诊CD：A或B；C；D或E,4. 日本IBD诊断标准,Major findingslongitudinal ulcer (length 45cm),cobble stone appearance,non-caseating epithelioid cell granuloma,（二）欧美炎症性肠病处理指南，内容详尽，根据循证原则，定期修改，值得借鉴。 以2004年英国炎症性肠病处理指南摘要：1、指南中推荐搜索的资料文献的证据级别如下： A级：至少
6、有一项随机对照的临床试验。 B级：对考虑中的问题，具有未随机化的临床研究 C级：证据来自专家的临床经验.。,2、UC的药物治疗。取决于疾病活动度和范围（1）活动性UC治疗要点举例：A，美沙拉秦为轻-中度UC的一线治疗（A级）。C，泼尼松龙适用于需要快速见效的患者或5-ASA无效者（B级）。D，激素依赖者应使用Aza或6-MP（A级）。F，环孢素对重度、激素依赖的UC有效（A级）。（3）重度UC：C，皮下注射肝素，以降低血栓栓塞的危险性（B级）。E，静脉给氢化可的松400mg/d或甲基泼尼松龙60mg/d，给药710天者并无益处（B级），更大剂量不增加疗效（A级）。I，强化治疗三天，腹泻8次/天
7、，CRP45mg/L，85%的患者需手术（B级）J，最初3天治疗无改善，可考虑手术或静脉环孢素2mg/kg/d诱导缓解（B级）。,3、CD的药物治疗举例。（1）活动性CD：B，口服5-ASA无效者，口服泼尼松龙40mg/d（A级）。D，布地奈德适用于中度回盲部病变（A级）。J，Aza作为辅助和激素免除治疗可用于活动性CD，起效缓慢，不宜单用（A级）。K，因夫利昔（Infliximab） 5mg/kg有效（A级）。（4）维持缓解：A，力荐戒烟（A级）。C，硫唑嘌呤维持有效，但因有潜在毒性，留作二线治疗（A级）。D，甲氨蝶呤（1525mg/周，肌注）维持缓解有效（A级）。E，Infliximab对
8、治疗有反应者510mg/kg每8周一次维持缓解有效F，激素维持缓解无效（A级）。,（三）美国IBD2004处理指南（内容近似）对贮袋炎癌变监测有详述,一般描述,50%UC用5-ASA即足，5-ASA尚有预防癌肿的作用，作为一线治疗无何改变。 有限的资料提示Aza可以诱导和维持临床缓解，以及黏膜愈合但无化学预防作用。 GCS为诱导缓解的主药，但无维持效果。 IFX可以诱导和维持UC临床缓解，促进黏膜愈合，对防癌作用不清。,ACG UC实践指南,2005引言UC丧失100万工作日，耗资5亿美金，其中住院费1.92亿，药费1.38亿。,2010年引言丧失100万工作日，耗资40亿美金，其中住院费9.
9、6亿，药费6.8亿。,ACG UC实践指南,2010新增诊断与评估细节：病史：使用isotretinoin（异维生素A酸）、NSAIDs、 Cd感染、疫苗注射史、女性PAP涂片。组织学改变的鉴别意义：分度：注意腹痛、夜间便次、坠胀等。强调黏膜愈合程度：镜检为主强调生活质量UC的长期性、复杂性和治疗带来的新问题,重症UC的处理,2005住院静脉激素排除夹杂感染7-10天无效，有结肠切除指征（C）或CSA（A）6-MP维持长期缓解（C）TPN，但疗效未定内科治疗失败率近40%暴发性UC应禁食，巨结肠者应72小时内手术,2010顽固性重症UC可用IFX（A）需住院者静脉激素（C）3-5天无效有结肠切
10、除指征（B）或CSA（A）同左3(B）IFX可保留结肠同左4内科治疗失败率20%-40%夹杂感染急剧增加对CSA失败的预报因子：持续发烧、心动过速、CRP，Alb结肠深溃疡CSA与IFX比较尚无定论同左6,2010 ECCO CD共识,主要改动：中度活动回盲部CD，应用激素同时早期使用Aza、6-MP或MTX激素顽固、依赖或不耐受的活动CD考虑IFX重度活动回盲部CD，IFX单用或合并IS各种TNF单抗作用近似用Aza、6-MP复发的患者，应评估依从性和调整剂量，或改用MTX、TNF单抗外科对局限的CD应常考虑,黏膜愈合,内镜是估计黏膜愈合的标准方法粪便Calprotectin、Lactofe
11、rrin检测无创、一致性好、阳性预测值90%，略优于CRP和CDAI,高危CD的概念,年轻患者、广泛病变、回盲病变、肛周损害、首发即需用激素缓解者属高危，多于5年内失用。两个以上预测因素存在时即应使用IS或IFX,Algorithm for the hospitalized UC patient,2nd line rescue therapy,Suboptimal or no response to i.v. steroids (by or on 3nd hospital day),CsA (2mg/kg iv) IFX induction,thiopurine-naive,thiopurin
12、e-failurecontra-indicated,IFX induction,Taper off steroids1. Oral CsA + AZA AZA2a. IFX scheduled q8w, or2b. IFX (as 1a) + AZA AZA,Taper steroidsIFX scheduled q8w(no exit strategy to AZA),Success?,Success?,failure?,Colectomy 2 or 3 stage IPAAor 3nd line rescue therapy,Discuss colectomy,Modified from
13、Van Ascche et al WJG 2008,14;36 and Travis et al JCC 2008;2:24,Algorithm for the outpatient with moderately active steroid-refractory UC,Steroid refractory IMM naive,Prednisolone,AZA/6-MP Taper steroidsRx for 4-6 months,IFX induction,IFX scheduled q8w( IMMs),Success?,Success?,Colectomy,Steroid refra
14、ctory IMS failure,AZA/6-MPmaintenance,Failure orintolerance?,Experimental non anti-TNFbiologics,? Adalimumab? MTX,Failure?,CsA orTacrolimusBridge to AZA,Crohns Disease Treatment Algorithm,Crohns Disease,Steroids,Prior AZA,Yes,OR,6 months,Biologic monotherapy,Biologic + AZA,Biologic monotherapy,（一）UC
15、的诊断规范：包括诊断标准、诊断内容、鉴别诊断、诊断步骤、诊断举例和疗效标准六个部分（二）诊断标准：1.临床表现，2.结肠镜，3.影像学，4.活检病理，5.大体病理,二、诊断规范共识正确掌握诊断标准，认真作好鉴别诊断。,1、病程46周以上2、诊断标准：在排除诊断的基础上，按下列标准。具有上述典型临床表现者为临床疑诊。同时具备1和2或3 项中之任何一项，可拟诊为本病。如再加上4或5项中病理检查的特征性表现，可以确诊。初发病例、临床表现和结肠镜不典型，须随访36 个月。结肠镜检查的轻度慢性直、乙状结肠炎不能与UC等同，应认真寻找病因。,诊断标准,诊断内容（五定）,一个完整的诊断应包括疾病的临床类型、
16、严重程度、病情分期、病变范围及并发症（五定）。表1 Sutherland DAI,分值 0 1 2 3比平时增多的排便次数 0 1-2 3-4 5+大便带血情况 无 偶尔 经常 均有结肠镜下黏膜炎症 无 轻度 中度 重度 医生整体评价 好 轻度 中度 重度,总分450为重度。,变量稀便次数（1周）腹痛天数（1周）一般情况（1周）肠外表现（1项1分）阿片类止泻药腹部包块红细胞压积降低值（正常：男47，女42）100（1-体重/标准体重）总分=各分值之和,权重25720301061,写法与UC平行，内容增加较多，主要有：诊断条件细化，增加影像检查和内镜新技术，诊断标准具体明确，便于掌握，强调临床拟
17、诊与病理确诊的概念；参照日本1997年诊断标准，明确提出确诊的量化指标；淡化了WHO诊断标准；增加了鉴别诊断具体内容，强调与肠结核的鉴别；引入了Montreal分型、Best CDAI以利与国际接轨；引入未定型结肠炎、IBD类型待定的定义和疗效评定的新概念。,CD诊断内容与2000年诊治规范建议比较,总之，与国内外诊断指南比较，为迄今最为完整、详尽、具体、明确的诊断标准，便于临床应用。,强调IBD诊断1、首先应严格作好排除诊断2、正确应用诊断标准，3、全面评估患者病情，4、并按推荐的诊断步骤行事 提高IBD的诊断水平！,病例 1,男性，16岁，反复腹泻半年，伴间断发烧，由云南转入。半年前饮食不
18、洁致腹泻，粘液便，伴发热，T38-39，当地抗生素治疗5天好转，但腹泻时有发作，检查PPD（+），胸片右下片状影，抗结核3月，仍时有腹泻及低热。结肠镜回盲部及末段回肠溃疡，诊断为CD，用5-ASA和Aza 3月无好转，回肠病变同前。PE：一般情况好，发育营养正常，心肺阴性，腹部仅右下腹轻压痛。,结肠镜,活检病理：慢性炎症，混合性炎细胞浸润化验：白细胞：11.3109/L，中性84%粪检：白细胞3-5个/HP，隐血阳性粪便培养：阴性结肠粘膜培养：亲水单胞菌生长治疗：反复抗生素轮替治疗3疗程痊愈,CD102,UC325,我院使用诊断标准分析1997-2009,根据我国2007年诊断共识意见。,低度
19、拟诊内镜怀疑，组织学不典型内镜典型，组织学缺乏或不符 高度拟诊内镜怀疑，组织学怀疑内镜典型，组织学不典型,根据诊断确定程度分低度与高度拟诊,我院拟诊病例,拟诊UC病例随访结果（88例）,拟诊CD病例随访结果（59例）,平均28.3月,平均28.3月,结论：正确的诊断建立在在排除诊断基础上，临床内镜与影像病理综合进行多数IBD病人属临床拟诊，病理诊断条件对确诊最为重要密切随访观察有利确诊,Who：治疗的对象，是否IBD？How and Where：病情如何？病变部位What：最恰当的方案When：治疗的时机,三、治疗规范共识认真领会规范内容，作好分级、分期、分段治疗,UC与CD治疗方案,病例 2
20、,男性，33岁，大便带血3个月， 2-3次/天，无贫血发烧等在某医院肠镜检查后诊断UC，予以强的松40mg qd，SASP 1.0 bid 口服及锡类散、激素、甲硝唑等灌肠治疗好转，继续强的松10mg（医生嘱之长期服用此剂量的强的松），1月后来我院治疗，患者大便正常，1次/天，成形，无血，肠镜提示：UC（缓解期）。 诱导缓解用药评价 维持治疗是否恰当？,如何治疗？,总之，治疗规范中处理的原则性意见需要认真领会，重点考虑疾病的程期、严重程度和病变范围与部位，以采用不同的药物、治疗方法、使用不同的给药途径或联合、替换等方式进行治疗。 在给药方法逐步升级（Step up）为主，对重症病例倡用逐步降级
21、（Top down）的措施。,Therapeutic Pyramid for Active UC,Severe,Moderate,Mild,Surgery,Cyclosporine,Systemic Corticosteriods,Oral Steroids,Aminosalicylates,治疗策略,IV Steroids + Cyclosporine,Aminosalicylates?,Surgery,Aza / 6-MP,Reversing the Therapeutic Pyramid Severe Ulcerative colitis,有效的控制和维持良好的临床过程减少并发症减少药物
22、的副作用减少外科手术率,Severe,Moderate,Mild,Infliximab*,AZA/6-MP/MTX,Antibiotics,Aminosalicylates (ASA),Corticosteroids-Budesonide*,Surgery,Bowel rest,Infliximab*,Cyclosporine,Corticosteroids,Crohns DiseaseTraditional Pyramid Approach to Therapy (“Step-Up”),*approved for treatment by the FDA,Crohns Disease:Inv
23、erting the Pyramid(“Top Down”),Severe,Surgery,Bowel rest,Moderate,Corticosteroids,Mild,Infliximab,Immunomodulators,Aminosalicylates,高出20%!,加速的step-up治疗方案,Amandeep K S,et al. World J Gastroenterol 2008 May 7; 14(17): 2670,Hybrid treatment approach,5-ASA 2-4周（4-8周for CD）GCS诱导缓解时间观察期限为2-4周，4周无效为激素抵抗，静脉
24、激素1周无效为激素抵抗；12周内不能撤停激素为激素依赖 Aza的疗效观察期限为12-16周、FK-506为2-4周，超过此期限提示药物抵抗或无效，应别图良策。 由此确保治疗流程的进展和良好的治疗反应，临床处理上具有重要价值，使用药上心中有数，按部就班。,药物使用时限,男性，19岁，反复腹泻3+年，3+年前腹泻，3-5次/天，伴脐周隐痛，重庆某医院诊断为UC伴肛周脓肿，先后服“艾迪莎、激素”治疗，病情略好转。以后反复发作，用激素维持6+月，6月前腹泻伴发热，就诊于我院，考虑IBDU，予以激素等治疗无好转，后改用生物制剂类克300mg 按0周、2周、6周、8周、8周的规律治疗4次后，目前患者一般情
25、况好，无腹痛、腹泻、发热等 。,病例3,2009-12-16肠镜（第一次类克治疗之前）：结肠广泛性炎症、溃疡：CD?,2010-2-10肠镜:末段回肠及结肠广泛性炎症伴息肉形成（IBDU 回结肠型 IFX 第二次治疗后 缓解期）,使用类克前后肠镜图片比较,有关IBD疗程最新意见UEGW,2010,L.Beaugerieu1.IBD诱导缓解后应长期治疗2.UC即便深度缓解(无肉眼及镜下炎症)，维持治疗3年停用，复发率仍增加(50% VS 12%).3.Ardizzone观察，UC维持2年后停药，1年内复发率60%4.Aza维持应避免2年内停药，维持4年以上停药后复发率无明显降低，考虑risk-b
26、enefit ratio可试行停用5.CD用IS维持是否并用IFX？IFX维持在深度缓解者复发率低,四、IBD的维持治疗,四、IBD的维持治疗,UC维持治疗的循证观点,1.激素无维持作用，长期应用致皮质抑制、骨质疏松等2.SASP与5-ASA都可降低复发率（A）3.局部治疗至关重要，无固定疗程，可间断使用4.SASP剂量2-4g/d，1/4不能耐受，出现不良反应 5-ASA作用与SASP相当5.Aza可用于激素依赖者、撤停激素有效者及5-ASA无效者（A）6.IFX用于IFX诱导缓解后7.专家推荐永久性维持治疗，例外：首次轻症UC或不常发作的轻症，可随访而不用药,8.IS免疫抑制剂可长期维持缓
27、解获得中度疗效，用于5-ASA失败或不耐受者或需反复激素治疗者40年研究，不良反应无增加，最近有队列研究发现，淋巴瘤较对照增加10倍，原因待查9.避免使用NSAIDs，注意早期复发征象10.常见错误：诱导缓解不全即停用，激素依赖误认为维持有效，过早停用维持治疗，症状复发认识错误：如感染、抗生素、NSAIDs使用、停止吸烟,四、IBD的维持治疗,UC维持治疗的循证观点,UC维持治疗预期反应率,药物SASP5-ASA局部5-ASAAza/6-MP安慰剂,反应率(%)71-8854-8074-8050-6421-51,评价剂量1-4g/d，6月缓解剂量800mg-4.8g/d，6-12月缓解给药间期
28、较每日剂量更重要，12月缓解剂量100mg/d，注意5-ASA并用，12月缓解6-12月缓解,顽固性UC Aza与5-ASA的比较,Ardizzone S, et al. Gut. 2006;55:47.,Percent of Patients (%),Intent to Treat,Per Protocol,*,诱导临床内镜缓解，防止激素依赖，Aza优于5-ASA,Aza和6-MP对UC维持缓解的荟萃分析,Gisbert J, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2009; 30:126-37.,Mean efficacy (pooled data) with AZ
29、A/MP was 60% (95% CI, 51-69%) and 37% (95% CI, 28-47%) in the control group (including both placebo and 5-ASA)The OR for this comparison was 2.56 (95% CI, 1.51-4.34), results being statistically heterogeneous (test for heterogeneity 2 , p=0.22, I2 =29%),IFX Induction and Maintenance Therapy in Patie
30、nts With UC: Clinical Remission,*P0.003 vs placeboP0.001 vs placebo,Rutgeerts P et al. N Engl J Med. 2005;353:2462.,6,11,34,26,28,36,0,5,10,15,20,25,30,35,40,8 weeks,30 weeks,15,16,17,39,34,35,32,37,34,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,8 weeks,30 weeks,54 weeks,Patients (%),ACT 1,ACT 2,Placebo,IFX 5 mg/kg
31、,IFX 10 mg/kg,*,*,IFX Induction and Maintenance Therapy in Patients With UC: Mucosal Healing,Mucosal healing = endoscopic subscore of 0 or 1,*P0.009 vs placeboP0.001 vs placebo,Rutgeerts P et al. N Engl J Med. 2005;353:2462.,31,30,60,46,62,57,0,10,20,30,40,50,60,70,8 weeks,30 weeks,34,25,18,62,50,46
32、,59,49,47,0,10,20,30,40,50,60,70,8 weeks,30 weeks,54 weeks,Patients (%),ACT 1,ACT 2,Placebo,IFX 5 mg/kg,IFX 10 mg/kg,*,CD维持治疗的循证观点,激素治疗后1年半数病例无效，年轻CD、结肠病变、吸烟者更易发生激素依赖SASP与5-ASA不确切维持效果（A）CGS无维持作用（A） Bud 6月内有效，此后无维持效果4. Aza/6-MP、MTX维持有效（B）Aza剂量2-2.5mg/kg，6-MP1.5mg/kg，1-3月监测血象和肝功，ML增加与EB病毒感染有关5. IFX单用或
33、与Aza联用较单用Aza维持有效sonic6. 术后维持治疗用Natalizumab（那他珠）有效（A）、甲硝唑（B）、ASA（C）、Aza（B）、IFX（B）7. IFX缓解后维持：搭桥用Aza，联合使用应注意淋巴瘤的危险,Corticosteroid-Free Clinical Remission at Week 26,SONIC,Primary Endpoint,70,Sandborn, WJ et al. ACG 2008.,Corticosteroid-Free Clinical Remission Through Week 26,SONIC,*p0.05 IFX+AZA vs AZ
34、A+PBO, IFX+PBO vs AZA+PBOp0.05 IFX+AZA vs IFX+PBO,71,Sandborn, WJ et al. ACG 2008.,72,Corticosteroid-Free Clinical Remission at Week 26,SONIC,Patients with CRP 0.8 mg/dL and Lesions on Baseline Endoscopy (n=204),Sandborn, WJ et al. ACG 2008.,Corticosteroid-Free Clinical Remission at Week 50,SONIC,73
35、,All Randomized Patients (N=508)*,* Patients who did not enter the Study Extension were treated as non-responders,Sandborn , WJ et al. Gastroenterology. 2009; 136 (5): Suppl 1. A-116.,74,Corticosteroid-Free Clinical Remission at Week 50,SONIC,Patients with CRP 0.8 mg/dL and Lesions on Baseline Endos
36、copy*,22.7,41.5,50.0,0,20,40,60,80,100,AZA+ placebo,IFX + placebo,IFX + AZA,Percent of patients (%),p=0.002,p=0.016,p=0.354,17/75,27/65,32/64,* Patients who did not enter the Study Extension were treated as non-responders,Sandborn, WJ et al. DDW 2009.,诱导缓解决定维持治疗的方法,Induction Maintenance,Aminosalicyl
37、ate,Aminosalicylate,Corticosteroid,Aminosalicylate (UC)ThiopurineMethotrexate (CD),Anti-TNF,Thiopurine (Steroid-Nave),Anti-TNF (Steroid-Refractory),5-ASA,2000,Dg,5-ASA,Steroids,Thiopurines,Surgery,MTX,5-ASA.,IFX,2004,Dg,Steroids,Thiopurines,Surgery,MTX,5-ASA?.,IFX,Dg,5-ASA,Steroids,Thiopurines,Surge
38、ry,5-ASA,MTX,1990,2007,Dg,Steroids or anti-TNF,Surgery,5ASA,Anti-TNF,5-ASA,MTX,Thiopurines,Crohns diseaseEvolution of therapeutic strategies,Severity,0,Disease duration (yrs),5,10,15,20,25,30,Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol 1999.,慢性反复的炎症导致肠道损伤,早期治疗类风湿性关节炎的启示,Healing,IBD的自然史,Health,Death,华西医院IBD病例临床诊治流程,门诊诊断，专病门诊内镜、影像和实验室检查评估病人登记（随访观察），采用登记软件（http:/ YOU！,
