1、肠外营养的合理使用,南京军区南京总医院全军普通外科研究所李幼生,主要研究方向,短肠综合征（国际登记中心www. gutsci.org） -肠康复治疗（包括营养支持） -小肠移植复杂胃肠疾病的外科治疗 -肠梗阻 -放射性肠炎 -急性肠系膜血管缺血 -胃肠道手术并发症的外科治疗严重的腹部创伤及感染临床营养治疗,肠功能障碍,营养治疗贯彻疾病治疗过程中,主要内容,营养支持的发展什么是TPN？肠外营养营养物质的选择有问题吗？肠外营养输注方式有问题吗？肠外营养支持适应证合理吗？营养真的是治疗？-从营养支持到营养治疗,“临床营养支持 ” “代谢研究”被誉为20世纪最后1/4世纪医学上的 一大进展! Why？
2、,营养不良的副作用,临床营养支持途径,肠外营养 经胃肠道外输入 静脉、肌肉、腹腔肠内营养 经胃肠道输入,肠外营养发展的基础,1937 R.Elman 血液氨基酸分析 IV营养之父1940 A.Shohl 结晶氨基酸注射液1961 A.Wretline 大豆油脂肪乳剂1945 B.Zimmermen 腔静脉输液1959 F. Moore 热（NPC）氮比(150:1)1968 Durdrick Intravenous & Rhoads Hyperalimentation (静脉高营养),TPN在营养支持中的地位,改变了以往肠道功能障碍时补充营养有困难的状态对营养的作用与病人疾病状态的代谢有更深入
3、的了解有效的营养支持改变了危重病人的预后,营养支持的发展-小结,Summary“Death from starvation is as final as death from cardiac standstill!”,主要内容,营养支持的发展什么是TPN？肠外营养营养物质的选择有问题吗？肠外营养输注方式有问题吗？肠外营养支持适应证合理吗？营养真的是治疗？-从营养支持到营养治疗,什么是TPN,Total parenteral nutritonTotal poisonous nutrition,不是你死就是我亡,肠外营养不足之处,与导管有关的并发症（脓毒症、静脉栓塞、气栓.）代谢并发症（瘀胆、髙糖
4、、髙氮.）肝功能损害营养不够全面旷置了肠道、肠粘膜屏障失功配制操作较繁,肠内营养的优点,营养因子（trophic factors）经门静脉进入肝脏营养素较全面促进肠蠕动增进门静脉系统的血流促进释放胃肠道激素改进肠粘膜屏障功能，减少肠道细菌易位能自控营养的吸收?,近十年来肠外与肠内营养支持比较-来自循证医学的结论,ICU病人（含择期手术病人）肠外营养增加感染并发症，PN能够降低病死率Simpson F, et al. Intensive Care Med 2005,近十年来肠外与肠内营养支持比较 -来自循证医学的结论,比较早期肠内营养与早期肠外营养（含住院、ICU或术后96h内）,肠内营养: 住
5、院时间缩短 腹泻并发症增加,肠外营养：并发症增加8%, 导管相关性感染增加3.5%, 非感染性并发症增加3.5%,病死率无差异,Peter JV, et al. Crit Care Med 2005,问题？,PN并发症增加，但能够改善危重病人预后（与无营养支持相比）或不增加危重病人死亡率（与EN比较）？,研究存在的问题,研究对象的差异，烧伤较多多数研究在1998年以前，未认识到高血糖控制的益处 PN多数是overfeeding,营养支持,Overfeeding1980s,Overfeeding已经解决了？,Geneva University Hospital200例病人,Nardo P, et
6、 al. Clinical Nutrition 2008,ICU肠外营养的高血糖,50例PN病人高血糖事件：48h期间血糖值200mg/dl结果：44%发生高血糖采用100-150mg/dl标准49例高血糖结论：需要更好的血糖控制方法,Pleva M. et a.l NCP, 2009,meta-analysis示： 与EN相比，PN+EN不增加死亡率或感染并发症 -Dhaliwal R. Intensive Care Med. 2004 120 例危重病人证实： 7d EN+PN加速营养状况恢复，缩短住院时间2.5天，并发症与术后90天死亡率无差异 -Bauer P. Intensive C
7、are Med. 2000.,PN+EN有助血糖控制、增加对胰岛素反应及肠屏障功能维护,Lidder P. et alBr J Nutr2010,营养支持途径的改变,继续EN,营养支持途径的评估依据,PN+EN还有问题？,Conclusions: The results suggest that initiating PN early, when it is not possible to feed enterally early, may improve provision of calories and protein but is not associated with better c
8、linical outcomes compared with late EN or PN.,主要内容,营养支持的发展什么是TPN？肠外营养营养物质的选择有问题吗？肠外营养输注方式有问题吗？肠外营养支持适应证合理吗？营养真的是治疗？-从营养支持到营养治疗,1937,1940,1961,1945,1959,1968,R.Elman,A.Shohl,A.Wretline,B.Zimmermen,F. Moore,Durdrick & Rhoads,血液氨基酸分析 IV营养之父,结晶氨基酸注射液,大豆油脂肪乳剂,腔静脉输液,热氮比150:1,Intravenous &,Hyperalimentatio
9、n (静脉高营养),肠外营养发展的基础,肠外营养制剂,Macronutrition氨基酸 -蛋白质葡萄糖 -碳水化合物脂肪乳剂 -脂肪（长链、中长链，结构，SMOF）,Micronutrition电解质 - 钾、钠、钙、镁、磷维生素 -水溶、脂溶微量元素 -铁、铬、硒、铜、锌,氨基酸液模式,Rose模式：EAA+半必需AA+甘氨酸 Aminofusine （13种AA），甘氨酸含量过高全蛋模式：Freamine (15种AA)，甘氨酸含量过高 Vamine (18种AA) 含有胱氨酸人乳模式: Proteamine (18种AA)，含有胱氨酸,甘氨酸量过高土豆-全蛋模式: Aminoplasm
10、an (19种AA)增加了精氨酸 和组氨酸,甘氨酸含量过高FAO/WHO 人乳全蛋模式,水解蛋白（1940-1970）：山羊肌肉水解物，酪蛋白，牛血清蛋白，纤维蛋白，血清白蛋白,“量身订制”的氨基酸溶液肝肾功能衰竭、败血症、早产儿、异常代谢途径,不平衡氨基酸（1960-1970）：盐酸盐和甘氨酸酸中毒和高氨血症,平衡型氨基酸（1970s）：关注E/T比值和EAA/NEAA率添加谷氨酸、天冬氨酸、牛磺酸、半胱氨酸、酪氨酸等减少高甘氨酸血症,第一代,第二代,第三代,第四代,氨基酸制剂的发展,以营养为目的的氨基酸制剂应含有血液中的各种氨基酸，且比例适当。过高不仅浪费,而且会对机体造成危害。,概念,氨
11、基酸的总氮量必须充分满足机体的需要混合液中必须含有8种必需氨基酸和两种半必需氨基酸各种氨基酸之间的量符合国际公认的模型,要求,什么是平衡型氨基酸？,世界公认的最佳E/T比值为2.8,它几乎等同于人体蛋白质,有利于蛋白质的合成,最佳的E/T（必需氨基酸：总氮量）比值,世界公认的最佳EAA/AA比值为44.8%,比例合适的氨基酸机体利用更充分，代谢更有利,最佳的EAA:AA(必需氨基酸：氨基酸）比值,什么是优质平衡型氨基酸？,现有氨基酸制剂应改进之处,甘氨酸含量应降低 -可避免发生高氨血症以及甘氨胆汁酸形成后对肝脏的损害作用,14,5.9,7%,7.3,7.6,15.2%,15.2,10.7,10
12、.3%,大量廉价的甘氨酸,选择氨基酸制剂时其它考虑的因素,维持氮平衡，是肠外营养的首要目标,围手术期肠外营养的首要目标是：使蛋白质的负平衡最小化，维持肌肉容量和免疫功能，促进术后恢复。,ESPEN肠外营养指南：外科（ 2009）,只有充足补氮，才能有效维持氮平衡,根据不同应激状态，补充足量的氨基酸,纠正负氮平衡，满足蛋白质合成的需要,维持器官功能、改善预后,氨基酸剂量成人,氨基酸剂量,GuidelinesASPENSociety of Critical Care MedicineESPENGerman Association for Nutritional Medicine肝肾功能正常者： 1
13、.2-1.5g/kg/day 2.0g/kg/day不能有效合成蛋白，过量AA形成氮质血症,氨基酸剂量,慢性肝衰及肝硬化患者： 无需限制AA/蛋白质量 1.2-1.5g/kg/day可使此类患者获益血透或腹膜透析： 1.2-1.5g/kg/day急性肝肾功能衰竭： 最佳剂量：无 ESPEN： ARF：轻度分解代谢：0.6-1.0 g/kg/day 血透：中度分解代谢：1.0-1.5 g/kg/day CRRT：高度分解代谢： 1.7 g/kg/day ASPEN：标准配方AA 1.5-2.5 g/kg/day达到正氮平衡 1.8-2.5 g/kg/day改善机体组成,肝硬化病人的氨基酸支持：,
14、支链氨基酸CAA有何优点？ 缬氨酸 亮氨酸 异亮氨酸,骨骼肌中代谢为丙氨酸与GLN -代谢应激时来自骨骼肌的重要能 -骨骼肌及脑组织中代谢，不需要肝脏 -促进蛋白合成 -抑制蛋白分解 -糖异性底物,多中心RCT (15个)入选标准 组织学或实验室诊断肝硬化 Child-Pugh评分 7 (B或 C) 超声或内镜证实门脉高压,初级预后：生存率与肝功能住院数住院时间次级预后：营养状况与肝功能厌食与生活质量治疗需求,营养状况无效肝昏迷可能有效,Marchesini et al.,(2004). Gastroenterology, 124, 1792-1801,肝硬化病人的氨基酸支持：,正规的营养评估
15、(Grade: D)急性肾衰标准AA配方(Grade: C)营养不良的慢性肾衰患者不推荐应用腹透肠外营养(Grade: C)肾衰患者肠功能可，优选EN(Grade: E)慢性肾衰患者能量需求无明显差异(Grade: D)AKI能量与蛋白代谢增加(Grade: D),肾衰竭成人患者的营养支持：,氨基酸剂量儿童,经验有限（参见ASPEN,ESPEN) 02 岁 2.03.0 g/kg/day 213岁 1.52.0 g/kg/day 1318岁 1.5 g/kg/day,脂肪乳的发展过程,Helfrick & Abelson首次将10%橄榄油脂肪乳用于一名5个月大的女婴。1944,首个物理混合中/
16、长链脂肪乳在欧洲上市。1984,第一个结构脂肪乳制剂在瑞典上市。1996,1961Wretlind教授率先研制出大豆油脂肪乳剂英脱利匹特 。,1987Babayan教授提出结构脂肪乳的概念。,2004SMOF在欧洲上市,脂肪乳剂的作用,提供能量，避免单纯应用碳水化合物所带来的一系列问题避免糖异生，起到节氮作用为机体提供必需脂肪酸和脂溶性维生素参与细胞膜的构成，脂肪成分的变化能够影响细胞的生理功能,New Membrane Model,Lipid bilayers are structured on the nanometer-scaleCorrelated dynamical phenomen
17、aProtrusions of lipidsInstabilities towards non-lamellar symmetriesPhase transitions in membranes: membrane function may be steered by perturbations by both physical (temperature, pressure) and chemical factors (drugs),脂肪乳剂的主要成分,多不饱和脂肪酸的分类,omega-9 (w-9, n-9)油酸; 植物及动物脂肪omega-6 (w-6, n-6)亚油酸; 主要在植物ome
18、ga-3 (w-3, n-3)a-亚麻酸, EPA, DHA; 大豆油；主要在鱼油,根据第一个双键的位置分类,输入-6脂肪酸比例过高， 不利于维持炎症反应平衡,Heller AR, et al. News Physiol Sci. 2003; 18: 50-4.,-3脂肪酸主要来自鱼油有调节免疫功能的作用,机体-3脂肪酸相对不足,EPA（二十五烯酸）生成不足,竞争性抑制脂氧化酶、环氧化酶,抗炎因子减少（LTB5和PG3系列）,打破炎症反应平衡,-6脂肪酸主要来自动物和植物脂肪主要用于提供能量,输入-6脂肪酸比例过高,AA（花生四烯酸）生成过多,促炎因子减少（LTB4和PG2系列）,2:1-4:
19、1是最佳的-6和-3脂肪酸输入比例,Mayer K, et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008; 11(2):121-7.,2:1-4:1改善炎症平衡,不可预计的促炎和抗炎效应,加重全身炎症反应,抗炎效应明显,仅用于某些免疫性疾病,促炎和抗炎效应达到平衡,改善炎症平衡,-6：-3脂肪酸比例,1:1,7:1,4:1,2:1,大豆油-6/-37:1,大豆油20%+橄榄油80%-6/-39:1,LCT50%MCT50%-6/-37:1,SMOF-6/-32.5:1,-6给予量增多,-6给予量减少-6/-3比例合理,不同脂肪乳剂-6 / -3比值,简易的“
20、1+1补脂方案”即可达到2:1-4:1的脂肪酸比例,知道吗？目前的其它脂肪乳制剂中，-3脂肪酸的比例都还没有达到最佳的2:1-4:1呢！,肠外营养添加鱼油 ，显著降低SIRS发生率,Jiang ZM, et al. Br J Surg. 2010; 97(6): 804-9.,*,68%,SIRS发生率,一项随机、双盲、对照研究，共包括203例胃肠肿瘤手术患者。,* P=0.04,肠外营养添加尤文 ，改善重要器官功能,de Meijer VE, et al. Arch Surg. 2010; 145(6): 547-51., et al. Int J Cancer. 2004; 111(4):
21、 611-6. Tsekos E, et al. Clin Nutr. 2004; 23(3): 325-30.,降低肝酶，逆转肠外营养相关肝病（PNALD）,改善氧合，降低机械通气率,缩短血液透析时间,降低血脂肪酶水平,TPN导致的肝损害是当前长期研究的热点与重点,Intestinal failure relative liver failure (IF-RLF)Pn complications can lead to mortality in up to 50% of pediatric patients.1 g/kg/day as their sole source of fat ene
22、rgy for a minimum of 3 months.,碳水化合物,占能量4060%(膳食) 葡萄糖能被所有的细胞利用并作为能源是脑组织、肾髓质和红细胞的唯一能源胎儿能耐受葡萄糖 7 g/kg per day (5 mg/kg per minute),强化胰岛素治疗,van den Berghe G, et al. N Engl J Med. 2001;345:13591367.,（N Engl J Med，2001）,胰岛素的作用,降低致炎（pro-inflammatory）细胞因子、蛋白促进正常肝蛋白合成降低血清游离脂肪酸、甘油三脂血清IGF-1、IGFBP-3 明显增加,患者能量需
23、求,早期： 4060kcal/kg/day （高出正常50100%）目前： 危重病人急性期：TEE低于或等于正常人 营养不良的危重病人：1.21.5REE,主要内容,营养支持的发展什么是TPN？肠外营养营养物质的选择有问题吗？肠外营养输注方式有问题吗？肠外营养支持适应证合理吗？营养真的是治疗？-从营养支持到营养治疗,不平衡供给的营养缺陷-1,单独输注氨基酸 供给能量不足，组织会将外源性氨基酸经耗能的糖异生途径转化为糖 机体不能储存氨基酸，过快或过量输注的氨基酸将加重代谢负担,单独输注氨基酸，起不到促进蛋白合成的作用，外源性氮被作为能量消耗。输注速度过快将对脑、肝脏功能造成损害,不平衡供给的营养
24、缺陷-2,单瓶输注糖和氨基酸，不给脂肪高糖输注引起高渗透压，损伤血管内皮高糖输注导致血糖升高，感染风险大单独输注葡萄糖引起血糖波动糖与氨基酸没有充分混和，氨基酸利用效率依然差,不平衡供给的营养缺陷-3,单瓶输注脂肪乳：物理性并发症脂肪过快进入血管：脂肪颗粒聚集 肺小血管栓塞 急性肺损伤 加重危重症患者的呼吸衰竭短时间内大量脂肪氧化：患者发热,TNA优点,减少了空气污染和空气栓塞的机会TNA不利细菌生长，减少了细菌生长的机会 双能源保证机体更好地利用能源脂乳也被其它液体稀释而浓度下降，减少了高浓度脂乳输注时可能出现的毒性反应简化TPN输注步骤，降低了工作量,主要内容,营养支持的发展什么是TPN？
25、肠外营养营养物质的选择有问题吗？肠外营养输注方式有问题吗？肠外营养支持适应证合理吗？营养真的是治疗？-从营养支持到营养治疗,TPN指证 -ASPEN,一般指证经饮食或EN长时间（10d）不能撮入足够的蛋白、能量或其它营养素由于严重肠功能障碍或不能耐受EN,特殊指证(TPN作为常规治疗的一部分)：,病人不能经胃肠道吸收营养/胃肠道功能障碍 -小肠大量切除 -放射性肠炎 -严重腹泻 -严重呕吐严重营养不良的病人需要行大剂量化疗、放疗或骨髓移植病人重症胰腺炎病人不能耐受EN阶段AIDS病人合并腹泻及需要化疗而又不能耐受EN病人严重分解代谢病人5-7d不能恢复EN病人,大手术：病人术后710天不能从胃
26、肠道获得足够的营养中等度应激：710天内不能进食肠外瘘肠道炎性疾病妊娠剧吐: 持续5天以上的呕吐者，神经性厌食需进行大手术，大剂量化疗或其他处理的中度营养不良的病人，在治疗710天前给予TPN在710天内不能从胃肠道获得足够营养的住院病人炎性粘连性小肠梗阻，改善营养24周，等到粘连松解后再手术大剂量化疗的病人,肠内营养尚未恢复，PN对下列病人有益,主要内容,营养支持的发展什么是TPN？肠外营养营养物质的选择有问题吗？肠外营养输注方式有问题吗？肠外营养支持适应证合理吗？营养真的是治疗？-从营养支持到营养治疗,（2006）MeSH E02 - therapeutics,1.33 MeSH E02.
27、642 - nutrition therapy 1.33.1 MeSH E02.642.249 - diet therapy 1.33.2 MeSH E02.642.500 - nutritional support1.18 MeSH E02.319 - drug therapy 1.18.4 MeSH E02.319.170 - chemotherapy, adjuvant 1.18 MeSH E02.319 - drug therapy,支持： 支撑，撑住 把持；主持 支援；赞同鼓励治疗 用药物、手术等消除疾病,营养支持的发展,补充性营养支持 原有营养不良 丢失量过大维护性营养支持 病情重
28、 损耗较大 不能经口进食时间较长(5天以上)治疗性营养支持 药理性营养起治疗性作用,实现药理性营养的物质基础: GLN n-3 PUFA Arginine,谷氨酰胺池,补充谷氨酰胺,Glutamine应用,新的热点：肠道糖代谢，稳定血糖,近20年危重病患者应用GLN总结,Wischmeyer PE. Current Opinion in Gastroenterology 2008,结果：降低死亡率降低感染并发症率减少住院时间TPN时推荐静脉给予GLN烧伤、创伤患者在开始EN时，口服GLN，其他危重患者口服GLN，结果不清楚,Wischmeyer PE. Current Opinion in G
29、astroenterology 2008,粘膜炎,口腔小肠化疗病人40%出现粘膜炎，大剂量化疗为60%(其中50%需要修改治疗计划),化疗导致粘膜炎对病人的不利,住院时间延长感染发生率增加营养支持治疗费用增加，因粘膜炎增加的治疗费用（/病人/疗程）：III级：$2725 IIIIV级：$5565,肠源性细菌易位,肠屏障功能障碍,细菌,内毒素,吞噬细胞,淋巴细胞,细胞因子释放,SIRS,MOF,sepsis,恶性循环,大鼠经MTX (3.5 mg/kg)处理3d绿色荧光蛋白标记大肠杆菌 -Song D et al. CURRENT MICROBIOLOGY 2006,MLN,脾脏,肾脏,肝脏,谷
30、氨酰胺预防化疗导致的肠道损伤,乳腺癌病人,0d口服GLN或GLY(30g/d),9d化疗2,1d化疗1,15d结束测定,对照组：GLY(n=30),实验组：GLN(n=29),14d口服GLN或GLY终止,李幼生,等.Tumori, 2006,肠道通透性(L/M),Li Y, et al. Tumori, 2006,口腔粘膜炎,腹泻,谷氨酰胺预防化疗导致的肠道损伤,乳腺癌病人,抑制肠粘膜通透性增加提高血浆Gln浓度常规应用Gln:对骨髓抑制作用和口腔粘膜炎没有显著的保护作用,0d口服GLN或GLY(30g/d),9d化疗2,1d化疗1,15d结束测定,对照组：GLY(n=30),实验组：GLN
31、(n=29),14d口服GLN或GLY终止,李幼生,等.Tumori, 2006,prophylactic intravenous alanyl-glutaminereduces the severity of gastrointestinal toxicity induced by chemotherapy a randomized crossover study,Li Y et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2009,短肠综合征的综合治疗,自2001.1.1-2010.11.30收治短肠综合征病人359例次国际上外科治疗短肠综合征并发
32、症病例最多（83例）,n-3 PUFA减轻肠移植的慢性排斥 -我们的实践低剂量环孢素诱导小肠移植慢性排斥(60d) 肠管增厚僵硬 乳白色纤维化改变 系膜血管几乎无法辨别,第二部分：大鼠一期原位全小肠移植慢性排斥模型的建立,鱼油减轻慢性排斥的病理表现,移植小肠组织学评分,体重,同基因组至术后90天增长至术前体重的140%，异基因PBS组和异基因玉米油组增长至125%，异基因鱼油组增长至接近140%,Fish oil inhibits graft cholesterol absorption and ameliorates the allograft arteriosclerosis in a c
33、hronic rejection rat model of intestinal transplantation: Six months observation,Yousheng Li Yanfei Zhu Wei Wei Jieshou LiDepartment of SurgeryJinling HospitalNanjing University School of MedicineCHINA,The expression of HMGB1 and RAGE of mesenteric vasculopathy in chronic intestinal rejection and in
34、hibited by n-3 PUFAs : Six-month observation,Yousheng Li Wei Wei Yanfei Zhu Jieshou LiDepartment of SurgeryNanjing University School of MedicineCHINA,营养支持 营养治疗 Nutrition support Nutrition Therapy 营养具有免疫调控，减轻氧化应激，维护胃肠功能与结构，降低炎症反应，改善病人的生存率等作用 JAMA 2008:2798-2799,Nutrition therapyGales BJ et al. Improved total parenteral nutrition therapy management by a nutritional support team. Hospital Pharmacy 1994,29(5):469-70,谢谢！,13809028387,
