1、认知临床解读指南理顺思路,肿瘤患者粒缺伴发热的抗感染治疗策略,面对复杂临床问题，应想到什么背景 感染是血液系统恶性肿瘤化疗或HCT中最主要的死 亡原因之一，也是影响疗效的主要因素之一。 感染的诊治过程，常存在方方面面的临床与基础医 学问题，需要综合多学科的知识。 确诊难、病情进展快，临床过程复杂凶险，多种因素并 存，死亡率高， 尤其是HSCT。 对象 免疫缺陷性宿主，重症感染 目标 有效的初始治疗，提高生存率,血液病抗感染治疗的目标基本目标：清除病原菌，治愈感染高层目标：清除病原的速度，降低感染后的炎 症病理反应，防止多脏器功能竭。 治疗的安全性， 避免耐药， 生存率与生活质量， 最 佳药物治
2、疗的性价比。,治疗干预时机的循证,能否果断作出可能诊断，或排除性诊断对疾病危险度及临床预后的评估对宿主的正确认识对临床不良事件的预测能力,中性粒细胞绝对计数(ANC)0.5x109/L或预估未来48小时内 ANC将减少到0.5x109/L以下称为中性粒细胞缺乏，简称粒缺。肿瘤患者常因化疗而导致中性粒细胞缺乏,粒缺伴发热肿瘤患者的抗感染诊治流程,风险评估,初始经验性抗细菌治疗,治疗调整,治疗终点,临床评估MASCC评估,根据风险评估，确定初始抗细菌治疗给药方案,根据病情进展和微生物学检查结果调整初始给药方案,根据ANC值、病原体或感染部位确定治疗终点,Freifeld AG et al. Cli
3、nical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺伴发热患者重度感染并发症的风险评估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,临床评估,MASCC评估,根据风险评估确定：给药方式：口服或静脉给药给药地点：院外治疗或入院治疗治疗持续时间,经验性抗细菌治疗,临床重度感染风险评估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,高风险患者：MASCC评分21分，应入院给予经验性治疗低风
4、险患者：MASCC评分21分，应口服给药和/或门诊经验性治疗,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,早期评估的实验室检查及细菌培养,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,实验室检查,全血细胞计数白细胞分类计数血小板计数血浆肌酐浓度尿素氮浓度电解质浓度肝转氨酶浓度总胆红素浓度,血培养,至少两组血培养中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉无中心静脉插管：来自不同穿刺部位可疑感染部位血培养患者体重0.5x109/L
5、,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺患者预防性抗细菌治疗,发热在粒缺的肿瘤患者中较为常见指南推荐对ANC0.1x109/L且持续时间7天的高风险患者，给予预防性抗细菌治疗,预防性抗细菌治疗：氟喹诺酮,注意事项：不推荐氟喹诺酮与抗G+菌药物联合预防给药,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,1.Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52
6、(4):e56e932. Hughes WT et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34:73051,02年IDSA指南,10年IDSA指南,静脉给药患者，初始治疗方案：单药治疗或联合治疗联合治疗的基础药物为万古霉素或氨基糖苷类,静脉给药患者，初始治疗方案： 单药治疗不推荐万古霉素作为常规经验性治疗药物高风险长期粒缺患者预防性给药,Q1,最新指南为何仅推荐单药治疗作为初始给药方案？,Q2,最新指南为何不推荐万古霉素作为常规经验性治疗药物？,联合用药可能增加药物毒副作用，且需要同时考虑药物相互作用问题研究显示，碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦等单
7、药治疗时，其疗效与联合治疗相当，但不良事件发生率及患者死亡率则显著低于联合治疗,研究显示，加用或不加用万古霉素，患者发热持续时间和死亡率无明显差异万古霉素过度使用可能导致耐药肠球菌和耐药金葡菌流行病学改变,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,亚胺培南单药治疗与联合治疗疗效相当,研究显示，亚胺培南单药治疗粒缺伴发热肿瘤患者的疗效与联合治疗相当,亚胺培南(n=236),亚胺培南+万古霉素(n=258),亚胺培南+阿米卡星(n=162),*P0.05 VS亚胺培南,有效率,*,*,Raad II et a
8、l. Cancer 1998;82:244958.,数据来自1985-1994年7项前瞻性、开放、随机研究的荟萃分析结果,02年IDSA指南,10年IDSA指南,亚胺培南美罗培南头孢吡肟头孢他啶,亚胺培南美罗培南头孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦头孢他啶,1.Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e932. Hughes WT et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34:73051,采用静脉单药治疗的粒缺伴发热肿瘤患者，指南推荐的抗菌药物对比,与02年指南相比，10年指南不
9、再推荐头孢他啶为经验性单药治疗的首选药物；而亚胺培南则始终被推荐为首选药物,10年IDSA指南明确指出：由于头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低，且对大多数革兰阳性菌活性较弱，因此不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗粒缺伴发热患者的首选药物,1.Spanik S et al. J Infect Chemother.1999;5:180-1842. Fritsche TR et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2003;47:435440,头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低,头孢他啶对大多数革兰阳性菌的活性较弱,汪复, 等. 中国感
10、染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.,美罗培南,亚胺培南,厄他培南,阿米卡星,哌拉西林/他唑巴坦,头孢哌酮/舒巴坦,头孢吡肟,头孢他啶,环丙沙星,2009年16750株肠杆菌科细菌敏感率-其中大肠杆菌+克雷伯菌占85%,碳青霉烯的敏感性仍然最好,亚胺培南始终被IDSA指南推荐为经验性治疗粒缺伴发热患者的首选药物,Q3,WHY？,亚胺培南对常见细菌抗菌活性始终较高,1.2005年中国CHINET细菌耐药性监测结果2.2006年中国CHINET细菌耐药性监测结果3.2007年中国CHINET细菌耐药性监测结果,抗菌活性(%),05年-10年中国CHINET细菌耐药性监测结果显示，
11、亚胺培南对常见细菌抗菌活性始终较高，约在95%以上,4.2008年中国CHINET细菌耐药性监测结果5.2009年中国CHINET细菌耐药性监测结果,亚胺培南单药治疗粒缺伴发热患者的疗效显著,研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的临床有效率达71%,有效 71%,无效 29%,不明原因发热,已知病原体感染,不明原因感染,N=102,有效率,Raad II et al. Cancer 2003;98:103947.,结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，102名1996-2001年入院治疗的肿瘤患者接受亚胺培南500mg IV 每6h治疗,对于产ESBL细菌血流感染患者，亚胺培南起始治疗的患者
12、21天死亡率更低,P = 0.40,P = 0.24,P = 0.01,P MIC)引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌,Dana Maglio, Joseph L. Kuti, and David P. Nicolau. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-1042.,药代动力学研究(N=5000)显示，亚胺培南杀菌的目标达成率高达99%,亚胺培南杀菌的目标达成率高,亚胺培南具有良好的安全性,不良反应发生率,Raad II et al. Cancer 2003;98:103947.,结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，患者均接受亚胺培南500mg IV 每6h治
13、疗,N=124共17名患者(14%)出现不良反应,研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的不良反应发生率低,Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.,Cmax = 最高血药浓度；AUC8 =静脉输注后0-8小时的药时曲线下面积,20例脓毒血症危重患者中，亚胺培南和美罗培南的药动学特性,亚胺培南在危重症患者中具有良好的药动学特性药动学的差异也导致了药效学的不同,在脓毒血症危重患者中，亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南,20例脓毒血症危重患者中, 亚胺培南和美罗培南的血药浓度与细菌MIC,对不动杆菌，亚胺培南1g血药
14、浓度超过MIC的时间高于美罗培南,Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.,对于碳青霉烯类，血药浓度维持在细菌MIC以上的时间（TMIC）是预测其临床疗效的一个重要药动学/药效学参数 研究显示，针对不动杆菌：亚胺培南(泰能)1g血药浓度超过MIC的时间达3小时，而同剂量美罗培南仅为1.5小时,Infectious Disease in Clinical Practice, 1997, 6(5):291-303,美平在脑脊液中的浓度,脑膜炎和有神经系统疾病的患者,适用,禁用,粒缺伴发热患者外部环境管理,手部卫生是预防院
15、内感染传播的有效方法(A)所有患者采取标准防护措施，有一定症状和体征的患者应进行特殊隔离(A)接受HSCT的患者应单独一个房间(B)。接受同基因HSCT的患者病房换气频率12次/h且能高效分子空气(HEPA)过滤(A)粒减患者病房不允许摆放植物和花(A),Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,造血生长因子的治疗,骨髓CSF预防给药可用于具有发热风险且粒细胞减少20%的患者已确诊为粒缺伴发热的患者一般不推荐使用CSFs,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,小结,风险评估,初始经验性抗细菌治疗,初始治疗的调整,终止治疗,放化疗等因素导致肿瘤患者极易发生粒细胞缺乏；粒缺患者感染发病率较高针对粒缺伴发热的肿瘤患者因早期选择适当药物开始经验性治疗,粒缺伴发热患者的抗感染治疗流程,临床评估MASCC评估,推荐单药治疗碳青霉烯头孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦,根据病情进展和微生物学结果调整,ANC0.5*109/L或根据病原体及感染部位确定终止治疗时机,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,
