1、基础胰岛素与糖尿病的血糖控制王庆开海口市人民医院内分泌科,内容提要,胰岛素在糖尿病血糖控制中的重要作用基础胰岛素在血糖控制中的作用优化基础胰岛素治疗：选用合适的胰岛素糖尿病的特殊情况,中国二、三级医院血糖的控制现状,IDMPS，2005,血糖控制不佳的原因,疾病进展的结果，治疗手段的局限性，治疗理念不正确，治疗方案的不合理。 （如胰岛素使用不及时、不充分，不正确）病人的依从性差，经济因素血糖可以控制：正确使用胰岛素（胰岛素泵），改善胰岛素敏感性，严格血糖检测。,UKPDS Study Group Lancet 1998;352:837,随机分组后时间 (年),传统治疗组,加强治疗组,0,15,
2、12,9,6,3,6,9,0,8,7,0,15,12,9,6,3,11,10,0,8,9,7,FPG中间值 (mmol/l),HbA1c中间值 (%),10年中血糖控制下降,胰岛素与糖尿病,糖尿病是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和胰岛素的生物效应降低引起的以高血糖为特征的一组代谢病。胰岛素是体内唯一的降糖激素,胰岛素抵抗和胰岛-细胞功能在2型糖尿病中的作用,20,10,0,10,20,30,Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.,糖尿病病程,相对 细胞功能,血浆葡萄糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌
3、,126 mg/dL,空腹,餐后,Time,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,Insulin secretion (pmol/min),Normal subjectsType 2 diabetes,正常人及2型糖尿病人的胰岛素分泌差异,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,Adapted from Kobayashi M.
4、 Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服抗糖尿病药物的主要作用位点,2008ADA 和EASD共识,诊断,加磺脲类c,加格列酮类,加基础胰岛素或胰岛素强化治疗,强化胰岛素治疗+二甲双胍+/-格列酮类,加基础胰岛素-最有效,否,A1C7%,是a,加磺脲类-最经济,A1C7%,否,是*,加格列酮类b-没有低血糖,是a,A1C7%,否,加基础胰岛素,A1C7%,否,是a,胰岛素强化治疗,A1C7%,否,是a,否,是a,生活方式干预+二甲双胍,A1C7%,a.每3个月检测HbA1c,直至HbA1c7%,然后,至少每6月复查b.与增加体液潴留,充
5、血性心力衰竭和骨折的风险有关.罗格列酮可能与增加心梗风险有关,吡格列酮可能与此无关c.尽管可以使用三种口服药物,但基于经济,有效的原则,推荐起始和强化胰岛素的治疗,Diabetologic(2008)51:8-11; DOI 10.1007/s00125-007-0873-z,胰岛素治疗（CDS）,胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗的患者需加强教育坚持生活方式干预自我血糖监测低血糖危险因素、症状和自救措施理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式餐时胰岛素+基础胰岛素,什么样的病人应使用胰岛素,1型糖尿病患者2型患者有以下情况口服药控制不佳有糖尿病并发症 肝、肾功能不全妊娠期、哺乳期
6、妇女消瘦非酮症高渗性昏迷、乳酸性酸中毒、酮症酸中毒或反复出现酮症合并严重感染，创伤，急性心梗、脑血管意外，大手术等应激状态患者同时使用糖皮质激素有严重胃肠道疾患,胰岛素治疗（CDS）,理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式 怎么达到？餐时胰岛素+基础胰岛素,内容提要,胰岛素在糖尿病血糖控制中的重要作用基础胰岛素在血糖控制中的作用优化基础胰岛素治疗：选用合适的胰岛素病例,生理性的胰岛素分泌模式,午餐,晚餐,早餐,生理性的胰岛素分泌模式,正常人生理性的胰岛素分泌存在两种模式： -在餐间、夜间、凌晨持续分泌的基础胰岛素 -作用：控制空腹及两餐间的血糖 -分泌量占每天胰岛素分泌总量的大约50%
7、-由进食刺激引起的餐时胰岛素分泌 -作用：控制餐后血糖 -每餐的分泌量占每天的胰岛素分泌总量的10%20%,理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式,如何做从何处着手使用什么胰岛素最容易达到目的,胰岛素治疗方法分类,胰岛素强化治疗 （胰岛素泵、MDI基础+餐时、 预混人胰岛素类似物3次/日）短期强化治疗胰岛素常规治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素静脉治疗,口服药控制不佳,应首选OHA+基础胰岛素,2型糖尿病的阶梯治疗,中国糖尿病防治指南 2008版,中国糖尿病指南指出：基础胰岛素包括中效或长效胰岛素，是口服药物失效时OHA+胰岛素治疗的首选用药,中国2型糖尿病防治指南推荐,2008AD
8、A 和EASD共识,诊断,加磺脲类c,加格列酮类,加基础胰岛素或胰岛素强化治疗,强化胰岛素治疗+二甲双胍+/-格列酮类,加基础胰岛素-最有效,否,A1C7%,是a,加磺脲类-最不贵,A1C7%,否,是*,加格列酮类b-没有低血糖,是a,A1C7%,否,加基础胰岛素,A1C7%,否,是a,胰岛素强化治疗,A1C7%,否,是a,否,是a,生活方式干预+二甲双胍,A1C7%,a.每3个月检测HbA1c,直至HbA1c7%,然后,至少每6月复查b.与增加体液潴留,充血性心力衰竭和骨折的风险有关.罗格列酮可能与增加心梗风险有关,吡格列酮可能与此无关c.尽管可以使用三种口服药物,但基于经济,有效的原则,推
9、荐起始和强化胰岛素的治疗,Diabetologic(2008)51:8-11; DOI 10.1007/s00125-007-0873-z,共识推荐的胰岛素起始和优化方案,Diabetes Care 2006, 29(8):1963-72,正常人胰岛素分泌与血糖的关系,小时,进餐,进餐,进餐,25010070,基础胰岛素：控制空腹与非进食状态下的血糖,空腹血糖的意义,空腹血糖对HbA1c的影响空腹血糖对餐后血糖及血糖波动的影响空腹血糖与胰岛功能的关系空腹血糖与心血管并发症的关系,控制空腹血糖：推动A1C治疗达标7%的核心n=290,黑色: 空腹高血糖的贡献率(%)白色: 餐后高血糖的贡献率(%
10、)50% 线,Diabetes care2003;26(3):8815,Yki-jarvinen H et al.the LANMET study. Diabetologia.2006;49(3)442-51,实现达标A1C7%,控制空腹血糖100mg/dl至关重要,与2型糖尿病患者相比，对照组24小时血糖谱 (P0.001).Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,空腹血糖升高进一步增高了餐后血糖的水平,空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”,Adapted from Polonsky KS et al.
11、 N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,降低空腹血糖：有效降低24小时的血糖,即使餐后血糖相对于基础血糖的增幅不变，但其绝对值随着基础血糖的下降而下降,空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅,空腹血糖与餐后血糖以及血糖自基线的变化密切相关T2DM, n=21, FPG 7.42.4mmol/L,总体而言，空腹血糖水平与餐后血糖波动AUC的相关性具有统计学意义 （r0.71，P0.001）,Diabetes care 2002;25(7):12478,空腹血糖与胰岛素快速分泌反应,79899099100114115149150349,N24207312,胰岛素快速分泌反应(
12、% increase),时间 (min),Adapted from Brunzell et al. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222.,FPG (mg/dL),空腹血糖达正常值的上限1相分泌受损,细胞功能随空腹血糖升高而降低当空腹血糖达5.0- 5.4mmol/L，1相分泌受损,I. F. Godsland, et al. Diabetologia 2004; 47: 11571166.,空腹血糖(mmol/l),IVGTT第一阶段胰岛素分泌(pmol.10-3),20,25,15,10,5,0,4.75,-5.00,-5.25,-5.50,-5.75,
13、-6.00,-6.25,-7.00,NG,IFG,空腹血糖受损缺血性心脏病的危险因子,0,5,10,15,非糖尿病n=9973,6.3,9.2,20.1,IFGn=1258,未诊断糖尿病N=822,20,25,4.8,14.3,24.3,死亡率（%）,Am Heart J 2001；141(3):485-490,*,*,*P0.001CHD4574岁随访7.7年,空腹血糖心血管死亡的危险因素,追访年，空腹血糖每降低1mmol/L, 总的卒中风险降低21%、缺血性心脏病风险降低23、心血管死亡风险降低19%,Diabetes Care. 2004;27(12):2836-42.,根据基线空腹血糖
14、水平（5、55.9、66.9、 7mmol/L）分为四组,亚太地区人群中(237468例）血糖和心血管疾病危险研究(1661卒中816CHD),空腹血糖与冠状动脉病变程度的相关性,0,2.5,5,7.5,一支病变组n=176,5.2,5.6,20.1,二支病变组n=167,三支病变组N=290,4.9,14.3,）,Chin J Diabetes 2008;16:193-196 苏海燕 潘长玉等,*P0.01,空腹血糖的意义,由于空腹血糖对HbA1c的影响也由于空腹血糖与胰岛功能的关系尤其是对第一时相胰岛素分泌的影响及餐后血糖及血糖波动的影响更由于空腹血糖与心血管并发症的关系控制空腹血糖显得非
15、常重要,共识推荐的胰岛素起始和优化方案,Diabetes Care 2006, 29(8):1963-72,2型糖尿病胰岛素治疗新概念,尝试恢复胰腺的生理功能意味着应将空腹血糖控制在100mg/dL F.F.F (FIX FASTING FIRST) 首先校正空腹高血糖补充基础胰岛素,肝糖产生增加导致空腹高血糖,DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.,空腹血浆葡萄糖(mmol/L),空腹血浆葡萄糖(mg/dL),r=0.847P0.001,肝糖产生(mg/kg min),0,100,200,300,10,15,5,目前知道的可以控制空腹血糖的方法,控制肝
16、糖输出主要依靠基础胰岛素水平二甲双胍的降糖作用也是通过抑制肝糖输出,胰岛素在肝脏的作用受损导致空腹高血糖,2 mg/kg/min,正常,血糖5 mmol/L(90 mg/dL),2.5 mg/kg/min,2型糖尿病,胰岛素缺乏加重了高血糖,血糖10 mmol/L(180 mg/dL),DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.,基础胰岛素：降低T2DM患者的空腹血糖和肝糖输出,Yki-Jrvinen H et al. Am J Physiol. 1989;256(6 pt 1):E732-E739.,10,0,2.0,4.0,葡萄糖产生,P 0.005,u
17、mol/kg/min,mmol/L,5,0,血浆葡萄糖,P 0.001,mg/dL,200,100,0,葡萄糖的消失,P 0.05,umol/kg/min,4.0,2.0,0,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,2.7,2.2,175(9.7),96(5.3),2.5,2.2,长期基础胰岛素治疗对代谢的作用,BMI=体重指数; Vehkavaara S et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:325-330.,研究设计11例未用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者年龄59岁; BMI, 28 kg/m2来得时加既往的口服降糖药治疗 3.5年,0,0.5,1,
18、1.5,2,2.5,时间 (年),3,HbA1c,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,时间 (年),IU/kg,来得时剂量,正常人胰岛素分泌与血糖的关系,小时,进餐,进餐,进餐,25010070,胰岛素治疗：最大限度地模拟正常胰岛素分泌模式,联合疗法治疗2型糖尿病的评价,口服降糖药加基础胰岛素降低空腹血糖，加强口服药疗效无需住院治疗小剂量血浆胰岛素升高轻微体重增加轻微,内容提要,胰岛素在糖尿病血糖控制中的重要作用基础胰岛素在血糖控制中的作用优化基础胰岛素治疗：选用合适的胰岛素病例,理想的基础胰岛素,作用平稳，无峰值药代动力学与胰岛素泵相似作用重复性好血糖控制好；低血糖更少，安全作用24小时
19、，每天注射一次，注射方便治疗满意度高，患者容易接受,White JR Jr, Campbell RK. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:1145-1152.Barnett AH. Diabet Med. 2003;20:873-885.,基础胰岛素治疗措施,CSII（胰岛素泵）NPH超长效人胰岛素类似物,胰岛素泵输注胰岛素的方式,连续输入符合个体生理需求的基础胰岛素 较少发生低血糖，消除黎明现象和黄昏现象,提供多种不同的基础率，可以设置每个人、每小时不同的基础率,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24
20、,胰岛素水 平(mU/L),时间 (h),NPH,NPH胰岛素的局限,朱禧星. 现代糖尿病学 第一版,酸性注射液（pH 4.0）3澄清溶液 皮下组织（pH 7.4）形成来得时微细沉淀3 微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放3 作用延长3,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2)
21、:S52-S61.,来得时的作用机制,持续释放的机制1,2,来得时 （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微细沉淀,六聚体,二聚体,单体,毛细血管,来得时缓慢释放,血液中胰岛素,由于结构改变（A21位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸）致来得时六聚体内部的稳定性增强注射后缓慢释放，平稳吸收，维持24小时,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,=观察期终点,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,30,0,1,
22、2,3,4,5,6,0,20,10,来得时(n=20),NPH胰岛素(n=20),来得时模拟生理性基础胰岛素分泌平稳、无峰值，作用维持24小时,1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用,4-6hr 峰值,2-3hr达到稳定,1416hr,24hr,在同等达标的情况下，甘精胰岛素低血糖危险更小,Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2003; 52(Suppl 1): A149 Abstract 642-P,2型糖尿病,NPH,甘精胰岛素,夜间低血糖发生率(事件数/100 患者-年),A1C (%),来得时的临床应用,治疗达标研究（OHA+LANT
23、US/OHA+NPH）LAPTOP研究（ OHA+LANTUS/预混人胰岛素）APOLLO研究（OHA+LANTUS/OHA+速效人胰岛素类似物）AT LANTUS研究,有效性、安全性、方便性得到证实,基础胰岛素联合口服药物,如何使用：保留口服降糖药联合中、长效胰岛素如何起步：0.2u/kg/d 、 10u/d 、 FPG/mmol/l如何调整：根据空腹血糖，每3 5天调一次使用剂量：0.2 0.5u/kg/d。,及时启动来得时的治疗,方法简单易行疗效确切持久低血糖风险小病人满意度高,有利于克服T2DM中及时使用胰岛素的障碍,2型糖尿病采用甘精胰岛素治疗的意义,F.F.F.!,将临床研究应用到
24、临床实践,首先F锁定F空腹血糖F,内容提要,胰岛素在糖尿病血糖控制中的重要作用基础胰岛素在血糖控制中的作用优化基础胰岛素治疗：选用合适的胰岛素糖尿病的特殊情况,老年2型糖尿病的特点,绝大多数为2型糖尿病多数起病缓慢，多无症状，往往由于常规体检或因其他疾病检查血糖或尿糖时发现部分患者以并发症为首发表现，如糖尿病高渗综合征，心、脑血管意外以及视力改变等特殊表现：少数老年糖尿病患者表现为体温低、多汗、神经性恶病质、肌萎缩和认知功能减退 ,( 三 ) 老年糖尿病治疗的注意事项,老年人常伴多器官功能减退。肾、心、肝功能不良者，忌用二甲双胍心功不全者避免使用噻唑烷二酮类药物避免首选作用强且作用持续时间长的
25、磺脲类降糖药如格列本脲等，以避免低血糖可选择-糖苷酶抑制剂，或小剂量作用温和或半衰期短的胰岛素促泌剂，根据血糖变化逐渐加量血糖控制标准应遵循个体化原则，重点避免发生低血糖,糖尿病围手术期的处理,术前准备及评估择期手术全面评估血糖控制以及可能影响手术预后的糖尿病并发症术前空腹血糖水平应控制在8mmol/L以下对于OHA血糖控制不佳的患者，应及时调整为胰岛素治疗OHA 控制良好的患者术前一晚或手术当天停用口服降糖药大中手术在术前3天停用口服降糖药，改为胰岛素治疗对于急诊手术评估并及时纠正高血糖以及酸碱、水电解质平衡紊乱,术中处理小手术既往仅需单纯饮食治疗或小剂量口服降糖药物即可使血糖控制达标的 2
26、 型糖尿病患者，术中不需要使用胰岛素大中型手术术中均需静脉应用胰岛素血糖控制的目标为 5.0-11mmol/L术中宜输注 5% 葡萄糖液 100-125ml/h，以防止低血糖,糖尿病围手 术期的处理,糖尿病围手术期的处理,术后处理恢复正常饮食以前仍予胰岛素静脉输注，恢复正常饮食后可予胰岛素皮下注射对于术后需要重症监护或机械通气的患者的高血糖(血浆葡萄糖大于 6.1mmol/L)，通过持续静脉胰岛素输注而尽可能将血糖控制在 4.5-6.0mmol/L 范围内。 较为保守的目标6.0-10.0mmol/L在某些情况下更为合适中、小手术术后血糖应控制在 5.0-11.0mmol/L 之间在控制血糖同
27、时，应注意严格防止低血糖,糖皮质激素与糖尿病,糖皮质激素长期应用或单次应用均可以促发或加重糖尿病非糖尿病患者在使用糖皮质激素之前或疗程中应每隔一段时间进行一次血糖监测糖尿病患者使用糖皮质激素过程中需严密监测血糖，尤其是餐后血糖及时调整降糖治疗胰岛素常为首选,谢谢！,病例一,2007-07-01： Lantus 15u Qd(10pm)。 FBG 5.6mmol/L，2hrPBG 5.28.7 mmol/L。2007-07-06： Lantus 16u Qd(10pm)。 FBG56mmol/L，2hrPBG 510 mmol/L。2007-07-11： Lantus 16u Qd(10pm)。
28、 FBG5.1mmol/L，2hrPBG 56 mmol/L。2007-09-20： Lantus 16u Qd(10pm)。 FBG4.8mmol/L，2hrPBG 57 mmol/L。 GHbA1c 5.9%未见低血糖反应。,病例二,某男，43岁，2001年9月体检FPG 13.0mmol/L ，自己购买中成要治疗，2008年4月检查转氨酶升高，SGPT 243U。FPG 12.9mmol/L，2hrPPG 21.0 mmol/L， GHbA1c 10.9% 。乙肝病毒携带者20年。 身高 178cm，体重 78kg。Bp112/80mmHg。诊断：T2DM，病毒性肝炎（B）2008-04
29、-16；Lantus 12u IH Qd(10pm)， 平均FBG 8.8mmol/L，2hrPBG 13.7 mmol/L。 2008-05-28：Lantus 16u IH Qd(10pm)， 平均FBG 6.8mmol/L，2hrPBG 9.7 mmol/L。,病例三,某女，53岁，2型糖尿病5年。身高154cm，体重51kg。FBS10.2mmol/l以上，2HBS14.3mmol/l以上；空腹胰岛素6.33uIu/ml，空腹C肽1.00原治疗： 二甲双胍 0.5 Tid，格列齐特 60mg Bid.2008-03-03开始加用 Lantus 8u Qd(10pm)。2008-03-1
30、0 FPG 8.7mmol/L，2hrPPG 12.4mmol/L，GHbA1c 9.9%。调整治疗；Lantus 加到12u Qd(10pm)， 其他不变。2008-03-24 FBS 6.3mmol/L，2hBS 8.4mmol/L，调整治疗为停用格列齐特，其他不变（患者希望尽量少吃药）；要求两周后复诊。,病例三,2周后(2008-04-7)： FBS 6.8mmol/L，2hBS 10.4mmol/L；调整治疗为：二甲双胍 0.5 Tid Lantus 14u Qd(10pm)2008-04-28： FBS 6.1mmol/L，2hBS 8.6mmol/L2008-05-19： FBS 5.6mmol/L，2hBS7.6mmol/L未见低血糖反应。,总 结,胰岛素对糖尿病的血糖控制极为重要基础胰岛素是控制空腹高血糖的有效措施长效人胰岛素类似物来得时能较好模拟生理性基础胰岛素分泌模式，是较理想的基础胰岛素,谢谢！,
