1、脂代谢的代谢与肥胖发生的研究概况,报告人：叶瑱,（一）肥胖研究人员及动向（二）肥胖相关知识 （三）肥胖与脂蛋白代谢的关系（四）肥胖基因与瘦素（五）代谢综合征与肥胖、脂肪因子的关系 （六）脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究 （七）肥胖的治疗,（一）肥胖研究前沿动向,国内对于肥胖及其并发症的研究人员（部分）,纪立农教授北京大学糖尿病中心主任北京大学人民医院内分泌科主任,目前主要从事内分泌的临床工作和糖尿病分子遗传学及糖尿病强化治疗的研究。,祝之明教授第三军医大学全军高血压代谢病中心主任大坪医院高血压内分泌科主任、博士生导师,主要从事高血压、代谢综合症、肥胖和糖尿病等心血管和代谢病的发病机制及临床研究
2、。,张辰宇教授南京大学生命科学学院、模式动物研究所及分子医学研究所教授长江学者特聘教授、 博士生导师南京大学生命科学学院院长,主要从事身体的能量代谢及细胞的能量代谢的分子作用机理及与之相关的疾病，如肥胖，糖尿病的发病机理方面的研究。,邹大进教授第二军医大学长海医院内分泌科主任、教授、主任医师、博士生导师上海市健康教育所肥胖病防治专家组副主任,致力于难治性糖尿病等内分泌疾病的研究与诊治，在肥胖病的诊断与治疗、糖尿病慢性并发症的防治等方面形成了自己的特色；特别是在肥胖病领域的基础研究和临床诊治居国内领先地位 。,徐国恒教授北京大学医学部生理学系教授,研究细胞内脂滴及脂滴包被蛋白的细胞生物学，以及脂
3、肪分解代谢、肥胖、糖尿病胰岛素抵抗的分子调控机制。,管又飞教授长江特聘教授北京大学医学部生理与病生理学系教授、科研主任北京大学糖尿病中心共同主任,主要从事糖尿病、高血压、代谢综合症和糖尿病肾病发病机制特别是代谢性核受体和前列腺素系统的研究 。,李蓬教授清华大学生物科学和技术系教授与分子和细胞生物学中心主任香港科技大学生物系研究室主任,主要研究细胞程序死亡的机制、肥胖症以及糖尿病的分子机理。该研究室采用生化和分子生物学方法分离与细胞死亡有关的因子，并建立了小鼠模型，研究细胞程序死亡与生理代谢的关系，以及人体肥胖症和糖尿病的分子机理。,顾东风教授中国协和医科大学教授、博士生导师中国医学科学院阜外心
4、血管病医院心血管病研究所循证医学部和群体遗传学研究室主任美国杜兰大学医学中心兼职教授,目前主要从事心血管病病因学、流行病学和人群防治研究，以及高血压和冠心病等疾病易感基因定位、基因和环境交互影响的致病作用研究。,（一）肥胖研究前沿动向,未来肥胖研究聚焦五大要点第一，肥胖成因和肥胖所导致的代谢紊乱危害性的基础研究。包括增重和肥胖的遗传学研究；肥胖患者发生并发疾病的遗传易感因素研究；遗传和环境因素相互作用在导致增重和肥胖发生中的机制研究；肥胖导致并发疾病的机制研究；脂肪分布和脂肪分存的机制研究；脂肪分存导致代谢综合征组分群集出现的机制研究；不同的饮食配方对体内能量代谢影响的机制研究；脂肪组织与体内
5、其他器官、组织在调节能量代谢中相互作用的机制研究；在不同的能量代谢平衡条件下机体对代谢率调节的机制研究；肥胖通过影响炎症过程、神经免疫功能和交感神经系统而导致心血管和呼吸系统疾病的机制研究。上述研究成果可为肥胖易感个体的早期预警和个体化干预措施的制定，设计新的流行病学研究和临床试验，为开发新的减肥、预防和治疗肥胖并发疾病的药物提供新的思路。,（一）肥胖研究前沿动向,第二，肥胖的自然病程研究。包括肥胖发生的“关键时期”的研究，即通过对生命中所有的重要阶段，如胎儿期、新生儿期、儿童早期、青春期、成人早期、女性的妊娠期和绝经期进行研究，来确定与明显的增重和脂肪组织增加相关的关键时期和生命事件以及与该
6、时期相关的生物标志物；肥胖自然病程的分子细胞分期研究，即对人的体重从正常到超重最后到肥胖的演变过程中，体内与能量代谢相关的生物分子和细胞功能的变化进行研究。上述研究可为寻找干预肥胖发生的最佳时机和从动态的角度去阐述肥胖的发生机制提供科学依据。第三，饮食和运动研究。包括对与体重增加相关的人类的摄食行为和心理因素的研究；对可行并可持续性地减轻和控制体重的饮食和运动方法的研究；减重手段的长期安全性研究；影响减重手段干预效果的生物、社会、家庭和心理因素研究；对能够准确、方便测量自由生活个体热量摄入和能量消耗方法的研究。上述研究将为最终确定通过安全和长期有效的个体化的生活方式来干预肥胖提供科学依据。,（
7、一）肥胖研究前沿动向,第四，减重药物研究。对于一些需要治疗的肥胖患者来说，在通过生活方式干预不能有效地控制体重时，应采用减重药物长期治疗。在这方面需要研究减重药物长期使用的安全性和耐受性，进一步开发具有长久疗效和安全性的新减重药物。 第五，肥胖的社会学研究。包括研究社会发展和生活环境的变化对人类摄食和体力活动的影响；研究其他因素如教育程度、个人的社会经济地位和精神状况与肥胖发生的关系；研究食品工业的发展（如快餐业）和商业营销策略（如广告、自动售货机）对人群中肥胖流行趋势的影响；研究政府的相关法规（如对学校自动售货机内含糖饮料销售的限制）的出台对相关群体肥胖流行趋势的影响。,（二）肥胖相关知识,
8、1948年肥胖被国际疾病分类体系定义为一种疾病 1997年世界卫生组织肥胖问题报告：肥胖是一种严重公共卫生及医疗问题现代观点：肥胖 = 糖尿病（糖胖病）= 冠心病 = “代谢综合症”，可以认为肥胖是一种慢性疾病。,（二）肥胖相关知识,肥胖的定义：肥胖是指人体脂肪的过量储存，表现为脂肪细胞增多和（或）脂肪细胞体积增大，即全身脂肪组织块增大，与其它组织失去正常比例的一种状态。常表现为体重增加，超过了相应身高所确定的标准体重。肥胖一般分为遗传性肥胖、继发性肥胖和单纯性肥胖。,（二）肥胖相关知识,遗传性肥胖：主要指遗传物质（染色体、 DNA)发生改变而导致的肥胖，这种肥胖极为罕见，常有家族性肥胖倾向。
9、 继发性肥胖：一般由内分泌代谢病的病因引起的称为继发性肥胖症。比如由于下丘脑病、垂体前叶功能减退引起的肥胖。单纯性肥胖：指无明显的内分泌和代谢性疾病的病因引起的肥胖，它属于非病理性肥胖。单纯性肥胖症与年龄、遗传、生活习惯及脂肪组织特征有关。平常我们所见到的许多肥胖者，大多数属于这种肥胖。这类肥胖又可分为体质性肥胖和获得性肥胖两类。体质性肥胖症：又称为脂肪细胞增生肥大型肥胖症或幼年起病型肥胖症。患者自幼一方面由于遗传因素，另一方面由于长期营养过度，从而引起全身脂肪细胞增生肥大而造成肥胖，该类型对胰岛素不很敏感，减肥治疗效果不明显。获得性肥胖症：又称为脂肪细胞单纯肥大型肥胖症或成年起病型肥胖症。患
10、者自成年后一方面由于遗传因素，另一方面由于营养过度，从而引起躯干脂肪细胞肥大但无增生，该类型对胰岛素较为敏感，减肥治疗效果较为明显。,（二）肥胖相关知识,体重指数（BMI）BMI=体重（Kg）/身高（m）2理想体重(Kg)身高（cm）-105；或等于身高（cm）减100后再乘以0.9（男性）或0.85（女性）。实际体重超过理想体重的20者为肥胖。,体重过低 18.5正常 18.524.9超重 25 肥胖前期 2529.9 I度肥胖（中度） 30.034.9II度肥胖（重度） 3539.9 III度肥胖（极严重）40.0,1997年WHO公布,（二）肥胖相关知识,遗传 多基因（种族、性别） 单基
11、因 节俭基因环境 生活方式 饮食习惯 心理、社会形态医源性（药物、疾病）,肥胖发病机制,OBESITY,Genes,Monogenic syndromes,Susceptibility genes(many genes, each with small effect),Physical activity,Food intake,Environment/Lifestyle,肥胖的后果,心血管危险因素,呼吸系统疾病,心脏病,胆石症,激素分泌异常,高尿酸血症和痛风,糖尿病,中风,骨关节炎,癌肿,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,脂蛋白脂质与蛋白质结合在一起形成的脂质-蛋白质复合物。脂蛋白中脂质与蛋白质
12、之间多数是通过脂质的非极性部分与蛋白质组分之间以疏水性相互作用而结合在一起。脂蛋白是血脂在血液中存在、转运及代谢的形式，检查脂蛋白不仅可以了解血脂的质与量，也能对其生物功能进行分析。 血清脂蛋白经过超高速离心根据密度不同将脂蛋白分为乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。电泳法可以讲脂蛋白分为乳糜微粒、前脂蛋白、-脂蛋白和-脂蛋白。,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,脂蛋白的结构图,脂蛋白的电镜照片,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,脂蛋白的分类及功能乳糜微粒（CM） 合成部位：小肠粘膜细胞，经淋巴系统进入血液 生理功能：将外源性甘油三酯转运至脂肪、心和肌肉等肝外组织而利用，同时将食
13、物中外源性胆固醇转运至肝脏。极低密度脂蛋白（VLDL） 合成部位：肝细胞 生理功能：转运内源性甘油三酯到肝外组织储存和利用。低密度脂蛋白（LDL） 合成部位：在血浆中由CM的残余和VLDL的代谢物转化而来 生理功能：将肝脏合成的内源性胆固醇运到肝外组织，保证组织细胞对胆固醇的需求。高密度脂蛋白（HDL） 合成部位：肝、小肠 生理功能：将肝外细胞释放的胆固醇转运到肝脏，这样可以防止胆固醇在血中聚积，防止动脉粥样硬化。,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,肥胖按脂肪组织积聚部位不同，肥胖症可分为二型：中心型肥胖（又称苹果型、内脏型、躯干型、上半身肥胖型、男性型等）外周型肥胖（又称鸭梨型、下半身肥胖型、
14、女性型等）。中心型肥胖者的脂肪组织堆积以腹部为主；外周型肥胖者的脂肪组织堆积以外周，尤其是臀部、股部为主。,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,“apple shaped”,“pear shaped”,VS,Not all fat is the same,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,中心型肥胖和脂蛋白代谢异常的相关性肥胖者的血浆甘油三酯(TG)、胆固醇(Ch)、极低密度脂蛋白胆固醇(LDL-Ch)水平通常升高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-Ch)则降低。1985年，Despres等将肥胖组分为中心型和外周型两组。发现仅前组的肥胖程度与HDL-Ch负相关，并且此负相关在男性更明显。因此男性有更明
15、显的中心型肥胖趋势。肥胖者中的脂蛋白代谢异常说明肥胖是影响脂蛋白代谢的先决条件而中心型肥胖则是肥胖影响脂蛋白代谢的主要因素。,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,中心型肥胖导致脂蛋白代谢异常的机制脂蛋白脂酶的作用：脂蛋白脂酶分为脂蛋白脂肪酶(LPL)和肝甘油三酯脂酶(H-TGL)。前者功能是水解乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)中TG，后者除水解VLDL-TG外，尚可水解HDL中的TG及磷脂。中心型肥胖者通常体内LPL活性降低，H-TGL活性增高，使得脂肪分解减少，血浆TG、VLDL增高而HDL降低 。腹部脂肪组织代谢特点及影响：腹腔内脂肪组织具有肾上腺素能占优势和胰岛素抑制脂肪分解能力减弱的特
16、点。故该部位脂肪分解形成自由脂肪酸(FFA)的能力明显高于其他部位的脂肪组织。由于人脂肪细胞可特异地结合HDL，且结合率与细胞体积成比例增加。中心型肥胖以脂肪细胞肥大为特点，故中心型肥胖的腹部脂肪细胞与HDL有更高结合率， HDL与脂肪细胞结合使酯化HDL-Ch摄入增加，此可能是血浆HDL-Ch水平降低的原因之一。,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,性激素和糖皮质激素的作用：雄激素活性增加是腹部脂肪积聚的原因之一，其机制为：(1)腹腔内的前脂肪细胞明显多于其他部位，这类细胞转化为脂肪细胞受雄激素活性的调节。(2)雄激素活性增加还可使腹腔内脂肪细胞肥大。其他一些原因如：总结：中心型肥胖较外周型肥胖
17、有更明显的脂蛋白代谢异常，以腹腔内脂肪积聚型的脂蛋白代谢异常最严重。多种因素参与了中心型肥胖脂蛋白代谢异常的形成。,高胰岛素血症和胰岛素抵抗的作用,载脂蛋白多态性的影响,（四）肥胖基因与瘦素,肥胖基因：指其所编码蛋白质是一种食欲与能量平衡调节途径的组成部分，而这种途径的失衡直接或者间接导致机体脂肪的积累和体重增加。目前科学家已发现多个与人的食欲及体重调节有关的基因，如OB基因、UCP基因、FTO基因、LEPR基因、PC1基因、POMC基因和MC4R基因等。,（四）肥胖基因与瘦素,OB基因的结构与功能小鼠ob基因位于第6号染色体，长度为4.5kb，其编码蛋白质含有167个氨基酸，命名为瘦素，分子
18、量为16.0KD。瘦素具有抑制食欲，减少摄食量，促进能量消耗、抑制脂肪合成的作用。 研究发现先天性肥胖小鼠，ob基因第105位点的密码子发生突变，由CGATGA(翻译终止信号) 人的ob基因定位于第7号染色体长臂（7q31.3），在人类基因组中为单拷贝，全长约20kb，含有3个外显子，外显子全长4240bp。ob基因具有高度保守性，小鼠、大鼠和人的同源性高达83%。ob基因只在脂肪组织中表达，其编码产物瘦蛋白是一种分泌性蛋白，即瘦素（Leptin），或瘦蛋白，是由167个氨基酸残基组成的。瘦素在脂肪组织合成后，分泌到血液中，在血液中与其受体结合。,（四）肥胖基因与瘦素,瘦素瘦素的发现及概述19
19、50年，Ingalls等人发现了一只近亲繁殖的小鼠食欲亢进、过度肥胖(体脂含量超过50)，并患有糖尿病和不育症。这种小鼠的肥胖是由一个基因发生了隐性突变引起的，故将此基因称为肥胖基因(obese gene，ob基因)，这只小鼠也因此得名obob小鼠。1966年，Hummel等人发现obob小鼠的近亲dbdb小鼠也发生了肥胖症，且出现高血糖。1973年，Jackson实验室的Coleman用obob小鼠和dbdb小鼠联体生活(交叉循环)法做了开创性研究。结果表明obob小鼠采食量和体重均下降，但dbdb小鼠仍保持较高的采食量和体重。Coleman据此推断：obob小鼠不能在脂肪组织生成循环因子，
20、但其神经中枢对循环因子有应答效应，因此采食量减少；然而，dbdb小鼠在脂肪组织中可合成循环因子，但其神经中枢对循环因子无应答效应。这一论断直到1995年Tartaglia等人克隆了瘦素受体后才得到证实。,（四）肥胖基因与瘦素,1990年，Friendman报道，引起小鼠肥胖有五种单基因突变，分别为obese(ob)、diabetes(db)、fat(fa)、tubby(tub)和obese yellow(Ay)。1994年，Rockefeller大学的Zhang等人利用分子生物学方法成功克隆了小鼠和人的肥胖基因。该基因主要在白色脂肪细胞中表达，产物是一种由167个氨基酸残基组成、分子量1600
21、0道尔顿的蛋白质激素。因该物质能使动物变瘦，故被命名为“瘦素(Leptin)。“Leptin” 源于希腊字“Leptos” 意为“瘦”。肥胖型(obob)小鼠由于其ob基因在第105位发生由C-T 的突变，使该位点的精氨酸密码子CGA 转变为终止密码子TGA。这种突变，使ob基因表达产物活性丧失， 即没有了瘦素分泌， 所以表现为肥胖。1997，剑桥大学Montague等人报道了两例有血缘关系的超级肥胖儿童(女孩8岁，男孩2岁)，第一次在人类肥胖患者中发现瘦素基因的病理性变异。这两名儿童的血清瘦素水平很低，测定其瘦素基因序列，发现第133个密码子处缺失了一个G，导致表达产物中132位甘氨酸(Gl
22、y)后直到终止子之间的一段14个氨基酸的误译。这两名儿童都是obob纯合子，出生时体重均正常，但不久就食欲亢进，体重猛增，伴随着高胰岛素血症，与obob小鼠表现型十分相似。其家族中携带瘦素基因杂合子成员(包括四位父母和其中一名儿童的姊妹)均无明显肥胖表现，这与obob小鼠的遗传规律是一致的。,（四）肥胖基因与瘦素,瘦素对动物能量代谢的调控作用 瘦素具有降低动物食欲、提高能量代谢效率、增加能耗、减少脂储，减轻体重等作用。 瘦素可通过下丘脑调节采食量，也可直接作用于脂肪组织而增强脂肪代谢，消耗脂肪。 Wang等人（1999）证明，当血中瘦素在正常水平时，瘦素主要通过对下丘脑的作用来抑制摄食，对脂肪
23、代谢无直接作用。但若血中瘦素高于正常水平，瘦素就可通过对下丘脑和直接对脂肪组织作用，一方面减少采食量，另一方面通过增强脂肪代谢来消耗体脂。瘦素对动物能量代谢的调控机制如下：瘦素主要由白色脂肪细胞分泌，进入血流，转运到脑部，在此处抑制神经递质如神经肽Y的释放，因此可抑制动物摄食、刺激生热作用，增加活动量。这一作用可引起体脂量减少，刺激某些其他内分泌或旁分泌信号，从而抑制脂肪细胞合成和分泌瘦素。瘦素也可能直接影响周围组织如肝脏、骨骼肌的代谢和功能。,（四）肥胖基因与瘦素,（四）肥胖基因与瘦素,瘦素受体瘦素受体的主要功能是与瘦素结合，使瘦素发挥调节动物的摄食、能量代谢、脂肪存储、生殖、造血等作用。
24、人的瘦素受体由1165个氨基酸残基构成，与小鼠有将近80%的同源性。目前已知的瘦素受体有6种亚型，其中最主要的是短型瘦素受体和长型瘦素受体。 短型瘦素受体短型瘦素受体大量存在于人的卵巢粒层，提示瘦素对卵巢有直接作用，影响生殖机能。短型瘦素受体也存在于造血组织中，表明瘦素对造血和免疫系统的发育有重要作用。长型瘦素受体长型瘦素受体主要分布在大脑，特别是在下丘脑的弓状核和室旁核这两个调节摄食和代谢的区域,（四）肥胖基因与瘦素,章孝荣等人（2002）的研究表明：长型瘦素受体mRNA在大鼠胃和十二指肠黏膜和黏膜下层广泛表达，因而可推论，瘦素调节动物摄食和能量代谢可能存在中枢途径和外周途径。在消化系统，瘦素可与存在于胃肠组织的瘦素受体相互作用参与胃肠功能的调节。,（四）肥胖基因与瘦素,瘦素抵抗 1996年，Considine等人测定了正常体重人和肥胖患者血清瘦素浓度和腹部脂肪细胞内瘦素mRNA的含量，发现这两项指标均与机体脂肪含量呈极显著的正相关性（P蔬菜畜禽肉、鱼虾、蛋类奶类、豆类油烹调：简单、不煎不炸、低热卡进食：少、慢,（七）肥胖的治疗,运动治疗有氧运动，循序渐进，长期坚持。,H,A,N,K,O,U,
