1、白三烯受体拮抗剂治疗儿童过敏性疾病的作用和地位,内容摘要,过敏性疾病的概述白三烯受体拮抗剂的作用和地位 -白三烯受体拮抗剂在儿童哮喘 -运动诱发哮喘 -婴幼儿喘息 -慢性咳嗽 -白三烯受体拮抗剂在儿童过敏性鼻炎 -白三烯受体拮抗剂在儿童皮炎,过敏性疾病概况,过敏性疾病定义：由过敏原引起，IgE介导的全身性免疫功能紊乱其主要靶器官：鼻、肺/支气管、皮肤；过敏性疾病的流行病学：发展迅速：过去20年成3倍增长；SAR（在英国）20-30%;原因：空气污染、工业发达化,BMJ. 2000;321:88-92.Clin Exp Allergy. 1998;28(suppl 2):3-10Ann Alle
2、rgy Ashma Immunol. 1999;82:233-252,过敏反应在靶器官的临床表现,肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒释放出的活性介质，包括预先储存的介质和受刺激后新产生的介质两大类颗粒内预先储存的介质组胺（histamine）嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A），对嗜酸性粒细胞具有趋化作用的四肽激肽（Kinin）激肽原酶从颗粒中释出后作用于九肽即缓激肽,参与过敏反应的主要活性介质,皮肤性病免疫学,细胞内新合成的介质白三烯（LT）是活化的肥大细胞、嗜碱性粒细胞膜内磷脂代谢过程中产生的花生四稀酸经脂氧合酶形成的衍生物，包括LTC4、LTD4和LTE4前列腺素（PG）是花生四稀酸经环氧合酶代
3、谢产生的介质，包括PGD、PGE1、PGE2和PGF2血小板活化因子（PAF）也是花生四稀酸的衍生物，可能由巨噬细胞等其他细胞释放,参与过敏反应的主要活性介质,皮肤性病免疫学,与过敏反应致病作用有关的活性介质,皮肤性病免疫学,过敏性疾病的病理过程,过敏性疾病代表了针对抗原的过度的免疫反应，病理机制包括：早期相（速发过敏性反应）接触抗原后数分钟开始，30-90分钟逐渐消退，晚期相（迟发性过敏反应）通常在早期相后4-8小时发生，持续数天慢性炎性反应过程,免疫反应-早期相,抗原和肥大细胞的抗体结合引起早期反应的发生，肥大细胞脱颗粒，释放炎性前分子，如组胺、白三烯、前列腺素和血小板激活因子PAF。,早
4、期相的临床表现,呼吸道表现主要为：喘鸣、鼻痒、喷嚏等皮肤主要表现为荨麻疹。,免疫反应晚期相,嗜酸性粒细胞和淋巴细胞是最基本的效应细胞嗜碱性粒细胞和中性粒细胞也有参与,晚期相的临床表现,呼吸道：鼻部充血、鼻粘膜分泌增加和气道高反应性，皮肤：红斑、瘙痒和水肿。,嗜酸性粒细胞产生独特的毒性物质，在颗粒中储存，细胞激活后合成以上提到的主要的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞神经毒素、基本蛋白和嗜酸性粒细胞过氧化物酶等物质，引起炎性前效应和细胞毒性效应。,慢性炎性过程嗜酸细胞的组织破坏作用,过敏性疾病是系统性疾病,过敏性疾病的新认识,过敏性疾病是一种全身性的炎性反应性过程，是局部变态反应相互作用影响因
5、素的主要原因。对过敏性疾病的治疗，不仅要治疗局部反应，还需要考虑对全身性的炎性反应过程的治疗。,内容摘要,过敏性疾病的概述白三烯受体拮抗剂的作用和地位 -白三烯受体拮抗剂在儿童哮喘 -运动诱发哮喘 -婴幼儿喘息 -慢性咳嗽 -白三烯受体拮抗剂在儿童过敏性鼻炎 -白三烯受体拮抗剂在儿童皮炎,白三烯受体拮抗剂在儿童哮喘中的地位,中心气道,周围气道,Evans J, et al. Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4,呼吸性细支气管,上皮,平滑肌,肺泡,肺泡管,白三烯受体在气道的表达,5岁儿童哮喘的长期治疗方案（GINA2009),5岁儿童哮喘的长期治疗方案(GINA2
6、009),或,儿童持续性哮喘的初始控制治疗采用ICS 或 LTRA,PRACTALL EAACI / AAAAI 共识报告,摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.,持续性哮喘的一线治疗当哮喘控制不理想时应作为初始维持治疗 遗传过敏性和肺功能较差预示治疗反应较好如果低剂量ICS控制不理想，明确原因。 如果有指征，应考虑增加ICS剂量或增加LTRA或LABA年龄较大的儿童，一旦治疗停止，疗效便开始消失新的数据未发现学龄前儿童停药后具有改变疾病状态的作用,持续性哮喘的一线治疗之一 有证据支持 LTRA用于儿童轻度哮喘的初始控制治疗 年幼（10
7、岁以下）和尿白三烯水平高预示治疗反应较好可用于治疗无法使用或不愿使用ICS的患者也可作为ICS的添加治疗:不同和互补的作用机制 建议病毒诱发喘鸣的低龄儿童使用最小可用于6个月患儿如果患者合并鼻炎，LTRA尤其有益,ICS(200 g BDP 等效剂量),LTRA(剂量随着年龄而变化),PRACTALL 建议：,儿童（2-5岁）在ICS应用方面问题,不正确的吸入方法笨重昂贵的设备ICS不是特别有效,Adapted from 16岁）自己所述现有的和完全控制的哮喘症状. “实际控制” 的定义源自美国哮喘调查结果。此调查发现根据1997年国立卫生研究院（NIH)指南（一周症状2），34%的成人患者
8、所述症状可归类为轻度间歇性哮喘 ；这和2007年 NHLBI 对症状控制良好（每周2天）的成人哮喘分类中“实际控制”定义是相互联系的。此定义并未参考NHLBI 定义控制良好哮喘的其它标准。,照顾者高估了儿童哮喘的控制水平,*和其它年龄组相比成人组治疗效果更显著 (p=0.004).,-4,-3,-2,-1,0,10 岁,11-17 岁,18 岁*,布地奈德疗法,参考疗法,BD应用后 FEV1 变化(% 预计值),Reprinted with permission from Pauwels RA, et al. Lancet. 2003;361:1071-6.,START研究 (应用ICS对轻度
9、哮喘行早期治疗): 应用BD后 FEV1 (预计值比例)3年变化的年龄效应,LABA对儿童哮喘急性加重的疗效,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,RR (95% Cl ),Bensch8,Von Berg11,Lenney9,Zarkovic5,Langton Hewer12,Tal13,Akpinarli7,Verbene10,21.7,35.0,26.0,11.6,1.2,1.3,0.0,3.2,权重 (%),倾向LABA,倾向对照药物,20,40,30,比例%,0-3,4-6,7-9,10-12,加重比例,LABA,SABA,Bisgaard H. Pediatr Pulmonol
10、. 2003;36:391398.,结论: 2010年2月美国 FDA 关于LABA安全性会议,LABA不能单用，必须和ICS一起使用LABA应该在控制药物治疗无效以后加用LABA应该在哮喘控制后尽快停用，继续使用控制药物,白三烯受体拮抗剂在儿童哮喘中的作用,白三烯受体拮抗剂的作用,抑制气道嗜酸粒细胞炎症抑制炎症介质和细胞因子释放降低呼出气一氧化氮抑制气道LTC4释放改善肺功能，降低气道的高反应性抑制气道重塑,*p0.05 compared with beclomethasoneAdapted from LaViolette M et al Am J Respir Crit Care Med
11、1999;160:1862-1868.,0.120.100.080.060.040.020,Eosinophilcounts(changefrom baseline 103/l),Placebo,Beclomethasone,Montelukast+ beclomethasone,Montelukast,*,1*,Treatment group,LTRA Montelukast Further Reduced Asthmatic Inflammation,Complementary therapy that targets dual pathways of inflammation provi
12、ded better control of inflammation,*,1*,外周气道炎症与夜间哮喘的关系（1）,nocturnal asthma,Non-nocturnal asthma,外周气道炎症与夜间哮喘的关系（2）,Montelukast抑制哮喘豚鼠模型外周气道炎症,Montelukast抑制哮喘豚鼠模型外周气道痉挛,block steroid-sensitivemediators,blocks the effects of CysLTs,Inhaled steroids,Montelukast,Montelukast Combined with a Steroid Affects
13、 the Dual Pathways of Inflammation,The slide represents an artistic rendition.Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.,Steroid-sensitive mediatorsplay a key role in asthmatic inflammation,CysLTsplay a key ro
14、le in asthmatic inflammation,Steroids do NOT inhibit CysLT formation in the airways of asthmatic patients,DUAL PATHWAY,白三烯的形成和白三烯受体拮抗剂的作用靶位,白三烯受体拮抗剂在过敏性鼻炎中的地位和作用,ARIA 2008,鼻用糖皮质激素是中-重度AR患者的一线治疗H1抗组胺药对于所有患者而言是重要的治疗药物白三烯受体拮抗剂对于AR伴哮喘患者是非常重要的药物舌下特异性免疫治疗被证明是一种安全和有效的疗法,Bousquet J, et al. J Allergy Clin Im
15、munol 2001Bousquet J, et al. Allergy, 2008: 63 (Suppl. 86): 8160.,ARIA 纲要,2018/7/15,38,ARIA指南,在各级鼻炎合并哮喘患者均推荐使用白三烯受体拮抗剂,CS=corticosteroids. Adapted from ARIA Workshop. ARIA At-A-Glance Pocket Reference. 2007. www.whiar.org. Accessed 24 October 2007,过敏性鼻炎诊断,在中到重度鼻炎和/或持续鼻炎的患者中评估哮喘,间断症状,持续症状,轻,中-重,轻,中-重
16、,顺序无差别口服抗H1 组胺药或鼻用抗H1-组胺药和/或减轻充血药或白三烯受体拮抗剂a,顺序无差别口服抗H1 组胺药或鼻用抗H1-组胺药和/或减轻充血药或或鼻内糖皮质激素或白三烯受体拮抗剂a,顺序无差别鼻内糖皮质激素H1-抗组胺药或白三烯受体拮抗剂a,2到4周后评估慢性鼻炎,如治疗失败: 升级 如治疗成功: 维持治疗1个月,2到4周后评估,失败,改善,降级或维持治疗1个月,增加鼻内糖皮质激素剂量,痒/喷嚏加 H1 抗组胺药,流涕加加阿托品类药物,阻断加减轻充血药口服糖皮质激素(短期),失败,考虑手术,考虑诊断考虑顺应性合并感染或其它原因,A特别对合并哮喘患者,变应性鼻炎治疗-方案和时机的选择,
17、哮喘合并鼻炎患者增加孟鲁司特后哮喘的控制,Curr Med Res Opin 2007;23:721,在ICS基础上增加白三烯受体拮抗剂后哮喘合并鼻炎患者得到更好的治疗效果,ICS + LTRA和两倍ICS比哮喘组,p=0.36,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,4,8,12,AM PEF,(L/Min, LS Mean,SEM),Weeks,0,Budesonide+Montelukast* (N=433),Double dose Budesonide*(N=425),孟鲁司特 10 mg 每日一次+布地奈德400 g每日两次* 布地奈德800g twice-dail
18、y,Weeks,ICS + LTRA和两倍ICS比 哮喘 +过敏性鼻炎组,AM PEFR,p0.03,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,0,4,8,12,(L/Min, LS Mean + SEM),Budesonide+Montelukast* (N=216),Double dose Budesonide*(N=184),孟鲁司特 10 mg 每日一次+布地奈德400 g每日两次* 布地奈德800g每日两次,过敏性鼻炎和哮喘临床上的联系结论,证实过敏性鼻炎病人增加了BHR。鼻过敏原刺激增加了哮喘合并过敏性鼻炎病人的BHR。哮喘病人的鼻嗜酸性细胞明显增加鼻嗜酸性细胞增加
19、与支气管的嗜酸性细胞增加相关支气管过敏原刺激增加了鼻、肺及全身组织的炎症相同的药物治疗对两种疾病均有疗效过敏性鼻炎的治疗可更好控制哮喘抗白三烯治疗已证明对2种疾病均有疗效,Slide 23,SGA 2001-W-6472-SS,BHR=支气管高反应性 Adapted from Madonini E et al J Allergy Clin Immunol 1987;79:358-363; Corren J et al J Allergy Clin Immunol 1992;89:611-618; Gaga M et al Clin Exp Allergy 2000;20:663-669; Br
20、aunstahl G-J et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:2051-2057; Welsh PW et al Mayo Clin Proc 1987;62(2):125-134; Reiss TF et al Arch Intern Med 1998;158:1213-1220; Malstrom K et al. Poster presentation at the 57th AAAAI Annual Meeting, March 1621, 2001.,Ref 32,p 361, C1,2, L1-4Ref 33,p 612, C1,3,
21、L3-4p 614, C2,2, L10-16Ref 34,p 665, C2,4, L9-12p 666, C1,L1-21, L1-2Ref 35,p 2056, C2,2, L1-10Ref 36,p 129, C2, 1, L1-10Ref 37,p 1217, C1,Fig 2Ref 38,Abstract,first 3 graphs,白三烯调节剂在过敏性皮炎中的应用,慢性荨麻疹的治疗,EAACI/GA2LEN/EDF/WAO 指南2009,慢性荨麻疹的诊治: EAACI/GA2LEN/EDF/WAO 指南2009推荐,诊断为慢性荨麻疹,非镇静H1抗组胺药增加剂量(最大至4倍),加
22、用白三烯拮抗剂或更换其他非镇静H1抗组胺药,如果症状2周后持续存在,如果症状14周后仍未控制,一线治疗,Zuberbier et al. Allergy. 2009:64:1427-1443.,非镇静H1抗组胺药（nsAH）,恶化：全身性激素37天,如果症状14周后仍未控制,加用环孢素A，抗H2受体药物，氨苯砜或重组抗人IgE单克隆抗体,恶化：全身性激素37天,总结,过敏性疾病是系统性疾病，对过敏性疾病的治疗，不仅要治疗局部反应，还需要考虑对全身性的炎性反应过程的治疗。顺尔宁是联合治疗哮喘、婴幼儿喘息、鼻炎、及其他过敏性疾病（如湿疹、荨麻疹等）的理想选择。顺尔宁非激素类药物每晚一次口服给药，有用药方便、安全性好、依从性高等特点。-顺尔宁4mg颗粒剂上市，可以应用在12月（6个月）婴儿，对于婴幼儿喘息提供更好的帮助。,谢谢聆听！,
