1、1,第十五章 免疫耐受,2,Introduction,3,概 述,定义对抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。免疫耐受的特点：特异性:只对特定抗原不应答，不影响整体免疫功能记忆性免疫耐受不同于免疫抑制,4,免疫无应答,Non specific,specific,先天性(native)：免疫缺陷,获得性(acquired)：采取免疫抑制措施,免疫耐受,概 述,5,免疫耐受与免疫抑制的区别,6,胚胎期,自身或外来的抗原刺激,未成熟的T、B细胞,形成免疫耐受,出生后,对相同抗原不引起应答,第一节 免疫耐受的形
2、成及表现,一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受,7,一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受1. 胚胎期嵌合体形成,Owen观察 1945年首先报道在胚胎期接触同种异型Ag致免疫耐受现象,胚胎期嵌合体形成耐受天然免疫耐受动物模型的发现,8,一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受,2. 胚胎期人工诱导的免疫耐受,9,10,思考：,为什么胚胎期接触抗原会导致耐受？,11,同一抗原物质既可以是耐受原又可以是免疫原T、B细胞活化需要辅助活化信号和生长分化因子，否则可能表现为免疫耐受抗原因素和机体因素影响免疫耐受形成和维持,第一节 免疫耐受的形成及表现,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,12,第一节
3、 免疫耐受的形成及表现,二、后天接 触抗原导致的免疫耐受（一）抗原因素：抗原剂量：低带耐受和高带耐受抗原类型及剂型抗原免疫途径抗原持续存在抗原表位特点抗原变异（二） 机体方面的因素,13,抗原剂量过低,低带耐受,抗原剂量过高,诱导抑制性T细胞活化,抑制免疫应答,高带耐受,1.抗原剂量,不足以激活T及B细胞,（ low-zone tolerance）,（ high-zone tolerance ）,一般剂量越大诱导的耐受越 持久,15,1.抗原的剂量(1)低带耐受（low zone tolerance） 抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。(2)高带耐受（
4、high zone tolerance） Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TI-Ag致T细胞和B细胞耐受。,16,低带耐受与高带耐受主要特征比较,17,18,T细胞耐受与B细胞耐受的比较,19,2、抗原的类型及剂型 单体(monomer)、可溶性、分子量小、非聚合单体物质（aggregate-free）易诱导耐受 。不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。3. 抗原注射的途径 诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射。口服易致局部粘膜免疫，但诱导全身耐受,叫耐受分离(split tolerance)。,20,4.抗原在体内
5、的持续时间 单纯被抗原反复刺激的特异性应答T细胞， 活化后凋亡，产生耐受。 耐受原的持续存在是维持耐受的首要因素. 机体不断产生新的免疫活性细胞，需要耐受原刺激。 有生命的耐受原可使已建立的免疫耐受不易消退。 5.抗原表位特点 耐受原表位（tolerogenic epitopes):诱导Treg活化的表位. 鸡卵溶菌酶（hen egg lysosome, HEL): N端AA表位诱导Treg活化， C端AA表位诱导Th活化。,21,6、抗原变异 变异的病毒抗原模拟病原体抗原与特异性TCR、BCR 结合，但不能产生活化第一信号，细胞处于免疫耐受状态。例：HIV,HCV。,22,免疫系统成熟性：胚
6、胎期最易、新生期次之、 成年期最难遗传背景：动物种系（小鼠、大鼠）。抑制免疫功能易诱导免疫耐受（免疫抑制措施）： 全身淋巴组织照射(类似新生状态）， 抗淋巴细胞血清(anti-CD4/anti-CD8)， 环磷酰胺、环孢素A( cyclosporin A) 、糖 皮质激素等。,（二）机体因素,23,第二节 免疫耐受机制,中枢耐受：是指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受：是指成熟的T及B细胞遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受。,24,第二节 免疫耐受机制,一、中枢耐受机制：克隆消除（clonal deletion)TCR与基质细胞提呈的M
7、HC:Ag高亲和性结 合，启动凋亡被清除，阴性选择。 B细胞在未成熟期，BCR与自身抗原高亲和性 结合，凋亡，被清除。,25,一、中枢耐受,T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,减少出生后自身免疫病的发生,启动细胞凋亡，致克隆消除,26,27,未成熟阶段的B细胞表面可表达完整的mIgM分子。此时若受到抗原的刺激，易致膜受体交联而产生负信号，使B细胞不能进一步分化成熟，形成B细胞耐受性。,B细胞自身耐受的形成,28,阳性和阴性选择,胸腺微环境,基质细胞缺陷易发生自身免疫性疾病，如重症肌无力。,29,第二节 免疫耐受机制,一、中枢耐受诱导胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原普遍存
8、在的组织自身抗原组织特异性抗原：也可表达在胸腺和骨髓基质细胞 意义T、B细胞阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢性免疫耐受,30,克隆清除与中枢免疫耐受,红色和蓝色圆点表示能识别自身抗原的未成熟淋巴细胞,31,逃避中枢耐受的可能机制：阴性选择下降/障碍 Fas、FasL基因突变 （系统性红斑狼疮） 出生后胸腺/骨髓基质细胞缺陷 （重症肌无力）自身免疫调节基因编码蛋白自身免疫调节基因 （AIRE ）缺陷，致胰岛素、甲状腺球蛋白不能表达于胸腺髓质区上皮细胞存在对自身抗原呈低亲和力细胞存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆,第二节 免疫耐受机制,32,二、外周耐受形成机制：克隆清除及免
9、疫忽视：存在针对自身抗原呈低亲和力的细胞存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆,第二节 免疫耐受机制,上述自身反应性T细胞因为缺乏第二信号而发生凋亡，即克隆清除。,33,二、外周耐受形成机制：克隆清除及免疫忽视： 免疫忽视（immunological ignorance) 自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存， 在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。机制：自身抗原与免疫细胞处于隔离状态自身抗原浓度很低,第二节 免疫耐受机制,34,特异识别MBP的TCR转基因小鼠能正常生活；MBP处于免疫隔离部位，使Th处于无能状态。实验诱导EAE：注射加有完全弗氏佐剂的MBP外周APC活化T被活化
10、，效应Th1细胞表达AM（LFA-1、VLA-4）与相应AM粘附 效应Th1细胞穿过血脑屏障，进入中枢神经系统与表达MBP的细胞结合致EAE,实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）,35,二、外周耐受形成机制：克隆清除及免疫忽视克隆无能及不活化： 是外周自身耐受中自身应答细胞的经常性状态 。常见原因（以T细胞为例）：不成熟DC（iDC）提呈自身抗原，产生信号1，但iDC不充分表达B7、MHC 类分子，故不能产生信号2组织细胞不表达B7、CD40等协同刺激分子，无信号2,第二节 免疫耐受机制,36,二、外周耐受形成机制： 克隆无能及不活化： 常见原因（以B细胞为例）：缺乏Th辅助：组织特异性抗原浓
11、度适宜，可以激活B细胞，但Th不活化，不能提供细胞因子，致B细胞无能；可溶性抗原单体-BCRBCR不能交联B不能活化克隆无能及克隆清除生发中心里，中央细胞经过抗原选择和亲和力成熟，使对自身抗原起反应的B细胞克隆发生凋亡,第二节 免疫耐受机制,病原体感染时，Th细胞经过旁路途径活化，提供免疫忽视型自身应答B细胞活化所需要的细胞因子，从而产生免疫应答。,37,二、外周耐受形成机制：免疫调节细胞的作用细胞因子的作用信号转导障碍与免疫耐受免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答生理屏障抑制性细胞因子,第二节 免疫耐受机制,38,第三节 免疫耐受与临床医学,一、建立免疫耐受二、打破免疫耐受,39,第三
12、节 免疫耐受及临床医学,一、建立免疫耐受 建立免疫耐受从两个方面着手：抑制免疫应答拮抗免疫原,40,第三节 免疫耐受及临床医学,一、建立免疫耐受口服免疫原，建立全身免疫耐受口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异免疫，而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给以相同免疫原时，不能诱导免疫应答。,41,第三节 免疫耐受及临床医学,一、建立免疫耐受静脉注射抗原 静脉注射单体Ag，BCR不能交联B无能建立免疫耐受 例：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种异型Ag的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。,42,第三节 免疫耐受及临床医学,一、建立免疫耐受移植骨髓及胸腺阴性选择发生在中枢免疫器官（胸腺和骨髓）中，发生于T
13、、B细胞分化发育阶段，此时接触Ag均产生耐受。人的自身免疫病，给病人移植以骨髓及胚胎胸腺，可部分建立正常免疫系统的网络调节功能，减轻或缓解自身免疫病,43,第三节 免疫耐受及临床医学,一、建立免疫耐受转染基因脱敏治疗 在I型超敏反应中，皮下多次注射小剂量变应原，可诱导IFN-、TGF-产生，促进IgG型抗体产生，抑制IgE型抗体产生。,44,45,第三节 免疫耐受及临床医学,一、建立免疫耐受防止感染分子模拟作用DC成熟与活化Th旁路诱导产生具有特异拮抗作用的调节性T细胞自身抗原肽拮抗剂的使用,46,第三节 免疫耐受与临床医学,二、打破免疫耐受免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗细胞因子及其抗体的合理使用多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子,1.分类先天免疫耐受（免疫系统发育成熟前接触抗原，如自身抗原）和后天免疫耐受（出生后经人工诱导产生） 完全免疫耐受（T、B细胞均耐受）和部分免疫耐受（ T or B细胞耐受)中枢耐受(胚胎期和出生后，免疫系统未成熟接触自身抗原）和外周耐受（成熟T、B接触自身或非己抗原所形成的耐受）2. 概念：免疫耐受，免疫忽视3.抗原因素对免疫耐受形成的影响4. T、B细胞中枢耐受机制：克隆清除,小 结,
