1、第10章,高血压的药物治疗,高血压,高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病,成人血压140/90mmHg 休息5分钟以上，2次以上非同日测得的血压 140/90mmHg可以诊断为高血压。发病率 15%20%,高血压分型,原发性（高血压病）90%95%(遗传、饮食、肥胖、精神刺激等),继发性（症状性高血压）5%10%（原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、肾血管性高血压、肾素分泌瘤等 ）,中国高血压防治指南 2005年修订版,高血压分级或分类,发病机制,1、交感神经功能亢进 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统病变 3、肾性水钠潴留4、胰岛素抵抗5、血管舒缓肽-激肽-前列
2、腺素系统 6、血管内皮松弛因子-收缩因子系统 7、降钙素基因相关肽,临床表现,早期多无症状。 血压初期呈波动性，可暂时升高也可下降至正常水平。 头痛、头晕、眼花、失眠、注意力不集中、记忆力减退、乏力、心悸等，症状与血压严重程度未必一致。 主动脉瓣第二心音亢进，左室肥厚、心、脑、肾、眼受损,主要并发症,并发症,心衰、冠心病 脑血管意外 肾衰 视网膜病变,抗高血压治疗的目标,提高高血压药物治疗的合理性、技巧性是当务之急,我国高血压的知晓率为44.7%，治疗率为28.2%控制率仅8.1% 原因不在于无法获得药物，而应归咎于治疗不力！,案例1,张某，男，65岁。主诉：半个月来心跳气急，头痛，夜间不能平
3、卧。现病史：多年前体检时发现血压稍高，无自觉症状，未用药。1年前出现劳累后头疼、头晕，血压170/100mmHg，服用复方降压片后，血压可稳定于135/90mmHg，症状消失后即停药。以后前述症状反复出现，近来因劳累心悸气短，下肢浮肿，夜间不能平卧。体检发现：神志清醒，半卧位，呼吸稍促，颈静脉怒张，血压180/130mmHg，心率90次/min，两肺底有湿性啰音，心脏向左扩大。诊断为：原发性高血压；高血压性心脏病。给予氢氯噻嗪片口服，25mg/次，12次/d，依那普利片口服，10mg/次，1次/d，并休息。三日后症状明显改善，血压145/85mmHg。问题：1.高血压患者早期治疗应选择什么药物
4、？如何应用？其理论基础是什么？2.对该患者还可应用什么药物治疗，提出用药建议并考虑如何减少不良反应？,1. 利尿药 （1）噻嗪类和相关药物：氢氯噻嗪、氯噻酮 （2）袢利尿药：呋塞米、依他尼酸 （3）潴钾利尿药：螺内酯、氨苯喋啶 2. 肾素-血管紧张素系统抑制药（1）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利（2）血管紧张素受体阻断药：氯沙坦、缬沙坦 （3）肾素抑制药：雷米克林3. 钙通道阻滞药：硝苯地平、氨氯地平,第1节 抗高血压药的分类,分为5类,4. 交感神经抑制药 （1）中枢性降压药：可乐定、莫索尼定 （2）神经节阻滞药：樟磺咪芬 （3）去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利血平、胍乙啶 （4
5、）受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪 （5）受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔 （6）、受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛 5. 血管扩张药 （1）直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠 （2）钾通道开放药：二氮嗪、吡那地尔、米诺地尔 （3）其他：乌拉地尔,一线用药,利尿药钙拮抗药 受体阻断药血管紧张素转换酶抑制药(ACEI) 血管紧张素受体拮抗药 1受体阻断药,是治疗高血压的常用药，可单独治疗轻度高血压，也常与其他降压药合并用以治疗中、重度高血压。 联合用药中，其他降压药无效时，加用利尿剂，疗效显著。 对老年人、肥胖的高血压患者效果更加明显。,第二节 常用抗高血压药物,一、利尿药（基础降压药）,1、初期
6、（23 w），排钠利尿，细胞外液和血容量，心输出量，Bp。,降压机制:,2、长期 血管平滑肌细胞内Na+含量减少， 通过Na+- Ca2+，细胞内Ca2+ 血管平滑肌对NA、血管紧张素等缩血管物质敏感性降低。 诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽，前列腺素等。,（一）噻嗪类（thiazides）,氢氯噻嗪 降压特点： 1、缓慢（2-4w)、温和(10)、持久、无耐受性 2、可增高血浆肾素活性，应合用受体阻断剂。降压时应限制 Na+ 摄入量。,临床应用与评价,轻度高血压，单独应用（25mg）中、重度高血压，与其他药联用；用于高血压治疗，尤其是伴有心力衰竭的高血压患者。通常小剂量氢氯噻嗪（6.25-1
7、2.5mg/d） 即可获得满意降压作用。 2. 长期应用，应与保钾利尿药或ACEI类药合用。,1. 电解质紊乱：低血钾、低血镁、低氯碱血症。 2. 潴留现象：高尿酸血症、高钙血症。 3. 代谢性变化：高血糖、高脂血症。 4. 高敏反应：皮疹、光敏性、发热等。 5. 其他：升高血浆肾素水平，削弱降压效果。 多与其他降压药合用，12.5-50mg/d，1-2次口服。小于 25mg/d，对糖耐量与血脂代谢影响较小。,不良反应,药物剂量与用法,吲达帕胺（indapamide，寿比山）作用：（1）利尿（2）降压：扩小动脉；阻滞Ca2+内流； 促血管内皮产生EDRF。（3）抗心肌肥厚 用于轻、中度高血压。
8、不影响血脂，适用于高脂血症者。,代表药是呋塞米，作用时间短，利尿作用强，不良反应多，抗高血压作用与噻嗪类相仿。主要用于高血压危象时，快速控制血压；也可用于具有氮质血症的肾功能不全高血压患者。,（二）袢利尿药,常用的保钾利尿药为阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶，降压作用与噻嗪类相似。优点是降压不引起低血钾、高血糖与高尿酸血症，不影响血脂。但可致高血钾症，对肾功能受损者不宜使用，常用于对抗其他利尿药的失钾作用及发挥协同利尿作用。,（三）潴钾利尿药,临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主，但长期应用易 致电解质及血脂代谢紊乱，增加尿酸及血浆肾素活性。 高效利尿药不作为轻症高血压的一线药，而用于高血压 危象及伴有
9、慢性肾功能不良的高血压患者。 由于排Na+是利尿药降压的重要原因，因此对于患者一 般中度限钠，每天58g。适量补钾，每天13g。 一般情况下利尿剂使用时，剂量宜小，不宜大，因其 降压效应的曲线较平坦，而其副作用与剂量相关。 保钾利尿药可引起高血钾，一般和排钾利尿药合用，不宜与ACEI合用,利尿剂使用注意事项,按化学结构不同可分为三类：二氢吡啶类，苯烷胺类，地尔硫卓类。这三类药物基本作用均为抑制钙进入细胞内，仅作用部位有所侧重而不同。 选择性阻滞细胞膜上钙通道，干扰钙内流；也可作用于肌浆网上的钙通道，使钙贮存减少，使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低，兴奋性减弱，导致心肌收缩力降低、血管扩张。,二、
10、钙拮抗药CCB,二氢吡啶类选择性作用于血管，抑制钙离子进入血管平滑肌细胞，间接舒张周围血管和降低外周阻力而发挥降压作用，是最常用的治疗高血压药物，代表药物为硝苯地平。苯烷胺类，地尔硫桌类对血管选择性差，不引起显著的血压下降，对心脏的窦房结、房室结有抑制作用，易导致房室传导阻滞，并有负性肌力作用，适用于心率增快的高血压病人。,第一代钙通道阻滞剂对心血管作用比较 硝苯地平 地尔硫卓 维拉帕米 扩张外周血管 5 3 4扩张冠状血管 5 4 4负性肌力 1 2 4负性频率 1 5 5,硝苯地平 nifedipine（心痛定） 【临床应用与评价】 （1）用于高血压病或肾性高血压，对重症、恶性高血压或高血
11、压脑病也有效。尤适用于伴心绞痛、糖尿病、支气管哮喘、高脂血症的患者。（2）治疗冠心病，尤以冠状动脉痉挛引起的心绞痛最佳。,二、钙拮抗药CCB,【作用特点】 1 降压程度与原血压高度呈正相关, 对正常血 压者无明显降压效果； 2 口服吸收良好，起效快； 3 可引起反射性心率血浆肾素活性 合用受体阻断剂。 4 短效制剂长期用药可加重心肌缺血、增加心性猝死,硝苯地平 nifedipine,硝苯地平 nifedipine,非洛地平 （filodipine，波依定）,【作用特点】 1 与钙调蛋白作用，主要干扰细胞内钙的利用 2 可使反射性加快的心率减慢，血浆肾素活性降低。 3 长期应用，可抑制左心和血管
12、壁的肥大。 4 利尿钠作用 5 适用于各型高血压，也可用于治疗缺血性心脏病和心力衰竭。对伴有心脑供血不足的高血压患者疗效较佳 6 可出现踝肿胀,新一代二氢吡啶类药，为缓释剂，t1/23550小时，1次/d，生物利用度64。起效和缓，渐进降压，疗效维持久；对血管平滑肌选择性更强，几乎无负性肌力和负性频率作用，且不影响心肌传导系统。其血管扩张作用是逐渐产生的，不易出现急性低血压不引起反射性交感神经兴奋及肾素分泌；轻中度高血压；稳定型及变异型心绞痛。,氨氯地平（amlodipine,络活喜）,受体阻断药的种类多，降压机制、临床应用及不良反应相似。 其主要差别是对心脏1受体的选择性，内在拟交感活性、生
13、物利用度和体内消除速率等。 理想的受体阻断药具有以下特点：长效、心脏选择性高、常用剂量即可发挥疗效、具有益的药代动力学特征、有血管扩张作用、不影响脂质代谢。,三、受体阻断药,普萘洛尔 propranolol 抗高血压作用： 降压作用强于噻嗪类利尿药【降压机制】 肾: 阻断肾脏(肾小球旁器细胞)1受体抑制肾素分泌 ； 心脏: 受体 心输出量 ； (心率、心肌收缩力) 中枢: 受体 中枢兴奋性神经元 外周交感神经张力血管阻力； 突触前膜:交感神经末梢突触前膜受体 递质释放 5 促进PGI2合成,受体阻断药,1. 可单独使用作为降血压的首选药。 2. 对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高者疗效较
14、好。 3. 对心肌梗死、高血压伴心绞痛患者疗效尤佳。 4.优点:不引起体位性低血压。 5.常与利尿药、血管扩张药合用（克服心率加快、肾素增加）。,临床应用与评价,1.一般副作用：眩晕、疲倦、嗜睡、胃肠紊乱。 2.心脏抑制作用：严重心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、四肢冷厥及雷诺现象。可用异丙肾上腺素或阿托品拮抗。 3.脂质代谢紊乱：无内在拟交感活性者可升高三酰甘油、VLDL,降低高密度脂蛋白，长期、大剂量使用时出现。4.延缓血糖恢复,掩盖低血糖症状,不良反应和防治,1. 别名萘羟心安，康加多尔。2. 对1、2受体无选择性，也无内在拟交感活性。对受体的阻断作用为普奈洛尔的2-4倍
15、。3. 主要呈现心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，血压降低和血浆肾素活性降低。4. 能增加肾血流，肾功能不全且需用受体阻断药时作首选,纳多洛尔（nadolol）,阿替洛尔（atenolol, 氨酰心安 ）1.对1受体具有较高的选择性阻断作用，无内在活性，无膜稳定作用。对2受体作用较弱，但对哮喘病人仍需慎用。3.用于各种原因所致的轻、中度高血压，包括老年高血压病和妊娠期高血压。降压作用持续时间长，每日服用1次。,1受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔,美托洛尔（metoprolol，倍他乐克）1.阻断-受体的作用与普萘洛尔（PP）相当，对1-受体的选择性稍逊于阿替洛尔，无内在拟交感活性，对血管和
16、支气管平滑肌的收缩作用较普奈洛尔弱。2. 用于治疗高血压、心绞痛。中断治疗时一般应在7-10d内逐渐撤销，尤其对缺血性心脏病患者，骤然停药可使病情恶化。3. 无肾脏保护作用。长期使用可使肾功能快速下降。,拉贝洛尔（labetalol）1. 对1和1受体均有竞争性阻断作用。阻断-受体的作用弱于普萘洛尔，阻断受体的作用较阻断1受体强5至10倍。2. 本药降压作用中等偏强。心率减慢作用弱于普奈洛尔，降压作用出现较快。增加肾血流量。3. 多用于中度和重度高血压、心绞痛，静脉注射可治疗高血压危象。,、受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛,1.选择性阻断1和非选择性阻断受体，无内在拟交感活性。2.血压下降主要是
17、外周血管阻力下降所致，对心输出量及心率影响较小。3.用于轻、中度高血压，或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压，不良反应较少。,卡维地洛（carvedilol）,ACEI是近年来广泛应用于临床的一类新型、安全、有效的降压药。卡托普利是第一个口服有效的ACEI，自1981年开始用于临床。1993年世界卫生组织正式将ACEI列为一线降压药物。因为ACEI降压程度可与受体阻滞剂相比，接近利尿剂的降压能力；较受体阻滞剂和利尿剂更能提高患者生存质量。,四、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,血管紧张素系统 血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,AT1受体收缩血管释放醛固酮促细胞增殖肥大,AT2受体释放NO部分
18、对抗 AT1受体作用,ACE,激肽系统激肽原,缓激肽,失活,扩张血管,降低血压,糜酶旁路,肾素,基本药理作用,阻止AngII生成，取消其缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用；保存缓激肽活性保护血管内皮细胞，逆转高血压等所致内皮细胞功能损伤，恢复内皮依赖性的血管舒张作用；抗心肌缺血、保护心肌增敏胰岛素,降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量无明显影响；可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构；能增加肾血流量，保护肾脏；能改善胰岛素抵抗，不引起脂质代谢改变；久用不易产生耐受性。,降压优点：,ACEI临床应用,高血压充血性心力衰竭与心肌梗死糖尿病性肾病与
19、其他肾病,高血压,轻中度高血压单用，加用利尿药增效; 肾血管性高血压疗效好; 保护心肾脑，减轻心肌肥厚, 阻止 或逆转心血管病理性重构 。 伴心衰、糖尿病、肾病首选。,充血性心力衰竭与心肌梗死,降低心衰死亡率, 改善充血性心力衰竭预 后, 延长寿命。 降低心肌梗死的死亡率 , 改善血流动力学 和器官灌流。,糖尿病性肾病与其他肾病,肾脏保护作用与降压无关, 是舒张出球小动脉的结果。,小剂量时（37.5mg/d），ACEI的不良反应发生率很低，剂量过大时，并不会带来更大的降压效果，但副反应却会随之增加。 1.咳嗽（5%20%）：为刺激性干咳，常在用药后1周至6个月内出现。缓激肽和 ( 或 ) 前列
20、腺素、P 物质在肺内积蓄。2.低血压（2%）：见于开始剂量过大时，应小量开始使用。,不良反应和防治,3. 高血钾：可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药、受体阻断药及补钾的病人。 4. 对胎儿的影响：对胎儿器官形成的早期（妊娠第一至第三个月）无致畸作用，但持续应用可造成胎儿死亡。 5. 其他：血管神经性水肿、肾功能受损，久用可因血锌降低而引起皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等，补充锌可望克服。肾动脉狭窄者禁用 。,在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACEI舒张出球小动脉, 减低肾灌注压, 致肾滤过率与肾功能降低。,卡托普利（captopril）【药理作用及机制】1、ACEI可通过抑制整体An
21、g形成，对血管、肾发挥直接作用；并进一步影响交感神经系统及醛固酮的分泌而发生间接作用。2、ACEI也抑制局部RAAS，使局部生成的Ang减少。 3、减少缓激肽的降解 。,【药动学与影响因素】 口服易吸收，空腹服用生物利用度为70%，饭后服用生物利用度减少至30%-40%。半衰期2小时。,【临床应用与评价】 对绝大多数轻、中度高血压有效，特别对高肾素型高血压疗效更佳，尤其适合合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭、急性心肌梗死后高血压。 治疗糖尿病性肾病和其他肾病。,依那普利（enalapril）【药理作用与机制】 依那普利为第二代不含巯基的强效血管紧张素转换酶抑制药，是前体药，活性代谢
22、产物依那普利拉发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10倍，降压作用慢而持久。,【药动学与影响因素】 口服吸收迅速，生物利用度约60，不受进食影响。【临床应用与评价】 适用于各期高血压病、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压及充血性心衰。疗效与卡托普利相似，但降压作用强而持久。,【不良反应和防治】 因不含巯基，副作用小于卡托普利，以咳嗽、头痛、头晕较常见，其他尚有低血压、恶心、腹泻、肌肉痉挛、血管神经性水肿等。偶可引起血红蛋白减少和转氨酶升高。,依那普利（enalapril),1.长效2.强效3.慢效：前药（转化为依那普利拉）4.吸收不受胃内食物影响5.不含SH,赖诺普利（lisinop
23、ril),1.口服不受食物影响2.原形经肾脏排泄3.作用持久,苯那普利 （benazepril),1. 前药2.轻至中度肾功减退或肝硬化对血药浓 度影响小3.乳汁中含量极少4.作用强而持久5.增加肾血流，改善肾功能,福辛普利(fosinopril),1. 前药2. 抑制心脑 ACE 作用强而持久, 抑制肾脏 ACE 作用弱而短。3. 肝肾双通道排泄4. 哺乳妇女忌用。,五、血管紧张素受体拮抗剂,氯沙坦(Losartan) 缬沙坦(Valsartan) 适用和禁用对象与ACEI同，目前主要用于ACEI治疗后发生干咳的患者,ARB作用机制,ARB,阻断AT1R,血容量,血管阻力,心血管肥厚,ADS
24、,血压,心脏负荷,肾素,AngII,AT2R,NO,ACEI与ARB特点比较,ARB 完全阻滞ACE和非ACE途径 生成的AngII与受体结合 只阻滞AT1受体效应，不 影响AT2、 AT3、 AT4受体 不影响缓激肽系统 不发生咳嗽 无AngII、ADS逃逸,ACEI只阻滞ACE途径生成的AngII抑制AT1、AT2、 AT3、AT4受体效应加强缓激肽系统作用咳嗽相对常见有AngII、ADS逃逸,【临床应用与评价】1. 进食不影响其生物利用度。2. 可产生ACEI抑制Ang所致的副作用，其作用和Ang作用的降低呈非相关依赖性，本品不引起干咳，引发血管神经性水肿的发生率较低。3. 长期用药的安
25、全性有待进一步观察。,氯沙坦（losartan）,缬沙坦（valsartan),1. 长效2. 食物影响吸收,厄贝沙坦 (irbesartan),1. 吸收不受食物影响2. 肝肾功能不全一般不需调节剂量3. 无促尿酸排泄作用,坎替沙坦(candesartan),1.强效、长效2.前药, 体内转化为 CV-119743.食物不影响吸收。,受体阻断药,哌唑嗪（脉宁平）作用：1.选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体，舒张小动、静脉血管平滑肌，降低外周阻力，增加静脉容量而降压。 2.降压作用中等偏强 3.不引起反射性心率加快，不增加NA释放 4.降低血脂 TC TG LDL HDL 用途：1.中度高血压
26、及并发肾功能障碍者。对重度高血压与利尿药、-R阻断药联用。 2.慢性肾功能不全,不良反应：主要是“首剂现象”首剂现象：部分病人首次应用哌唑嗪后可出现体位性低血压、心悸、晕厥等。若首剂减半量，并于睡前服可避免。,哌唑嗪对妊娠、肾功不良、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大的高血压患者尤为适宜。特拉唑嗪作用比哌唑嗪稍弱，其特点t1/2较长，约12小时多沙唑嗪强度为哌唑嗪的1/2。但作用时间较长曲马唑嗪降低立位性高血压较卧位更显著,其它,中枢降压药可乐定可用于治疗高血压危象血管扩张药：硝普钠、肼屈嗪、硝酸甘油、二氮嗪等主要用于高血压急症,WHO、ISH抗高血压药物选择的建议：,高血压的治疗目标,确切降
27、压稳定降压减轻或逆转靶器官损伤，降低并发症的发生率和病死率。抗高血压治疗的目标血压： 一般患者 140/90mmHg 糖尿病、肾病患者 130/80mmHg,1.有效治疗、终生治疗2.根据病情及合并症选用药物1级高血压 无并发症或合并症 单独使用一线抗高血压药物2级高血压两种或以上降压药联合 三种联合必须有利尿药良好依从性 36个月达到血压控制目标值3.保护靶器官4.平稳降压5.剂量个体化及停药问题6.联合用药：不宜将同类药物联合应用,抗高血压药应用原则,ACEI + 钙拮抗剂 逆转心肌肥厚，减少心血管事件、改善肾功能等作用优于单一用药。,谷/峰比值：第一天用安慰剂，第二天给治疗药。药物效应最
28、大时两天的差值称为“峰”，下一次给药前的差值称为“谷”，抗高血压药的“谷/峰比值”应在50%以上。,降压药的联合应用,利尿药与ACE-I（或血管紧张素II受体拮抗剂）-D (diuretics)与A 优点（1）增强降压效果 （2）维持钾平衡 （3）利尿药升高血浆肾素水平，ACEI 阻断肾素作用 （4）维持正常血糖水平,降压药的联合应用,2. 利尿药与-受体拮抗剂D与B 3. 钙通道阻断剂与ACE-I C与A 4. -受体拮抗剂与-受体拮抗剂 与 5. 受体阻滞剂和二氢吡啶钙拮抗剂,特殊情况下降压药物的选择,1.合并有心力衰竭者,ACEI、利尿剂 2 老年人收缩期高血压，宜选用利尿剂、长效二氢吡啶类钙阻滞剂 3 合并蛋白尿、中度肾衰，选用ACEI 4. 伴有脂质代谢异常，可选用1阻滞药，不宜用阻滞药和利尿药 5.合并哮喘、心脏传导阻滞者不宜用阻滞药；痛风患者不宜用利尿剂 6.合并糖尿病,宜用ACEI 噻嗪类,
