1、2018/7/15,1,离子通道病与药物治疗,天津医科大学药理学教研室娄建石,2018/7/15,2,目的及要求：,1. 了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关 系等。2.熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。3. 掌握心脏离子通道病的药物分类、作用和作用原 理以及临床应用。,2018/7/15,3,课程内容：,1. 离子通道的基本情况；2. 离子通道病的基本情况；3. 钠离子通道病；4. 钾离子通道病；5. 钙离子通道病；6. 氯离子通道病；7. 离子通道病基因检测8. 作用于各离子通道的治疗药物。,2018/7/15,4,1.离子通道的基本情况,离子通道（Ionic Channel）
2、离子通道是主管离子进出细胞的一种蛋白质，广泛分布于可兴奋性与非可兴奋性细胞膜上。特征 选择性和门控。各离子顺浓度梯度通过各自离子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。功能 能产生和传导电信号。,2018/7/15,5,离子通道的基本结构,S1,S2,S3,S4,S5,S6,N,C,细胞外,细胞内,2018/7/15,6,离子通道的基本结构,离子通道蛋白是多亚基构成的复合体。构成孔道的是亚基，它在膜上形成个跨膜区，每区由个呈螺旋形式的跨膜肽段1 6 ，其间由肽链连接。5 6 的肽链贯穿于膜内构成亲水性选择性离子通道，称孔道区（ pore region），简称区，是药物影响的重要部位。4 含有一些带
3、正电荷的氨基酸残基，可随膜电位变化而在膜内移动，称为电压感受器（voltage sensor）。不同的通道结构稍有不同。,2018/7/15,7,2018/7/15,8,离子通道的分类,按照出入的离子分类Na通道K通道Ca2通道Cl通道,2018/7/15,9,离子通道与动作电位的关系,2018/7/15,10,按照门控机制分类电压门控离子通道（Voltage-gated Ionic Channels）又称电压依赖性离子通道（Voltage-dependent Ionic Channels）其开关由膜电位决定（电压依赖）并与电位变化时间有关（时间依赖）。后者在维持可兴奋细胞动作电位方面起着相当
4、重要的作用。化学门控离子通道（Chemically-gated Ionic Channels）又称配体门控离子通道（Ligand-gated Ion Channels），其开关由相应配体（如神经递质、激素、自体活性物质、药物等）控制。,2018/7/15,11,机械门控离子通道（Mechanically-gated Ionic Channels）其开关由机械刺激引起通道开放。如触觉和听觉感受器。其他门控离子通道 如容积敏感性钾通道在细胞肿胀时开放；H+门控性阳离子通道与酸中毒有关；肽类门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等。非门控离子通道 始终处于开放状态，不受外界信号刺激和影响。如神经和肌肉
5、细胞静息状态时钾通道。,2018/7/15,12,化学门控和电压门控离子通道示意图,2018/7/15,13,在门控机制中开关至少经历三种不同状态的循环，即静息关闭状态（closed resting state， R）开放状态（open state，O）失活关闭状态（closed inactive state， I） 刺激后激活 依时逐渐失活 刺激后复活,2018/7/15,14,2018/7/15,15,A.L.Hodgkin 和A.F.Huxley提出“模型”，他们假设通道的开关是由、两个门来控制的。即 门状态 门状态 通道状态 关 开 开 开 开 关 ,2018/7/15,16,2.离子
6、通道病,离子通道病（Ionic Channelpathies）是离子通道结构缺陷所引起的疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物质时，导致细胞激活、失活功能异常、机体生理功能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官。,2018/7/15,17,1990年美国Fontaine等首次报道高钾性周期性麻痹是因钠通道亚基基因突变所致，研究结果刊登在当年的科学上，从而揭开了离子通道病研究序幕。,离子通道病的基本性质,2018/7/15,18,先天因素：随着分子生物学技术的发展，近年来大
7、量研究表明细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道的分子结构异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。1995年Schott等在法国一家族中发现一些特殊类型的长QT综合征病例，该家族成员中先后有2人发生心脏猝死，存活的56人中，有21人受累。随后出生的8人，其中4人携带该基因，第4代未出生者经宫内诊断，发现均有窦房结功能异常。后来发现是细胞内锚蛋白异常所致。,离子通道病的病因,2018/7/15,19,锚蛋白：是细胞骨架锚蛋白（简称锚蛋白，Ankyrin），具有细胞万能适配器的美称，广泛的存在于细胞内，不同种属的锚蛋白具有高度同源性，表明其对维持机体的正常功能具有重要作用。脊椎动物的
8、锚蛋白分3类，即锚蛋白-R、锚蛋白-B及锚蛋白-G，它们分别由不同的基因编码，基因亦位于不同的染色体，其中锚蛋白-R在神经元及横纹肌细胞亦高表达，锚蛋白-B和锚蛋白-G在绝大多数细胞表达。由于30-45的遗传性心律失常未找到病因，说明还有许多致病基因尚不为人所知。锚蛋白基因突变的发现可导致遗传性心律失常，使人们第一次关注离子通道以外的领域，拓宽了人们的思路，为心律失常的研究提供了一套新的思维模式。,离子通道病的病因,2018/7/15,20,疾病因素：同时某些疾病又可引起离子通道功能的继发性改变。如高龄、心脏疾病、电解质紊乱（尤其是低钙血症和低镁血症）、肾脏或者肝脏功能衰竭、心动过缓或者长间歇
9、等。,离子通道病的病因,2018/7/15,21,药物因素：在过去的20多年中多达23种易引起通道功能改变。抗心律失常药奎尼丁、双异丙吡胺、普鲁卡因酰胺、索他洛尔、多非利特、伊布利特(胺碘酮除外）；抗生素红霉素、克拉霉素、斯帕沙星；抗疟药氯喹、卤泛群；抗精神失常药氟哌啶醇、甲硫哒嗪、匹莫齐特；抗抑郁药去甲咪嗪；胃肠动力药西沙必利；抗过敏药特非那定、阿司咪唑；镇痛药美沙酮。其中特非那定、阿司咪唑、美沙酮、西沙必利被撤市或严格限制应用。,离子通道病的病因,2018/7/15,22,离子通道病的分类,钠通道病 骨骼肌钠通道疾病 心脏疾病：第三类长QT间期症(LQT3)、原发性心室纤颤(IVF)钾通道
10、病 Adersens 综合征 神经性耳聋 阵发性共济失调,高血钾性周期麻痹 （HyperPP）先天性肌强直病 （PC）钾离子恶化肌强直病（PAM）非典型肌强直病 （AM）,2018/7/15,23,钙通道病低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、发作性共济失调型、脊髓小脑共济失调型、中央轴空症氯通道病ClC-1的突变引起肌强直、ClC-K与人类Bartters 综合征ClC-5的突变引起Dents 病,2018/7/15,24,3. 钠离子通道病,电压门控性钠通道（VGSCs）特性： 电压依赖性：去极化 通道激活 通道失活； 对Na+的高度选择性； 激活和失活速度快； 有特异性激活剂和阻滞剂 。
11、,内向钠电流达最大效应,2018/7/15,25,分类：根据对钠通道阻滞剂的敏感性分为神经类钠通道骨骼肌类钠通道心肌类钠通道,2018/7/15,26,功能：心脏、神经和肌肉细胞的动作电位始于快钠通道的激活；对可兴奋细胞动作电位除极时初始内相电流负责；维持细胞膜的兴奋性及其传导。,2018/7/15,27,基因学基础：,研究资料表明人类染色体17q23(17号长臂23带)位上钠通道亚基SCN4A基因突变可诱发骨骼肌钠通道疾病；分子病理学研究表明位于染色体3p21-24上编码心肌通道（hH1）SCN5A突变后可诱发LQT3、SQT、IVF(原发性室颤)、Brugada综合征(右束支传导阻滞-多行
12、性室速-晕厥综合征、意外夜间猝死综合征)和进行性心肌传导缺陷。,2018/7/15,28,2018/7/15,29,临床表现：,骨骼肌钠通道疾病高血钾性周期性麻痹（HyperPP）： 呈一过性肌无力或麻痹，以及在发作前出现肌强直征兆，通常发作于运动后休息时或摄入富K+食物造成血钾浓度升高引起。先天性肌强直病（PC）： 肌肉强直，寒冷环境加剧，被动的高强度肌肉活动会引起长时期的肌无力。,2018/7/15,30,钾离子恶化肌强直病（PAM）： 与PC相似，肌肉在静息后再活动时出现僵硬症状，不 表现温度依赖性，但可被摄入的K+所加剧。 非典型肌强直病（AM）： 肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外的K
13、+浓度升高 引起的影响。,2018/7/15,31,心脏钠通道疾病第三类长QT间期症 (LQT3)： 心律失常，心电图QT间期延长，心肌细胞复极化异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、昏厥甚至猝死。原发性心室纤颤 (IVF) ： 心跳陡然过速（200400次/min）且无规律，导致心脏对大脑和整个机体供血紊乱。,2018/7/15,32,2018/7/15,33,Brugada 综合征： 患者大多为男性，且以亚洲人为好发人群，临床特征是昏厥、心跳停搏，发作时心电图监测几乎均为室颤（VF）。心电图QT间期延长，心肌细胞复极化异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、甚至猝死。,2018/7/15,34,
14、2018/7/15,35,2018/7/15,36,神经钠通道疾病钠通道与癫痫、惊厥： 各种癫痫发作；良性家族性惊厥、热惊厥等。钠通道与疼痛： 三叉神经痛、外周神经痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。,2018/7/15,37,4.钾离子通道病,分类： 瞬时外向钾通道（ Ito ） 延迟外向整流钾通道（ IK ） 内向整流钾通道（ Kir ） 钙激活钾通道（KCa） ATP敏感钾通道（ KATP ） 乙酰胆碱激活钾通道（ KACh ） 超速延迟整流钾通道（ IKur ）,2018/7/15,38,瞬时外向钾通道（ Ito ）特性：电压依赖性：Ito电流在细胞膜去极化时激活为外向钾电流，其大小与细胞膜电位
15、有关；时间依赖性：电流幅度与时间有关；频率依赖性：通道开放频繁，药物阻滞作用强；失活：是心脏Ito电流的标志性特征，指通道在去极化电压作用下开放后构型改变，处于一种稳定的非导通状态。,2018/7/15,39,瞬时外向钾通道（ Ito ）功能：Ito是心肌细胞动作电位复极的重要因素，决定心电图上T波的形成，并与缺血损伤的细胞反应有关；参与控制钙电流密度， Ito通过影响平台期起始部分，影响L-型钙电流。,2018/7/15,40,延迟外向整流钾通道（ IK ）特性：在阶跃电压去极化后，其膜电导变化有一段明显的延迟而命名；时间依赖性；电压依赖性。,2018/7/15,41,延迟外向整流钾通道（
16、IK ）功能：Ik具有明显的种属差异性。在豚鼠心房和心室肌细胞存在Ik通道，大鼠心室肌细胞缺乏Ik通道，故而ADP短；限制Na+内流，IKr和Iks参与心肌细胞动作电位的复极化过程，IKs为复极2期的主要复极电流；IKr和IKs 通道是心律失常发生及抗心律失常药物作用的重要靶点。,2018/7/15,42,内向整流钾通道（Kir）特性：整流特性： Ik1电流在负于翻转电位时的内向部分与电压呈线性关系，而正于翻转电位时不呈线性关系；电压依赖性：细胞膜超极化时激活为内向钾电流，复极化过程表现为外向电流；时间依赖性；失活：极度超极化时，Ik1有快、慢两相失活表现；,2018/7/15,43,内向整流
17、钾通道（Kir）功能：决定细胞的兴奋性；防止由于Na+-K+泵的作用而使膜超极化大于钾的平衡电位和减少钾的丢失；减少由于持久的膜去极化时能量的耗竭；调节血管平滑肌的舒缩活动。,2018/7/15,44,内向整流钾通道（Kir）功能：,2018/7/15,45,钙激活钾通道（KCa）特性：分为大(B)、中(I)、小(S)电导型KCa；对电压和钙敏感；BKCa的门控机制表现出对胞内钙浓度的敏感性和对膜电位的依赖性；IKCa具有内向整流特性；SKCa的门控机制有别于BKCa和 IKCa，明显缺乏电压依赖性，而对胞内钙浓度的敏感性却强于两者。,2018/7/15,46,钙激活钾通道（KCa）功能：分布
18、在除心肌细胞以外的血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、神经细胞和其他组织细胞；在VSMC除直接参与膜电位形成外，其主要功能在于调控血管尤其是阻力血管的肌原性张力；参与维持内皮细胞静息膜电位，调节钙离子内流；神经元表达多种Kca通道，在调节神经元兴奋性，放电频率和膜振荡中起重要作用。,2018/7/15,47,钙激活钾通道（KCa）分类：,2018/7/15,48,ATP敏感钾通道（ KATP ）特性：不同的Kir6.X和SUR（磺酰脲受体）亚基组成的KATP对KATP阻滞剂和开放剂的定性及定量反应不同；SUR1/Kir6.1所得的KATP可被代谢产物及二氮嗪激活；SUR1/Kir6.2和对低浓度的磺
19、酰脲类药物敏感；SUR2A/Kir6.1表现出天然胰腺细胞KATP在核苷调节、生物物理特性和药理学特性方面相似；SUR2A/Kir6.2的爆发放电模式与心肌细胞KATP相似；SUR2B/Kir6.1在Mg2+存在时，ATP是维持通道调控状态下所必需的，但生理浓度ATP并不显著抑制通道活性。,2018/7/15,49,ATP敏感钾通道（ KATP ）功能：在心肌缺血、缺氧或代谢抑制胞浆中ATP/ADP比值下降时KATP通道开放，保护心肌免受缺血损伤，是已知产生缺血预处理诸因素的靶部位；胰腺细胞KATP通道对胰岛素分泌起十分重要的调节作用；KATP通道在缺氧时调节血管的张力，对血流代谢调节起重要作
20、用。,2018/7/15,50,ATP敏感钾通道（ KATP ）功能：,2018/7/15,51,2018/7/15,52,乙酰胆碱激活钾通道（ KACh）特性：M受体钾通道（KM）具有时间和电压依赖性；心房毒蕈碱激活钾通道 一种电导大、门控过程快的钾通道，具有内向整流特性；非选择性阳离子通道 同时允许Na+、Ca2+或K+通过，由配体作用于相应受体使之开放，属于配体门控离子通道。,2018/7/15,53,乙酰胆碱激活钾通道（ KACh）功能：KM能够维持静息电位，降低神经元的兴奋性和限制重复放电频率；ACh作用于M受体激活KACh，增加舒张电位，导致负性频率作用；非选择性阳离子通道能够通过
21、兴奋-收缩耦联引起骨骼肌收缩。,2018/7/15,54,超速延迟整流钾通道（ IKur ）特性：Ikur通道对四乙铵（TEA）、Ba2+及类抗心律失常药不敏感，但对四氨基吡啶（4-AP）高度敏感；4-AP对Ikur选择性抑制可以延长人心房的动作电位及心房的折返，而对心室无影响。,2018/7/15,55,超速延迟整流钾通道（ IKur ）功能：Ikur通道可能是新一代安全的抗心律失常药物的靶点；阻滞Ikur通道的药物不仅可以防止房颤或房扑，且不会导致室上性心律失常；选择性Ikur抑制剂对QT间期无影响，并且能使心房颤动的病人恢复到窦性频率。,2018/7/15,56,基因学基础 KCNJ2基
22、因是引起Adersens综合症的首要基因； KCNQ1突变除可引起LQT综合征外，KCNQ1/KCNE1 突变时还会产生一种隐性的先天性耳聋； 阵发性共济失调与KCNA1基因突变有关，该基因位于 染色体12p13上，编码电压依赖性钾离子通道 。 家族性高胰岛素血症是胰腺细胞SUR1/Kir6.2亚基 1479位甘氨酸突变为精氨酸所致。,2018/7/15,57,临床表现Adersens 综合征 主要是内向整流钾通道（Kir）变异引起周期性麻痹、心律不齐和骨骼结构异常三联征。 神经性耳聋 与内向整流钾通道（Kir）变异有关，临床表现以听力障碍，减退甚至消失为主要症状。阵发性共济失调 与内向整流钾
23、通道（Kir）变异有关，患者首发症状是双腿行走不稳，产生共济失调，有时还伴有短暂的认知丧失和运动失调。高胰岛素血症 主要是由于KATP变异导致高胰岛素血症。,2018/7/15,58,临床表现SQT综合征2000年，Gussak等首次正式提出了SQTS的概念，该类患者的心电图以缩短的QT间期和高尖T波为主要特征，主要与编码钾离子通道的基因相关，如KCNH2(SQTS1)、KCNQ1(SQTS2)、CNJ2(SQTS3)。这些基因被证实与LQTS和SQTS均有关联。当它们发生突变时，会导致钾离子外流增加，复极加速，动作电位时程缩短，心房和心室肌复极的离散度增加，从而容易发生折返性心律失常。Gai
24、ta等发现，SQTS患者的家族成员发生SCD的风险较高,2018/7/15,59,分类：根据门控机制分为： 电压门控钙通道和受体操纵性钙通道根据作用方式分为： 影响钙内流的钙通道和影响内钙储库释放的钙通道根据作用部位分为： 细胞膜上的钙通道和细胞器上的钙通道根据Ca2+i 改变的方式分为： 外钙内流通道和内钙释放通过的钙通道,5.钙离子通道病,2018/7/15,60,细胞外钙内流的通过的钙通道分为：电压门控钙通道（VDC）：有T、L、N、P、Q和R等 6个亚型受体操纵性钙通道(ROC)钙库调控性钙通道(SOC) 内钙释放通过的钙通道分为：三磷酸肌醇受体/钙通道（IP3R) Ryanodine
25、受体/钙通道（RyR）,2018/7/15,61,电压门控钙通道特性：门控电压：各类通道开放时所需的去极化电压不同；激活和失活速度慢；动作电位形状：由钙通道开放引起的动作电位上升缓慢且有一平台期；离子选择性低；具有特异性的激动剂和阻滞剂。,2018/7/15,62,钙库调控性钙通道特性：通道的激活不是由受体占领直接触发的；只要能引起内钙库的耗竭就能引起钙通道的开放；对典型的VDC阻滞剂不敏感，在去极化时可以被抑制；ICRAC幅度很小，很难测量，加入高浓度Ca+缓冲剂可以使ICRAC增加10倍；对阳离子的通透性：Ca2+Ba2+Sr2+Na+；生理条件下，CRAC对Ca2+的选择性与VDC相近，
26、甚至有时高于VDC；虽然对单通道的活性还不清楚，但有证据显示ICRAC的转运体不是载体而是离子通道 ；虽然CRAC对的Mn2+通透性很低，但ICRAC的激活常伴有Mn2+ 内流的增加；当Ca2+i 增加时， ICRAC会受到抑制。,2018/7/15,63,IP3R和RyR共同特性：这两个受体最重要的特性就是对Ca2+的敏感性钙致钙释放（ Ca2+ -induced Ca2+ release，CICR特性 ），即当少量Ca2+通过VDC内流后，就会触发大量的Ca2+从内钙库释放；,2018/7/15,64,IP3R的特性：无论是在单受体水平、单细胞水平还是在细胞群中，当IP3与IP3R结合时，
27、就会介导内钙库释放Ca2+；把IP3R嵌入脂膜中，当IP3与之结合时通道的开放频率增加；应用膜片钳技术研究了纯化的IP3R单通道电导的特性，发现其呈四种电导状态，电导值为20pS；IP3介导的IP3R通道开放具有全或无特性。,2018/7/15,65,RyR的特性： 低浓度ryanodine与高亲和力位点结合激活RyR通道，高浓度ryanodine与低亲和力位点结合抑制RyR功能，且两者结合具有使用依赖性；RyR含有4个不同的结合位点；单通道研究显示：在正常生理情况下，RyR包括有两或三种关闭态和两种开放态 ；通道的门控和电导具有电导依赖性。,2018/7/15,66,2018/7/15,67
28、,功能：主要调节细胞内的钙离子浓度（Ca2+i）；T型钙通道参与心脏自律性和血管张力的调节；L型钙通道主要影响心脏兴奋收缩偶联和血管舒缩调节；P型钙通道在神经递质的释放中起重要作用，主要参与中枢神经系统的活动。,2018/7/15,68,基因学基础低钾性周期性麻痹至少有3种不同核苷酸替换，引起 CACNL1A3基因片段发生错译突变；P/Q型通道功能损害所致的5-羟色胺释放缺陷，可能提供CACNL1A4突变和偏瘫型偏头痛发病间的联系；发作性共济失调型与家族性偏瘫型偏头痛的同一基因 CACNL1A4突变有关；脊髓小脑共济失调型的病变本质是由编码多聚氨酰胺系统的CAG三核苷酸重复序列扩增所致；在有或
29、无恶性高热的中央轴空症家族中都有骨骼肌RyR错译突变的报道。,2018/7/15,69,临床表现低钾性周期性麻痹： 发作性躯干和肢体无力，持续数小时至数天，延髓 肌、呼吸肌通常不受累。家族性偏瘫型偏头痛： 头痛伴有偏瘫先兆，典型者为短暂性偏瘫，持续数 小时至数天，也有时呈持续性。也可发生眼颤、共 济失调和小脑萎缩等。,2018/7/15,70,发作性共济失调型： 表现共济失调、眼颤、构音不清和眩晕，可呈进行 性，常见发作性眼颤和小脑萎缩等。 脊髓小脑共济失调型： 眼颤、构音困难、肢体和步态共济失调、振动觉和 位置觉损害，病程晚期可出现吞咽困难。 中央轴空症： 婴儿或儿童期出现肌张力低下或近端肌
30、无力，腱反射 减弱或消失，骨骼肌和心肌异常，易出现恶性高热。,2018/7/15,71,儿茶酚胺敏感的多形性室速：CPVT是一种严重的遗传性心律失常，多发生于健康的青少年，常由运动或激动诱发，心电图表现为双向性、多形性室性心动过速，临床表现为晕厥或猝死，猝死率达3050%。目前研究发现，CPVT其致病基因为RyR2和CASQ2。CASQ2基因定位于人1号染色体pl1一p133，其编码的CASQ2蛋白位于心肌细胞肌浆网终末池腔内，在调节肌浆网内Ca方面起着重要作用。CASQ2基因突变可能降低CASQ2蛋白对Ca的结合能力，降低肌浆网储存和释放Ca的能力。在此基础上，若发生交感神经兴奋，容易导致膜
31、电位的剧烈振荡，从而诱发CPVT。,2018/7/15,72,RyR2基因突变呈常染色体显性遗传，而CASQ2基因突变却属于常染色体隐性遗传。RyR2位于1号染色体q4243，编码心肌细胞肌浆网上的Ca 释放受体，是一种由钙离子诱导的Ca释放受体基因，主要调节细胞内钙离子水平，维持细胞正常的生理功能。相关基因突变导致RyR2通道功能发生异常，肌浆网释放过多Ca，引起延缓后除极，心电图上表现为双向多形室速。当交感神经兴奋时，导致通道通透性增加，使Ca外流增加，容易诱发早期和延迟后除极，从而导致室性快速性心律失常的发生。,2018/7/15,73,帕金森病：以ATP敏感性钾通道(ATPsensit
32、ive potassium channels，KlTP)和电压依赖性钾通道(voltagegated potassium channels，Kv)为代表的钾离子通道在基底节中存在大量的分布和表达，目前认为其功能异常与帕金森病(Parkinsong disease，PD)的发病密切相关，在PD的病理生理过程中具有重要作用。不同类型的钾通道调制剂对于不同类型的PD模型具有一定的治疗作用，钾通道有望成为PD的一种新型治疗靶点。已有的K ATP开放剂主要有iptakalim(Ipt)、pinacidil、diazoxide、cromakalim等，部分药物经离体及在体实验发现对于PD模型具有治疗作用。
33、,2018/7/15,74,分类：电压依赖性氯通道（VD-CLC）囊性纤维化跨膜转导体（CFTR）容量调节性氯通道（VR-CLC）钙激活的氯通道（CaCC）,6.氯离子通道病,2018/7/15,75,电压依赖性氯通道（VD-CLC）特性：电压依赖性开启，并且同其分子结构相对应，具有快、慢闸门两次开启过程，慢闸门的关闭导致通道失活；具有PCl-PBr- PI-离子渗透序列，是CLC家族氯通道电生理特征；不同的CLC家族氯通道又具有各自的特点。,2018/7/15,76,电压依赖性氯通道（VD-CLC）功能：骨骼肌CLC-1基因突变引起肌强直；CLC-2与细胞容量调节有关，是细胞内Cl-浓度的调
34、节体；目前发现CLC-3剪切变体CLC-3B可能是容量调节性氯通道的候选蛋白；CLC-5在胞饮中作用重要，功能缺失引起Dents病。,2018/7/15,77,囊性纤维化跨膜转导体（CFTR）特性 ：CFTR是电压非依赖性阴离子通道，激活过程必须有cAMP参与；在对称性氯离子条件下为线性电流，值得注意的是非对称性氯离子条件下具有整流性；CFTR激动剂对治疗囊性纤维化有重要意义。,2018/7/15,78,囊性纤维化跨膜转导体（CFTR）的功能：CFTR除转运Cl-外，更为重要的功能是作为其他蛋白的调节体调节其功能，包括：调节HCO3-盐和ATP转运；调节阿米洛利敏感性钠通道和钾通道；与细胞内p
35、H调节有关。,2018/7/15,79,容量调节性氯通道（VR-CLC）特性：电流在细胞外低渗条件下激活，具有中度外向整流性；具有SCN-I-NO3-Br-Cl-F-葡萄糖酸的阴离子渗透序列，有别于其他氯通道；在极化细胞表现“正电压失活，负电压缓慢失活”的特性，非极化细胞缺乏这种电压依赖性。,2018/7/15,80,容量调节性氯通道（VR-CLC）功能：与细胞增殖、分化、凋亡、调节性容量下降、凋亡性容量下降以及电活动有关；在心肌细胞中能加速折返性心律失常的发生发展，在心肌缺血和充血性心力衰竭中有重要作用，其阻滞剂蒽羧酸(anthracene-9-carboxylic acid，9-AC)能够
36、预防心肌细胞缺血再灌注损伤。,2018/7/15,81,钙激活的氯通道（CaCC）特性：细胞内钙增加以电压依赖方式激活该通道；电流具有外向整流性，在正电压区缓慢激活，在负电压区失活；具有SCN-I-Cl-gluconate的阴离子渗透序列，有别于其他氯通道；动力学特性明显与Ca2+i 和电压有关。,2018/7/15,82,钙激活的氯通道（CaCC）功能：是目前唯一具有细胞粘附功能的离子通道；在心肌细胞、神经细胞及血管平滑肌细胞等可兴奋细胞，通过起始负极过程参与动作电位的形成，并形成后电位；在血管平滑肌细胞其介导的除极使电压依赖性钙通道激活，导致血管收缩。,2018/7/15,83,基因学基础
37、人类先天性肌强直疾病的根本原因是ClC-1基因的突变；Bartters 综合征是由ClC-Kb的突变引起的；ClC-5主要表达于肾脏，ClC-5的基因突变与Dents病有密切联系。,2018/7/15,84,临床表现 ClC-K与人类Bartters 综合征： 肌无力，周期性麻痹，心律失常，肠麻痹等低钾症 状及烦渴，夜尿增多，骨质疏松等。 ClC-5的突变引起Dents 病： 持续性高蛋白尿、高氨基酸尿，高钙尿，但尿酸正 常。 ClC-1的突变引起肌强直： 以肌强直和肌肥大为主要临床表现。,2018/7/15,85,2011年，美国节律学会欧洲心脏节律学会颁布了国际首个遗传性心脏离子通道病与心
38、肌病基因检测专家共识。首先在先证者发现致病基因，然后检测识别携带致病基因突变的高危亲属，并结合临床检测结果综合判断。目前，心肌病基因检测已在国外应用于临床。将对诊断、预后和治疗有新的认识，通过长期随访观察，以降低猝死率。,7.离子通道病基因检测,2018/7/15,86,本共识基因检测推荐原则：类推荐：已发现先证者基因突变，且基因检测结果能够影响其治疗策略、预防措施及生活方式的选择。类推荐：基因检测结果对治疗或预防措施选择无影响，但对于生育咨询有益或者患者要求了解自身遗传基因状况时。类推荐：有项主要标准或项次要标准符合的可以考虑基因检测（类推荐）。类推荐：不推荐。,2018/7/15,87,肥
39、厚型心肌病（）表现为不明原因的心肌肥厚、心肌细胞排列紊乱和纤维化。多数典型 成人患者表现为常染色体显性遗传，老年或非典型 患者家族性发病率较低。大多数 患者无明显症状，因此难以预测猝死发生，家族性成员筛查为预防治疗提供了保障。,肥厚型心肌病基因检测,2018/7/15,88,致病基因-肌球蛋白重链基因（）及肌球结合蛋白-基因（）为 最常见的个致病基因，突变率分别为和，每个基因占 患者的。其他的致病基因中，每个基因占甚至更少。、 和基因检测推荐于临床已确诊 的患者和家族成员及其他相关亲属（类推荐）。,2018/7/15,89,致心律失常型心肌病（）是岁以下人群发生室性心律失常和 的主要原因。 累
40、及侧或侧心室，典型的亚型致心律失常型右室心肌病（）以右室为主。临床诊断基于特征性心电图（）表现、心律失常及心脏结构和（或）组织学异常。明确的家族史和（或）致病基因突变有助于诊断。通常表现为常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传较为罕见，表现为和综合征（心脏皮肤综合征）。,致心律失常型心肌病基因检测,2018/7/15,90,致病基因大多数致病基因编码桥粒蛋白斑珠蛋白（）、桥粒斑蛋白（）、斑菲素蛋（）、桥粒芯糖蛋（）及桥粒胶蛋白（）。桥粒以外的致病基因包括、及。在家族成员及其相关亲属中进行该特定突变检测（类推荐）。在符合组诊断标准的患者中进行选择性或全面基因（，）检测能够获益（类推荐）。可疑患者（项
41、主要标准或项次要标准）可以考虑基因检测（类推荐）。,2018/7/15,91,扩张型心肌病（）特征性表现为收缩功能障碍和左室扩大。不明原因的 是“特发性扩张型心肌病（）”的一种类型。对患者一级亲属进行临床筛查（病史、体征、超声心动图），发现的具有家族性发病，若把左室扩大作为 早期指标，高达存在家族性发病。,扩张型心肌病心肌病基因检测,2018/7/15,92, 呈常染色体异常。目前已发现多个与 有关的基因，主要包括细胞骨架蛋白基因、肌丝蛋白基因、核外膜蛋白基因以及离子通道蛋白基因等。每个基因占不到的家族性。其他遗传模式包括连锁遗传、隐性遗传和线粒体遗传。基因检测阳性率为。推荐基因检测 和 。,
42、2018/7/15,93,左室心肌致密化不全（）属于先天性心脏病，是由于心脏发育障碍而导致晚期心肌不能完全致密化的一种新的遗传性心肌病，典型表现为左室心尖部、中侧壁下壁异常肌小梁形成。临床表型可以从无症状到严重心力衰竭和（或）心律失常。,左室心肌致密化不全基因检测,2018/7/15,94,致病基因 遗传模式包括连锁遗传、常染色体显性隐性遗传及母系线粒体遗传。散发者常见，占。约有个基因参与发生，包括、等基因及离子通道编码基因，每个基因占的，其中肌节蛋白相关基因突变最常见。此外，连锁的编码酰基转移酶基因（）突变，导致综合征，多见于年轻男性。线粒体异常为婴儿和年轻儿童的主要特征和原因。推荐 在家族
43、成员及其他相关亲属中进行特定突变检测（类推荐）。临床已确诊患者，基因检测可能获益（类推荐）。,2018/7/15,95,发病罕见，可以分为原发性和浸润性两类，呈常染色体显性隐性形遗传，连锁遗传及母系遗传。显著广泛的心肌间质纤维化是典型的组织病理学改变。表现为心室充盈受损和舒张期心室容积减少，伴有正常或轻度异常的左室壁厚度和射血分数，常并发扩张型心肌病或肥厚型心肌病。,限制性心肌病基因检测,2018/7/15,96,致病基因家族性的存在遗传异质性。个编码肌节蛋白肌丝蛋白的关键基因（、及）与发病相关，其中与或与相关的均占。肌节蛋白基因相关的一般仅表现为心脏表型。推荐 在家族成员及其他相关亲属中进行特定突变检测（类推荐）。临床已确诊患者，基因检测可能获益（类推荐）。,2018/7/15,97,
