1、脑梗死后出血性转化的临床与研究,吉林大学第一医院 神经内科 吴 江,什么是脑梗死后出血性转化,出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）是指急性缺血性卒中（AIS）后，由于缺血区的血管重新恢复血流灌注，导致缺血区内发生自发性出血转变。,1月14日 16:04,1月16日 9:15,1月14日 22:18,出血性转化的影像学分类,出血性梗死（Hemorrhagic infarction,HI） HI-型：梗死灶边缘点状出血 HI-型：梗死区内较大的融合斑点状出血影,无占位效应脑实质出血（parenchymal hematoma，PH) PH-型：血肿不超过梗死区域的
2、30%，轻微占位效应 PH-型：血肿超过了梗死区域的30%，伴有明显的占位效应 欧洲急性卒中合作组（ECASS）,出血性转化的发生频率和临床后果,意大利的前瞻性研究：4个中心，共1125名患者 1-所有缺血性卒中患者出血性转化率为9%，5.5%为HI,3.2%为PH 2-发病3个月时的死亡和致残率如下：单纯梗死组为37.9%，HI组为57.4%，PH组为91.7%。提示PH是预后不良的独立相关因子 3-HT的预测因子包括：心源性或其他原因导致的大面积梗死、高血糖、溶栓治疗等,1 Stroke 2008; 39: 22492256.,高血糖加重出血性转化,临床数据表明高血糖是接受tPA治疗的患者
3、是否出现HT的重要相关因子在实验性短暂性大脑中动脉栓塞模型中，注射葡萄糖诱导的急性高血糖加重缺血性脑损伤，并增加HT发生率和严重程度,带给我们的启示,既然高血糖增加出血性转化，那么可否用高血糖诱导出出血性转化的动物模型？如果此模型是成功的，是否能使用此模型，研究药物减少出血性转化的作用和机制？,一、高血糖诱导大鼠出血性转化动物模型的建立和评估,原有的脑出血性转化的动物模型评价,tPA诱导恢复再灌注的栓塞模型：可以模拟出血性转化的生理过程，但是出血的发生率和出血位置不稳定胶原酶模型：要求脑内注射一种可以消耗组织的毒素，并用丝线栓塞大脑中动脉，但是由于不能产生出血性卒中的相似成份，所以临床相关性小
4、大脑中动脉闭塞+脑内注射自体血：未模拟出血性转化的生理过程,实验方法,制备高血糖诱导的HT动物模型动物选择：雄性SD大鼠，体重275300g麻醉方法： 5%异氟烷、氮氧混合气体诱导麻醉，然后1.5%异氟烷通过呼吸机机械通气保持麻醉体温控制：使用反馈控制的热垫保持体温在37.5 大脑中动脉线栓模型(MCAO): 使用3-0缝线栓塞大脑中动脉，2小时后拔出线栓，恢复再灌注,分组情况： 分为高血糖组和正常血糖组（对照组）。高血糖组在MCAO前15分钟，通过腹腔注射50%葡萄糖(6ml/kg）的方法诱导急性高血糖，对照组注射生理盐水术中监测： 分离左侧股动脉，置管持续血压监测。取血分析PH、PaCO2
5、、PaO2、红细胞压积和血糖,研究内容,计数死亡率和出血性转化率血脑屏障通透性：测量Evans-blue漏出量出血性转化情况：血红蛋白含量检测及HE染色观察 脑梗死体积：Cresyl violet染色，梗死体积=对侧半球体积-同侧半球非梗死区体积 脑水肿情况：脑肿胀比率和脑水含量，脑肿胀比率=同侧体积/对侧体积，分别计算基底节和脑半球的肿胀比率 ；脑水含量=（湿重-干重）100/湿重。,高血糖组与正常血糖组相比较，血清葡萄糖水平显著增高(385.673.7 to 123.739.2 mg/dl, P0.05),结果与分析,死亡率和出血转化率比较,高血糖显著增加动物的死亡率和出血性转化率,血脑屏
6、障通透性-Evans-blue漏出量比较,A: 正常血糖组 B: 高血糖组,高血糖显著增加血脑屏障的通透性,出血性转化情况比较- HE染色,高血糖组与正常血糖组 Hb含量比较,高血糖显著增加出血性转化的出血量,A-C 正常血糖组D-F 高血糖组,脑水肿情况比较,A: 正常血糖组B: 高血糖组,高血糖显著增加脑梗死后脑肿胀程度和脑水含量,脑梗死体积比较(Cresyl violet 染色),A: 正常血糖组 B: 高血糖组,高血糖增加梗死体积，但未达到统计学意义,两组脑梗死体积比较,研究提示：给予大鼠急性高血糖、之后MCAO、2小时后恢复再灌注的方法，可以使动物的出血性转化率达到92%，并且90.
7、9%的出血位于基底节区，说明高血糖诱导的出血性转换模型是稳定和可靠的，并且模拟了临床患者出血性转化的生理过程,成功构建了出血性转化的动物模型下一步是寻找一种能减轻出血性转化的药物,二、去铁敏对出血性转化干预效果的实验研究,去铁敏与卒中,去铁敏（Deferoxamine，DFX），是一种与Fe3+高亲和力的螯合剂，临床上用于治疗血色素沉着病实验研究表明去铁敏可以减少脑缺血再灌注损伤，对蛛网膜下腔出血也有神经保护作用 那么，DFX是否能减轻脑缺血后HT的发生？如果能，那减轻到什么程度呢？,方 法,实验方法同上所有动物均在急性高血糖后制成MCAO模型，之后随机分组，分成药物组和对照组，分别用去铁敏(
8、100mg/ kg）或等体积的生理盐水肌肉注射,研究内容,计数去铁敏治疗对于MCAO后8小时和24小时动物死亡率和出血性转换率的影响出血性转化情况：MCAO后8小时或24小时血红蛋白含量检测及HE染色观察 脑水肿情况：脑肿胀比率和脑水含量测量脑梗死体积：Cresyl violet染色，梗死体积=对侧半球体积-同侧半球非梗死区体积,结果与分析,去铁敏显著减少动物的死亡率，减少出血性转化率,死亡率和出血转化率比较,脑梗死体积比较（Cresyl violet 染色）,A 对照组 B 去铁敏组,去铁敏显著减少了脑梗死体积,MCAO后24小时脑梗死体积,脑水肿情况比较,A 对照组 MCAO后8小时B 对
9、照组 MCAO后24 小时C去铁敏组 MCAO后8小时D 去铁敏组 MCAO后24 小时,去铁敏显著减小了基底节区的脑肿胀程度,出血性转化比较,A-F 对照组G-L 去铁敏组,去铁敏显著减小了出血性转化的出血量,出血性转化体积,研究证明：去铁敏可减少局灶性脑缺血大鼠模型的出血性转化和动物的死亡率，以及脑梗死的体积和脑水肿的程度,研究结论,本研究主要目的是构建理想的出血性转化动物模型，并且明确去铁敏是否可以减少HT的发生以及减轻到什么程度我们的结果显示急性高血糖后，MCAO，2小时后恢复再灌注的方法可以稳定的诱导出血性转化的发生。而且DFX确实减少了局灶性脑缺血大鼠脑HT的发生率、出血程度和动物的死亡率，并且减小了脑梗死体积和脑水肿的程度,但其具体机制是什么？还有待进一步研究,由于遗传、生活方式和环境的不同，各个国家和地区各种卒中亚型发生率不同，因此需要研究不同国家和地区HT的发生率后循环与前循环神经血管不同，而脑干HT通常使病情加重，增加死亡率，因此需要研究后循环HT的发生率及预测因子溶栓增加HT的发生率，治疗前HT预测因子的识别有助于医生对溶栓、抗凝的选择，因此需要明确HT的机制及识别早期预测HT的因子,对出血性转化未来研究方向的展望,Thanks a lot！,
