1、药物不良反应监测,同安职业技术学校 10药剂 张妹娜,世界重大药品不良反应,1、“反应停”事件（沙立度胺） 1957年首先在西德上市，治疗妊娠妇女呕吐，之后在加拿大、日本、等17个国家上市。 1957-1963 17个国家 海豹肢畸形 10000多例 德国6000例 日本1000例,2、己烯雌酚1966-1972年，己烯雌酚 300余人阴道癌长期大量应用可诱发生殖系统恶性肿瘤；孕期用药有致胎儿先天缺陷危险，女婴成年后发生阴道腺病或宫颈癌的危险增加。,世界重大药品不良反应,3、磺胺酏近70年前的第一宗二甘醇杀人事件就与“磺胺”药有关。1937年，美国田纳西州的马先吉尔药厂推出了“磺胺酏马先吉尔”
2、（酏剂是以酒精作溶剂的一种药物剂型），这种消炎“药水”主要是给小孩服用的。该药厂却用工业用的溶剂二甘醇作溶剂，9-10月间，即发现无法解释的肾功能衰竭尿毒症病人358名，死亡107人，其中大多是儿童。事后，受牵连的那家药厂的化学家自杀。,另外三起二甘醇杀人事件为：1990年，孟加拉国使用二甘醇替代丙二醇生产一种“退热净”酏剂事件，导致339名儿童肾衰竭，其中236人死亡。1995年，海地使用被二甘醇污染的原料制造退热药，造成80多名儿童肾衰竭死亡。1998年，印度德里某村因使用含有二甘醇的止咳糖浆，发现36名小儿引起肾衰，其中33个小儿死亡。,2006年， “齐二药厂”的注射液，二甘醇替代替丙
3、二醇。二甘醇成人致死量只须10毫克。本次假药案事后经检测，其二甘醇量竟达325.9毫克/毫升。2007年，牙膏含二甘醇,4、万络2004年8月25日，美国 (FDA)公布了令人吃惊的结果:大剂量万络（风湿关节止痛专利药）服用者与不使用万络的人相比,患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加了3倍。判决世界医药巨头默克公司支付原告高达2.5亿多美元的赔偿金。默沙东公司于2004年9月30日做出在全球收回“万络”的决定。,5、非甾体消炎药2005年4月7日，美国 (FDA)发布所有消炎止痛药的最新用药指导声明，所有的非甾体消炎药均有潜在的心血管风险。FDA已要求所有的消炎止痛药都需要修订说明书，而这些药中就包
4、括我们比较常用的扶他林、芬必得、西乐葆,6、鱼腥草注射液 2006年6月，鱼腥草注射液（清热,解毒,利湿。用于肺脓疡）等7种注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有导致病人死亡事故发生。,7、欣弗（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，消炎） 2006年8月，卫生部紧急通知，停用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的药品欣弗。胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等。国家批准的灭菌工艺，应该是105度30分钟灭菌时间，而该公司在生产这个品种的时候，改变了灭菌温度，由100度、101度、1
5、02度、104度不等。,案例,8、药源性耳聋,我国有5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3，其中60-80%与药物有关,抗生素是致耳聋的主要药物,内容 目标,四川大学华西公共卫生学院 陈丹镝,（一）掌握ADR概念,（二）熟悉ADR分类,（三）了解ADR发生因素,（四）熟悉ADR监测,（一）概念 ADR相关数据,据WHO在发展中国家的调查发现，住院病人ADR发生率10-20%，其中5发生严重ADR。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%-25%。住院病人ADR发生率:挪威:11.5%，法国：13.0%，英国：16.0%。美国每年住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% ；药源性死
6、亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。我国是药品不良反应的重灾区，住院病人ADR发生率10-30%，每年约有500-1000万住院病人发生ADR，其中严重的ADR可达2550万件，约有20万人死于ADR。,（一）概念,药品不良反应(Adverse Drug Reaction,简称ADR):根据药品不良反应报告和监测管理办法第二十九条，药物不良反应的含义是：药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 构成的四个前提：1、必须是合格药品。 2、必须在正常用法用量下出现。 3、必须与用药目的无关的或意外的反应。 4、必须是有害的反应
7、。,四川大学华西公共卫生学院 陈丹镝,（一）概念,合格药品:1.合法生产2.符合标准3.合法经营4.合适贮存正常的用法用量:说明书、药典、教科书。定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADR监测工作开展。,（一）概念 区分几个概念,A 药品不良事件（Adverse Drug Event，ADE） 药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。 从该定义看，药品不良事件的范围包含了药品不良反应，本着可疑即报的原则，对有重要意义的ADE也要进行监测。,（一）概念 区分几个概念
8、,B 群体不良反应/事件 在同一地区，同一时间段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品不良反应的事件。,（一）概念 区分几个概念,C 药源性疾病（Drug Induced Diseases，DID） 在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织损伤所引起的临床症状。 与ADR不同的是，引起药源性疾病并不限于正常用法和用量，还包括过量、误用药物等用药差错所造成损害。,（一）概念 ADR描述方法,一定范围（包括地区、人群、时间等）药品不良反应发生的机率，主要有以下描述方法： 十分常见：1/10； 常见： 1/1001/10； 偶见：
9、 1/1000 1/100； 罕见： 1/10000 1/1000； 十分罕见： 1/10000。,（二）ADR分类 按发病机制, A型不良反应： 是由于药品的药理作用增强所致，如副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。 其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。 B型不良反应： 是指与药品本身药理作用无关的异常反应。过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过敏性休克等。 特点是它与使用剂量无相关性，一般难以预测，发生率较低但较为严重，而且时间关系明确。,（二）ADR分类 按发病机制,C型
10、不良反应： 一般用药后很长一段时间后出现，潜伏期较长，药品和药品不良反应之间没有明确的时间关系，又称为迟现性不良反应。 其特点是发生率高，用药史复杂，难以预测。有些与癌症、致畸有关，发生的机制大多不清，有待进一步研究。,（二）ADR分类 按程度,轻度 指轻微的不良反应或疾病，症状不发展，一般无需治疗，停药可消失。中度 指不良反应症状明显，重要器官或系统有中度损害，及时停药易恢复。重度 指造成器官严重损害、致畸、致残、致癌、致死以及导致住院治疗或延长住院时间的反应。,（三）ADR发生因素,A、 药物方面：1.正常的药理效应。2.杂质。 如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查,且
11、项目有限。3.制剂质量。 同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，可能成为导致不良反应发生的因素。4、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。,B、 机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。 性别：部分药物反应存在性别差异。 药物皮炎：男女(32) 保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏： 男女(13) 年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄,（三）ADR发生因素,个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制) 药动学差异(
12、药物代谢) 过敏性 病理状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄. 肝脏损害： 影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄,（三）ADR发生因素,C、 用药方面药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。 合用5种药物 4.2% 6 10种 7.4% 1115种 24.2% 1620种 40.0% 21种以上 45.0%D、其他方面 饮食因素，如烟、酒、茶与药物合用等,（三）ADR发生因素,（四）ADR监测,上市前临床试验的局限性1、观察对象样本量有限（期：2030例，期：100例，期：300例，期：100
13、0例）2、观察时间短3、病种单一4、受试对象的局限：多为1850岁，病种单一，全身情况较好，多不并用其他药物。一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现或迟发的ADR可能未能被发现。,（四）ADR监测,由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应。这样的不良反应不能认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要开展药物上市后对其安全性和有效性再评价。药物不良反应的报告和监测工作主要根据2004年3月4日国家食品药品监督管理局和卫生部共同发布的药品不良反应报告和监测管理办法进行,（四）ADR监测
14、 主要内容,1、药物不良反应监测的主要内容（1）收集信息，上报 收集药品不良反应信息，对药品不良反应的危害情况进行进一步调查，及时向药品监督管理部门报告，提出对有关药品如何加强管理的意见或建议。（2）向下反馈信息 及时向药品生产、经营企业、医疗预防保健机构和社会大众反馈药品不良反应信息，防止药品不良反应的重复发生，保证人民的用药安全,（四）ADR监测 监测方法,药品不良反应监测机构与职责1、国务院药品监督管理部门 SFDA主管全国药品ADR监测工作2、省级及以下药品监督管理部门 主管本行政区域的药品ADR监测工作3、各级卫生主管部门 负责医疗卫生机构中与实施药品ADR报告制度有关的管理工作4、
15、专业（技术）机构 （国家、省、基层） 国家药品不良反应监测中心承办全国ADR技术工作,国家食品药品监督管理局,国家药品不良反应监测中心(药品评价中心),各省级（含直辖市）药品不良反应监测中心,药品生产单位,药品经营单位,药品使用单位,个人,（四）ADR监测 监测方法,2、药物不良反应监测的方法 （逐级定期）（1）.自愿呈报系统自愿呈报是一种自愿而有组织的报告系统，是指医务人员在医疗实践过程中发现的可疑ADR报告给生产、经营企业、ADR监测机构、药品监督管理部门。优点：自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，监测范围广，参与人员多，最经济，可以发现潜在的药品不良反应问题的信号。缺点
16、：自发呈报最大的缺陷是漏报，不能计算ADR的发生率。 目前，大多数国家的药品不良反应监测报告制度采取自发呈报制度,（四）ADR监测 监测方法,（2）、集中监测系统即在一定时间、一定范围内根据研究的目的不同分为病原性监测和药源性监测。病原性监测，是以病人为线索，了解病人用药及药物不良反应情况。药源性监测，是以药物为线索，对一种或几种药物的不良反应的监测。我国集中监测系统采用重点医院监测和重点药物监测。重点医院监测 覆盖面虽然小，但是针对性强，准确性高。重点药物监测 主要针对一部分新药上市后的监测，以便及时发现一些未知或非预期的不良反应,（四）ADR监测 监测方法,药品生产单位,药品经营单位,药品使用单位,各省级（含直辖市）药品不良反应监测中心,国家药品不良反应监测中心(药品评价中心),省食品药品监督管理局有关卫生部门,SFDA,国家卫生部,（四）ADR监测 监测范围,3、不良反应监测范围上市五年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告有可能引起的所有可疑的不良反应上市五年以上的药品，报告严重的、罕见的、或新的不良反应。 新的药品不良反应是指说明书或有关文献上未收载的不良反应,4、药物不良反应报告表,四川大学华西公共卫生学院 陈丹镝,2009.秋,谢谢!,
