1、2型糖尿病治疗的新靶点肠促胰岛素及类似物,胰岛素合成分泌受损,2型糖尿病核心缺陷: 胰岛素抵抗及 细胞功能紊乱,Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.; Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.,胰岛素抵抗 (IR),- 高胰岛素血症 - 正常糖耐量, 细胞功能紊乱,IR + 胰岛素水平下降 + 糖尿病异常, 细胞功能减退不能代偿IR,葡萄糖毒性,遗传易感性,胰岛素反应受损,FFA水平,缺乏运动,饮食,肥胖,2型糖尿病,3,2型糖尿病常见问题,120,60,0,胰岛素(U/m
2、L),100,120,140,-60,0,60,120,180,240,时间 (分钟),胰高糖素(g/mL),进餐,360,300,240,110,80,葡萄糖(mg/%),非糖尿病个体,2型糖尿病*,Mean SEM; *N=24; N=14; mean insulin values N=5.Adapted from Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115. Copyright 1970, Massachusetts Medical Society.,目前的现状,2 型糖尿病是一种进展性疾病，诊断初期，患者胰岛 细胞功能即损失50%以
3、上。UKPDS的研究结果显示：目前的口服降糖药物和胰岛素治疗均不能逆转胰岛细胞功能的进行性减退。此外，尚存在低血糖风险增加、体重增加、血糖控制不稳定等共性问题。近几年的相关研究显示，2型糖尿病早期胰岛素强化治疗，可以阶段性恢复或部分恢复患者的胰岛功能，但仍存在低血糖风险增加、体重增加等问题。,目前的降糖药物,1.胰岛素及其类似物2.双胍类3.磺脲类4.非磺脲类促泌剂5.胰岛素增敏剂6.糖苷酶抑制剂7. ？,静脉血浆葡萄糖 (mg/dL),时间 (min),C肽 (nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,
4、时间 (min),02,02,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖,Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.,肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较,肠促胰素的发现和应用使人们看到了新的希望。肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素。主要包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（GIP），可以帮助机体产生适当的餐后胰岛素反应。,研究证实，肠促胰素产生的促胰岛素分泌效应占餐后胰
5、岛素分泌总量的60%左右。,肠促胰岛素：GLP-1 及 GIP,GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1 (GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab
6、. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.,2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05Nauck MA, et
7、 al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,500,2型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常,2型糖尿病患者,GIP (pg/mL),时间 (min),0,500,1000,1500,2000,2500,60,120,180,02,时间 (min),0,1000,1500,2000,2500,60,120,180,正常人,01,02,01,口服葡萄糖静脉注射葡萄糖,Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖输注时间。Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,GIP (pg/mL),*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿
8、病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间 (min),进餐,GLP-1 (pmol/L),Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p7.0 %)，则进入下一步治疗,或,1 .艾塞纳肽注射液-百泌达,艾塞纳肽注射液适用于单用二甲双胍、磺脲类、胰岛素增敏剂，或以上药物联用不能有效控制血糖的2 型糖尿病患者。本品仅用于皮下注射, 常见的注射部位为大腿、腹部或上臂。艾塞纳肽通过多种机制发挥降糖作用，如：促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空、抑制食欲中枢、抑制肝糖原输出等。该药物除降糖作用外，尚具有减轻体重的作用
9、。,百泌达 ：起始方便、治疗简单,起始剂量5ug一次,每天两次，持续一个月, 第二个月开始10ug每次并一直保持在这个剂量.每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内* (两餐之间至少间隔6小时)无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖,* 两餐之间至少间隔6小时详见相关的使用说明和安全信息,期临床试验显示：患者皮下注射艾塞纳肽5 g，每日2 次，共用30 周，体重平均下降1.4 kg；10 g，每日2 次共用30 周体重平均下降1.9 kg。对于轻、中度肾功能不全（肌酐清除率30 80mL/min）的患者，艾塞纳肽的清除率仅轻度降低，无需调整药物剂量。不推荐肾终末期疾病患者或严重肾功能
10、损伤（肌酐清除率 30 mL/min）患者使用该药。在急、慢性肝功能不全的患者中未进行药代动力学研究，但由于本品主要经肾脏排泄，因此推测肝功能异常对艾塞纳肽的血浆浓度可能没有影响。,该药物最常见的不良反应为胃肠道反应，主要有胃胀、恶心、呕吐、便秘、腹痛等，随着用药时间延长，多数患者的症状可以减轻。由于发生胃肠道不良反应的可能性较大，因此本品推荐起始剂量为5 g，每日2 次，于早餐和晚餐（或每日2 次正餐前，大约间隔6 h 或更长时间）前60 min内给药，不可餐后给药。治疗1 个月后，可根据临床反应将剂量增加至10 g。在治疗过程中，无需调整药物剂量，可根据患者个体血糖情况适当调整联合使用其他
11、药物的剂量。,艾塞那肽的主要临床试验,2993-112 (30周)：艾塞那肽二甲双胍 2993-113 (30周)：艾塞那肽磺脲类 AMIGO* 2993-115 (30周)：艾塞那肽二甲双胍磺脲类 2993-112E (52周) 2993-113E (52周) 2993-117 2993-119 (2年、3年) 2993-115E (52周) （开放标签延伸试验） GWAA：艾塞那肽 vs 甘精胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用）平行试验 GWAO：艾塞那肽 vs 甘精胰岛素（与二甲双胍或磺脲类合用）交叉试验 GWAD：艾塞那肽 vs 预混门冬胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用） 艾塞那 vs 西他
12、列汀作用机制研究 GWBA：亚洲人艾塞那肽二甲双胍磺脲类,*AMIGO: AC2993 Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes,36,大型3期临床试验：合并结果 常见不良事件,10 g 艾塞那肽 (N = 483),5 g艾塞那肽 (N = 480),安慰剂(N = 483),30周艾塞那肽3期试验合并结果,Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.,2 西格列汀片,西格列汀是第一个被批准用于治疗2 型糖尿病的DPP-4 抑制剂，可抑制 细胞凋亡，促进 细胞新生，增加2 型糖尿病患者的 细胞
13、数量，明显降低患者血糖，并且对磺脲类失效的患者仍有显著的降糖作用。,该药为口服片剂，每片100 mg，每天1 次，无需调整剂量。研究显示，西格列汀单药对糖化血红蛋白（HbA1c）的降幅可达0.6% 0.9%，在亚洲患者中西格列汀对HbA1c 的降幅达1%，对空腹血糖和餐后血糖的降幅分别达1.0 1.9 mmol/L 和3.0 3.5mmol/L。,西格列汀主要通过配合饮食和运动控制实现对2型糖尿病患者的血糖控制。研究者认为，初次诊断的2 型糖尿病患者以生活方式干预无法达标者，可考虑应用西格列汀单药治疗。在美国，除批准西格列汀单药治疗外，还批准该药用于以下2 型糖尿病患者： 1.二甲双胍或磺脲类
14、控制不达标的患者可考虑联用西格列汀 2.二甲双胍联合磺脲类仍不达标的患者可考虑加用西格列汀。应用胰岛素的患者加用西格列汀的适应证已报送FDA审批。本,本药降低空腹血糖的作用与艾塞纳肽类似，降低餐后血糖弱于艾塞纳肽，无延缓胃排空、减少热量摄入的作用，胃肠道不良反应较少。两者单药治疗均不易发生低血糖且西格列汀对体重几乎无明显影响,3 用药警示,美国FDA警告使用艾塞纳肽或西格列汀有引起胰腺炎的风险。2006 年10 月 2009 年2 月，FDA不良事件报告系统共接到88 例患者使用西格列汀或西格列汀/ 二甲双胍复方制剂后出现急性胰腺炎的报告。截至2009 年1 月31 日，使用艾塞纳肽的患者胰腺炎的累计发生率为0.57/1000 人年。对于既往曾经患有胰腺炎的患者应该慎用这两类药物，或通过识别胰腺炎高危人群（过度饮酒、高甘油三酯血症、胆结石、胆囊疾病）并注意胰腺炎症状的出现，可进一步降低胰腺炎发生的风险。此外，已有关于艾塞纳肽与发生肾功能异常有关的报道，因此，在临床使用艾塞纳肽和西格列汀的患者中应该注意定期监测肾功能。,对于新药的态度,新药未知性，用之应慎之！ 是药皆毒！ 无药不毒！ 药呼毒呼？ 病情定呼！,撒拉纳克湖畔的墓志铭,有时，去治愈；常常，去帮助；总是，去安慰。 美国医生特鲁多,只有敬畏生命，才能真正体会医生的使命,谢谢参与！,
