1、第八章 肾上腺素受体激动药(adrenoceptor agonists),又称为:拟肾上腺素药 (adrenomimetic drugs)拟交感胺类药物(sympathomimetic amines),内容,复习：肾上腺素能受体激动效应拟肾上腺素药物分类构效关系三个儿茶酚胺类药物比较其他药物,一、复习：肾上腺素受体激动效应,(1) 受体1 受体激动：皮肤、粘膜，内脏血管收缩冠状血管收缩。胃肠平滑肌松弛。代表药物：NA： 1 受体血管收缩酚妥拉明： 1 受体血管舒张,突触前膜2受体,突触前膜2受体 NA释放酚妥拉明：突触前膜2受体 NA释放 1受体 心脏,负反馈,(2) 受体1受体心脏：心收缩力
2、 传导 心率 心输出量脂肪分解肾素分泌平滑肌松弛（弱）,2受体：支气管平滑肌松弛冠状血管、骨骼肌血管的舒张糖原分解平滑肌松弛（弱）,突触前膜受体：激动时促进NA释放。中枢受体：激动时交感神经活性增加。,3、多巴胺受体（DA)(1)中枢DA(2)外周DA受体：肠系膜血管、肾血管、冠状血管扩张。,二、拟肾上腺素药物分类,三、构效关系,肾上腺素受体激动药的基本化学结构为-苯乙胺，-苯乙胺由三部分组成：苯环、碳链、氨基。,1.儿茶酚胺(catecholamines)属儿茶酚胺的药物有：肾上腺素、去甲上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺。2.非儿茶酚胺属非儿茶酚胺的药物有：间羟胺、麻黄碱、甲氧明、苯肾上腺素(新
3、福林）。,3.儿茶酚胺的结构与药物作用强、弱及时间长、短有关。儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被COMT灭活。非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被COMT灭活。4.碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活，作用时间长，易被神经末梢摄取，并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱。,5.胺基上的氢被不同基团取代后，药物对、受体选择性产生改变。如H原子被-CH3取代后，为肾上腺素，对1受体有活性。H原子被异丙基取代后，为异丙肾上腺素，对1、 2受体有活性，对受体无活性。,NA、AD和ISO体内过程比较,口服,NA,AD,ISO,极少,极少,有,有,碱性肠液破坏,有,MAO灭活,肠黏膜与硫酸基结合失
4、活,有,碱性肠液破坏,神经末梢回收,作用时间,短,短,较长,NA、AD和ISO药理作用比较1,冠脉舒张，其他血管收缩,收缩：皮肤、黏膜和腹腔内脏血管舒张：骨骼肌、冠脉、肝脏血管,舒张,NA,AD,ISO,血管,血压,小量：收缩压升高，舒张压升高不明显，脉压升高大量：收缩压升高， 舒张压明显升高，脉压下降,小量：收缩压升高，舒张压变化不明显，脉压升高大量：收缩压和舒张压均升高，脉压变化不明显 大剂量：双曲线,收缩压升高，舒张压下降，脉压升高,受体阻断剂所致低血压不能肾上腺素解救？,NA、AD和ISO药理作用比较2,升高,无明显变化,下降,NA,AD,ISO,外周阻力,心率,反射性减慢,加快,明显
5、加快,支气管,无影响,舒张,舒张,临床应用与给药途径比较,神经性休克早期药物中毒低血压上消化道出血（稀释口服）,心脏骤停过敏性休克（首选）支气管哮喘血管神经性水肿及血清病与局麻药配伍局部止血,支气管哮喘房室传导阻滞心脏骤停感染性休克（中心静脉压高、心输出量低的）,NA,AD,ISO,临床应用,加快,明显加快,给药途径,稀释口服：上消化道出血 GS稀释滴注,皮下肌注NS稀释10倍心室注,GS稀释滴注 气雾吸入 舌下含服 心室注,ADR与禁忌症比较,局部缺血坏死 急性肾衰,心悸、头痛、烦躁、血压升高、心律失常,心悸、头晕、心律失常,NA,AD,ISO,ADR,禁忌症,高血压、动脉硬化、少尿或无尿、
6、器质性心脏,高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、甲亢,冠心病、心肌炎、甲亢,四、三个儿茶酚胺药物比较1,三个儿茶酚胺药物比较2,三个儿茶酚胺药物比较3,三个儿茶酚胺药物比较4,去氧肾上腺素 (苯氧肾上腺素，新福林) (Phenylephrine,neosynephrine) 甲氧明(methoxamine)作用机制与间羟胺相似，不易被MAO灭活，与NA比较，升血压作用弱而持久，可用于抗休克治疗。静脉点滴、肌注均可。肾血管收缩及肾血流量减少比NA更明显。,临床应用1.防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血压。2.阵发性室上性心动过速，升压时通过迷走神经反射性心率减慢。3.扩瞳，为快速短效扩瞳药，常用于
7、眼底检查。兴奋瞳孔开大肌的1受体，使瞳孔扩大。比阿托品作用弱，不升高眼内压和调节麻痹。,受体激动药 去甲肾上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE)体内过程本品口服不吸收，在碱性肠液中易破坏；不宜皮下及肌肉注射；也不宜静脉注射，一般采用静脉滴注给药。,药理作用作用机制：对受体具有强大的激动作用对1受体激动作用较弱对2受体无作用激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放。,1.血管激动血管1受体,使血管收缩,主要是小动脉、小静脉血管收缩。血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管 肾脏血管脑、肝、肠系膜血管 骨骼肌血管,冠状血管舒张，血流量增加(1)心脏兴奋，心肌代谢产
8、物腺苷增加，腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。这是由于心脏兴奋后，代谢加速，局部组织O2分压降低，心肌细胞内的ATP分解成ADP和AMP 5 核苷酸酶 腺苷。(2)血压升高，提高了冠脉灌注压力。(3)激动突触前膜2受体。,2.心脏激动心脏1受体，心肌收缩力加强，心率加快，传导加快，心输出量增加。大剂量可引起心率失常。3.血压小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩不明显，舒张压不变，脉压差变大。大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小。,临床应用1.休克2.药物中毒性低血压，如氯丙嗪引起的体位性低血压。3.上消化道出血不良反应1.局部组织缺血坏死2.急性肾功能衰竭,间羟胺 (metaraminol;
9、阿拉明,aramine)为人工合成品作用机制：1.直接作用于1受体和1受体。 1受体作用较弱。2.间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入囊泡，置换囊泡中的NA，促进NA释放。,作用特点：1.间羟胺收缩血管作用及升高血压作用比NA弱，因不被MAO灭活，故升压作用持久。为NA的代用品，用于各种休克的早期。2 . 1受体兴奋作用较弱，不引起心率失常。3.本品化学性质稳定，因收缩血管作用较弱，可肌注，不引起局部组织缺血坏死。,4.对肾血管无明显收缩作用，不引起急性肾功能衰竭。5.快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。,、受体受体激动药,肾上腺素 (adrenaline,AD； ep
10、inephrine)肾上腺髓质：Ad 85%，NA15%NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD 药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品,体内过程AD口服吸收很少，口服后在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏。皮下注射吸收较慢，维持1h；肌肉注射吸收较快，维持1030min。0.250.5mg/次，皮下注射极量1mg/次。心内注射： 0.250.5mg/次，用生理盐水稀释10倍。静脉注射或滴注：0.51mg/次,药理作用作用机制：激动1受体和1、 2受体，对受体激动作用强度相等。1.心脏激动1受体，心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动。
11、,2.血管激动1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。激动2受体，骨骼肌和肝血管扩张。 激动2受体冠状血管扩张 腺苷作用 血压升高，提高灌注压,3.血压小剂量AD：收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加。舒张压不变或下降，脉压差变大，这是因为骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩。大剂量AD：收缩压、舒张压升高，脉压差变小，这是因为皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张。,4.支气管激动支气管平滑肌2受体，使支气管扩张，并抑制肥大细胞释放过敏介质。激动支气管平滑肌1受体，粘膜血管收缩，通透性降低，消除粘膜水肿。5.胃肠平滑肌张力降低。6.血糖升高：激动 受体，促进糖原分解；降低外周组织对葡萄糖的摄
12、取；抑制胰岛释放。,临床应用1.心脏聚停心室内注射（三联针：NA+AD+ISO）2.过敏性休克：AD首选过敏性休克：血压下降，支气管收缩，粘膜 水肿，过敏介质释放，呼吸困难。AD：激动激动1、1受体，血压升高。 激动激动2受体，支气管扩张，抑制过敏 介质释放，呼吸困难改善。,3.支气管哮喘支气管哮喘急性发作4.与局麻药配伍目的：收缩血管，减少局麻药吸收，延长局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒。局麻药中AD的浓度为1:25000(一次用量不超过0.3mg)。,不良反应心悸、烦躁、头痛、血压升高、心律失常，心室颤动。禁用于心、脑血管疾病患者，糖尿病及甲亢患者。,麻黄碱(ephedrine)麻黄碱是从
13、中药麻黄中提取的生物碱，现已人工合成。作用机制：1.直接作用：激动1、 2、 1、 2受体。2.间接作用：促进神经末梢释放NA。,作用特点(与Ad比较）：1.化学性质稳定，口服有效。2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持36h)。3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显，表现为精神兴奋，不安和失眠。4.快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭有关。,临床应用1.防治轻度支气管哮喘，对重症急性发作明显无效。2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞，0.51%溶液滴鼻。3.防治低血压状态4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。,多巴胺(dopamine,DA)DA为NA的前体物，药用为人工合成
14、品。体内过程1.DA口服易在肠和肝中破坏，口服无效。2.静脉滴注给药，在体内易被MAO和COMT所灭活，作用时间短。3.DA不易通过血脑屏障，外周给药无中枢作用。,药理作用作用机制：激动1、1及DA受体1.激动1受体，皮肤、粘膜血管收缩，血压升高，其作用比NA弱，也不引起局部组织缺血坏死。2.激动1受体,心收缩力增强，心输出量增加，对心率影响较小，与AD、ISO比不引起心率失常。,3.激动DA受体(1)肾、肠系膜及冠状血管扩张，由于DA激动D1受体而激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP含量增加而引起血管扩张。肾血管扩张，血流量增加，肾小球滤过增加，尿量增加，肾功能改善。(2)激动肾小管D1受体，
15、排Na+利尿。,临床应用1.治疗各种休克，是理想的抗休克药。因作用时间短，需静脉连续滴注给药，开始滴注速度为25ug/kg/min。用药前必需补足血容量。2.可用于急性肾功能衰竭及心功能不全。,受体受体激动药,异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO)药用为人工合成品体内过程1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。2.气雾剂吸入给药，吸收较快。3.舌下给药，舌下静脉丛吸收。,4.静脉滴注给药，因不被MAO所代谢，作用时间较长。药理作用作用机制：激动激动受体，对1、2受体无选择性，强度相等；对受体无作用。1.心脏激动1受体，其作用比NA、AD强。,2.血管激动骨骼肌血管2受体，
16、血管扩张；冠状血管扩张，血流量增加。3.血压兴奋心脏，收缩压升高；骨骼肌血管，舒张压下降，总体反应为血压下降。4.激动支气管平滑肌2受体，支气管舒张；抑制过敏介质释放。,临床应用1.支气管哮喘，用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或气雾给药。2.房室传导阻滞,治疗、 房室传导阻滞 ，舌下或静脉滴注给药。3.心脏聚停，比AD作用强，心室内注射。4.感染性休克，应补足血容易。,不良反应1.心悸、头晕。2.心律失常，严重时心动过速，甚至心室颤动。禁用于冠心病，心肌炎及甲亢。,多巴酚丁胺(dobutamine)药用为人工合成品，口服无效，静脉给药。 右旋体： 阻断1受体， 激动受体。多巴酚丁胺 消旋体 左旋体：激动1受体，对 受体激动作用弱。,作用机制：选择性激动1受体，为1受体激动药，加强心收缩力和增加心输出量。对2受体作用很弱，对1受体几无作用。与ISO比较，多巴酚丁胺正性肌力作用显著，不增加心肌氧耗和心动过速。,临床应用1.心力衰竭：由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭。特点是选择性激动1受体，增加心收缩力和心输出量，改善心脏泵功能的同时，很少影响心率和心肌氧耗增加。这是多巴酚丁胺治疗心力衰竭的主要依据。ISO不能用于心力衰竭,2.抗休克，其疗效优于ISO,且较安全。不良反应可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应。剂量过大时，偶可引起心律失常和增加心肌氧耗。,
