1、慢性肾功能不全患者的营养治疗,温州医学院第一附属医院肾内科徐玉兰,MDRD试验肾功能不全病人低蛋白饮食的意义,MDRD试验概况,19881993年进行，美国NIH领导，15个肾病中心参加, 前瞻、随机、双盲、对照试验 840例慢性肾功能不全病人, 每4个月观察一次GFR变化（125I-碘酞酸盐清除率）,平均观察 2.2年 目的：研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展,MDRD试验：高血压研究结论,尿蛋白 3g/d时，平均动脉压应控制至 92mmHg (125/75mmHg)尿蛋白 3g/d时，平均动脉压应控制至 97mmHg (130/80mmHg) JNC No6 及WHO/ISH199
2、9年指南皆 推荐应用此目标值,MDRD试验：低蛋白饮食研究设计,研究组A ( 585例，GFR 2555 ml/min/1.73m） 通常蛋白饮食: 蛋白 1.30 g/kg/d 磷 16-20 mg/kg/d 低蛋白饮食： 蛋白 0.58 g/kg/d 磷 5-10 mg/kg/d,MDRD试验：低蛋白饮食研究设计,研究组B （255例，GFR1324 ml/min/1.73m） 低蛋白饮食: 蛋白 0.58 g/kg/d 磷 5-10 mg/kg/d 极低蛋白饮食： 蛋白 0.28 g/kg/d 磷 4-9 mg/kg/d 开同 0.28 g/kg/d,MDRD试验：低蛋白饮食研究初分析,
3、研究组A结果： 低蛋白饮食病人与普通蛋白饮食病人比较 全程呈双向效应： 最初4个月GFR下降加快（P=0.004) 4个月之后GFR下降减慢28%（P=0.009) 试验末结果: GFR下降减慢10%（P=0.3) 所以，低蛋白饮食并未显示有益效果,MDRD试验：低蛋白饮食研究初分析,(0.58g/kg/bw),(1.3 g/kg/bw),Decline in GFR from Baseline (ml/min),研究组A结果：,MDRD试验：低蛋白饮食研究初分析,研究组B结果： 极低蛋白饮食病人与低蛋白饮食病人比较 GFR下降减慢19% (P=0.07) 极低蛋白饮食+开同并未显示有益效果,
4、MDRD试验：低蛋白饮食研究初分析,初分析阴性结果原因试验设计缺陷： 1. 并非全部病人GFR均呈进行性下降 2. 近20%病人患多囊肾，对治疗无效 3. GFR实际下降率比预期值减慢了近30%，故 需扩大试验病人数 4. 试验组A低蛋白饮食对GFR呈双向反应提示 观察试验应更长 5. 意向分析不考虑病人顺从性，结论不可靠,MDRD试验：低蛋白饮食研究再分析,实际蛋白入量与设计蛋白入量的差别 研究组A： 通常蛋白饮食 低蛋白饮食 设计入量 1.30 g/kg.d 0.58 g/kg.d 实际入量 1.11 g/kg.d 0.77 g/kg.d,MDRD试验：低蛋白饮食研究再分析,实际蛋白入量与
5、设计蛋白入量的差别 研究组B： 低蛋白饮食 极低蛋白饮食 设计入量 0.58 g/kg.d 0.28 g/kg.d 实际入量 0.73 g/kg.d 0.48 g/kg.d,MDRD试验：低蛋白饮食研究再分析,研究组A结果（控制共变量后的相关分析） 实际蛋白入量每减少0.2g/kg.d的效果 GFR下降减慢9.6% (P 0.05),MDRD试验：低蛋白饮食研究再分析,研究组B结果（控制共变量后的相关分析） 实际蛋白入量每减少0.2g/kg.d的效果 GFR下降减慢29% (P=0.011) 肾衰竭或死亡的相对危险为0.51 (95%可信区间，P=0.001) 所以，低蛋白饮食显示了有益效果,
6、MDRD试验：低蛋白饮食研究再分析,研究组B结果（控制共变量后的相关分析） 开同与极低蛋白饮食联合应用的效果 从减慢GFR下降率（P= 0.71）及减少肾 衰竭或死亡的相对危险（P=0.87）看,开同 本身并未显示出有益效果,MDRD试验：低蛋白饮食研究再分析,对再分析结果的评价： 低蛋白饮食似能延缓肾功能损害进展。当GFR为 1324ml/min.1.73m2 时，饮食蛋白每减少0.2g/kg.d，GFR下降减慢29%。而GFR为 2550ml/min.1.73m2 时，饮食蛋白每减少0.2g/kg.d，GFR下降减慢9.6%。 但是，此仍不能做为肯定结论,MDRD试验与荟萃分析(一),低蛋
7、白饮食对肾功能损害进展的影响 荟萃分析结果： Fouque等对 6个临床试验, 890例病人, 进行了荟萃分析 发现低蛋白饮食病人达到肾衰竭的相对 危险为0.54 (95%可信区间，P0.002) (Br Med J 1992; 304:216),MDRD试验与荟萃分析（二）,低蛋白饮食对肾功能损害进展的影响 荟萃分析结果： Pedrini等对5个临床试验 (包括MDRD试验), 1413例非DN病人及 108例 DN病人, 进行了荟萃分析 低蛋白饮食非DN病人达到肾衰竭或死亡的相对危险为0.67 (95%可信区间，P=0.007)；DN病人发生进一步肾损害的相对危险为 0.56 (95%可信
8、区间，P=0.001) （Ann Intern Med 1996; 124:627） 对荟萃分析结果解释要谨慎，仍需大规模、多中心、前瞻、对照、双盲、随机临床实验再验证,试验结论,目前研究结果尚不能对低蛋白饮食在延缓慢 性肾功能损害进展上的作用下结论 MDRD试验及荟萃分析资料倾向于支持低蛋 白饮食对延缓肾功能损害进展有益的看法, 尤其 对肾损害较重病人 今后仍需要设计更为合理的大规模、多中心 临床试验对此课题进行再研究 在适当的监测下食用低蛋白饮食是安全的， 添加开同比氨基酸有益,常见：SHPT发生率高。血透病员90% 可PTH重要：早期：CRF早期 GFR 6080ml/分时，已可出现。,
9、参于许多并发症的发生对CRF的进展起重要作用,20,继发性甲旁亢( SHPT)是CRF的一个常见的、重要的、早期的并发症,SHPT的发病机理,影响SHPT的发生有多种因素：1.Ca、P代谢的紊乱(尤其是高血磷症)。2.活性维生素D代谢的下降。3.VDR（维生素D受体）密度和结合力的下降。4.PTH受体基因表达的下降。5.机体对1.25(OH)2D3的抵抗、不敏感。6.Ca受体基因的突变。7.钙调定点(Set point)的上移。8.细胞、生长因子的作用,等等。,所有因素均通过2个途径使SHPT升高,(一) （组织基础上）诱发甲状旁腺细胞增生，细胞凋亡。(二) （功能上）引起甲状旁腺细胞基因表达
10、 ，使PTH合成与分泌 。,CRF时甲状旁腺细胞的增生与凋亡失去平衡。腺细胞增生过盛和不能通过正常凋亡方式来有效清除多余的腺细胞，从而使甲状旁腺细胞的数量和重量不断增加，存活时间也长，分泌PTH，而致SHPT。,传统的“低血钙，高血磷”对SHPT的(始发)作用：,GFR 2030ml/分时有血P ，血CaGFR 60ml/分已有PTH GFR 6580ml/分已有1,25(PH)2D 3 PTH 1,25(PH)2D 3 Pre-pro-PTH mRNA因此高磷低钙只是PTH升高的加剧因素，而不是始发因素。,刺激1a羟化酶 反馈抑制,CRF时1.25(OH)2D3，PTH-25(OH)2D3轴
11、心关系破坏，是发生SHPT的重要原因。因此活性维生素D3制剂的补充，纠正VD代谢紊乱，恢复PTH与VD之间的正常的反馈抑制轴心关系，成了治疗SHPT的重要手段。,高血磷是SHPT进展的重要因素,高血磷对机体的不良影响：1.高血磷可刺激PTH分泌。2.高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生。3.高血磷可影响VD的疗 效，拮抗1.25(OH)2D3对PTH的抑制作用。4.高血磷可使CaP乘积增高，导致软组织迁移性钙化。,研究指出,CRF早期，血Ca、P尚在正常范围时，低磷饮食，通过1a羟化酶的调节，能使25(OH)2D3 PTH恢复正常。 CRF晚期，低磷饮食，尽管对血清1,25(OH)2D3 与血Ca水平
12、无明显影响，仍可使PTH,改善肾性骨病。 因此减少磷的摄入，控制血磷水平对任何阶段CRF，都是有益，因此VLPD+Katosteril治疗SHPT是有效的。,1,25(OH)2D3抵抗,研究发现，血Ca、P、 1.25(OH)2D3 水平均正常的情况下，CRF患者同样发生SHPT。,说明：机体对生理浓度的1.25(OH)2D3有抵抗 使PTH不受通常水平活性维生素D的抑制，而发生SHPT.,1.25(OH)2D3 抵抗者存在表现,(1)甲状旁腺多数明显增生，腺体大，或结节型。(2)甲状旁腺增生中有基因突变，染色体上抑癌基因复活，使甲状旁腺细胞以单克隆形式增长即腺细胞自主性增生，并形成结节。(3
13、)这些患者甲状旁腺中VDR密度更低。,1.25(OH)2D3 抵抗者治疗,(1)常需要大剂量1,25(OH)2D3冲击，使血中1,25(OH)2D3 水平在短时间内达到超过生理的高浓度，与VDR结合力更强，更能有效地抑制PTH分泌。(2)少数病例要行甲状旁腺切除或酒精等局部注射。,SHPT对机体损害,1. 影响钙磷代谢肾性骨病2. 骨髓造血系统影响贫血3. 神经系统影响尿毒症周围神经炎4. 皮肤、肌肉、软组织搔痒、肌病、迁移性钙化5. 免疫功能 影响感染6. 胰岛素代谢的障碍胰岛素抵抗7. 脂质代谢的异常8. 心、血管的损害9. CRF的营养障碍,PTH的作用,1.对骨：使破骨细胞数目增加，活
14、性增强，促进骨的吸收也通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解。也使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成2.对肠道：增加肠粘膜对Ca2+的吸收，血钙3.对肾：作用于近曲小管，使细胞内cAMP,抑制磷的重吸收，尿磷排出,血磷作用于近曲小管，使钙重吸收 ，使节尿钙丢失 ，血钙作用于近曲小管，刺激la羟化酶，使其活性 ，1.25(OH)2D3合成,肾性骨病的主要病理改变,1.骨吸收增强 2.纤维性骨炎 3.骨样组织增多 4.骨改建活跃 5.铝的沉着 6.骨硬化 7.骨质疏松 8.b2MG引起的淀粉样变以上不同的组合，形成不同类型的肾性骨病, , , , , ,NB,NB,OF,OF,OM/OF,E
15、volution of bone histological diagnosis after a 12 monlh supplemented LPD 缩写：OF, 纤维性: OM, 骨软化; OM/OF, 混合型; NB, 正常骨,Ketodiet and Ca in osteodystrophy,开同合并低白饮食对SHPT及肾性骨病的治疗作用,SHPT的形成有多种机制因此SHPT的治疗也应该采取多方面、综合性的措施。,常用的SHPT的治疗,钙盐的补充,KS的服用,调 节 透 析 度Ca+浓 度,限制磷摄入,磷结合剂的应用,改变透析方式,LPD+KS,活性维生素D制剂,PTX,甲状腺局部注射,C
16、aR激动剂的应用,LDP+KS,活性维生素D制剂,适当提高血钙水平上调VDR钙受体激动剂,LDP+KS,纠正低血钙,纠正高血钙,降低PTH,提高1,25(OH)2水平,LPD+KS对SHPT与骨病作用的机理,1. 抑制甲状旁腺细胞的分泌功能2. 调节PTH m RNA的稳定性3. 降低血磷4. 纠正酸中毒,抑制甲状旁腺细胞的分泌功能,对一组CFR伴SHPT患者用LPD(0.4g/kgd) K.S(1片/5kg d)+CaCO3 400500mg/d.观察3月在治疗前与治疗后3月,分别作PTH抑制与刺激试验来判断。,Christian Combe Kid. Int. 1994,46:138113
17、86,PTH抑制试验(钙注试验):5%GS300mlCaCl2 3mg/kg/h (持续3h) 在0, 10, 20, 30, 60, 120, 180分钟测血 PTH，测出最低PTH值。PTH刺激试验(PTH分泌试验) 5%G,S 500ml Na2-EDTA 50mg/kg 在0, 10, 20, 30, 60, 120, 180分钟测血 PTH，测出最高PTH值。,3h内静滴,3h内静滴,说明：应用LDP+K.S，治疗3月后，无论在抑制或刺激状态下均能明显减少PTH的分泌,结 果,治疗前治疗3月前后P值最高PTH：48216pg/ml319600.05最低PTH：3542140.05,5
18、. 减少胰岛素对肾脏作用 中枢性 交感N兴奋 血流动力性 入球小动脉扩张 代谢性 高脂血症 转运性 葡萄糖转运子6. 减少蛋白尿所致后果7. 抑制PTH ？,低蛋白饮食对肾功能保护影响的机制,血流动力学抑制RAS抑制TGF（钠盐）抑制胰高糖素,Effects of a KA/AA-supplemented VLPD on the progression of advanced renal failure,MDRD,Design of Study B:No. of patients: n = 63 GFR: 7.5-24 ml/min/1.73 m2 Diet: I.) 0.575 g prot
19、ein/kg bw/d II.) 0.28 g protein/kg bw/d + KA III.) 0.28 g protein/kg bw/d + AA,-0.392 0.068 ml/min/monthb,SLOPES:,-0.250 0.072 ml/min/montha,-0.533 0.074 ml/min/monthb,TESCHAN et al. (1998): Effect of KA-AA-supplemented VLPD on the progression of advanced renal disease:a reanalysis of the MDRD feasi
20、bility study. Clin. Nephrol., 50, 273-283,a,b are significantly different, p0.008,改善肾脏血流动力学纠正继发性甲旁亢改善糖代谢、脂代谢、反应性氧代谢产物代谢、钠泵代谢影响IGF、TGF改善酸中毒改善尿毒症症状延缓血透,低蛋白饮食+酮酸延缓慢性肾衰进展主要机制,Behavior of i PTH serum levels in patients on KA treatment,1.81.61.41.21.00.80.60.40.2,Before 1 3 6 9 12 15 18 21,Months afterKA treatment,normalrange,n= 38 38 28 18 10 6 6 3 2,I PTH (ng/ml),-酮酸治疗CRF需澄清的问题,低蛋白 +开同延缓肾衰进展 + +改善肾血流动力学 + ？纠正SHPTH + +（机制？）改善代谢糖 + +脂肪 + +ROS ？ +Na泵 + +？纠正酸中毒 + +（机制？）细胞因子 + ？生长因子 + ？RAS + ？,谢 谢,2000.10.21.于温州,
