1、中国医科大学药理教研室 陈秋晨,中枢神经系统药理学,镇静、催眠和抗焦虑药抗癫痫药抗帕金森病药抗精神失常药解热镇痛抗炎药镇痛药,中枢神经系统药理学概论,神经系统,中枢神经系统,外周神经系统,传入神经系统,传出神经系统,植物(自主、内脏)神经系统,运动神经系统,交感神经系统,副交感神经系统,(一) 神经元,神经系统的结构和功能单位，具有感受刺激和传导兴奋的功能。,胞体：神经元营养和代谢中心树突：接受刺激轴突：传导信息功能：接受、整合、传导信息,(二) 神经胶质细胞,数量为神经元的1050倍，无树突和轴突之分。胶质细胞主要对神经元起到营养作用、绝缘作用、修复作用、屏障作用、支持作用和维持神经组织内环
2、境稳定作用等等。新近的研究表明，神经胶质细胞与中枢神经系统的生理功能、疾病的发生发展密切相关，是研究神经系统保护药的重要靶点。,突触,突触前膜：囊泡（递质）突触间隙：递质突触后膜：受体,中枢神经递质的种类,胆碱类：ACh单胺类：DA 、5-HT 、 NA氨基酸类：GABA、Glu、Gly肽类：阿片肽其他：PG、P物质、组胺、ATP、NO等。,第14章 镇静催眠和抗焦虑药 sedative-hypnotic and anxiolytic drugs,失眠的病因1 环境因素 2 生活习惯因素 3 躯体因素 4 精神因素5 药物因素6 年龄因素,镇静催眠药,镇静催眠药的概念理想的镇静催眠药常用镇静催
3、眠药,对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物。,能够纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全相似的生理性睡眠。,苯二氮卓类（BDZ） 巴比妥类 其它,睡眠的分期 快眼动睡眠（REM, rapid eye movements） 非快眼动睡眠（NREM） 浅睡眠 深睡眠觉醒 NREM REM 交替4-5个周期 觉醒,快眼动睡眠（REM）：10-40min非快眼动睡眠（NREM）,浅睡眠 50min:入睡期 浅睡期深睡眠 20min: 中度睡眠期 深度睡眠期,睡眠的分期,不同睡眠阶段脑电波,REM特点：眼球活动频繁，多梦，呼吸、心跳快，血压升高。骨骼肌极度松弛，与智力
4、发育，学习记忆有关。NREM特点（特别是深睡眠）：大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症。与大脑皮层休息，躯体生长发育，消耗物质的补充有关。,药理性睡眠,REM ：缩短 NREM 浅睡眠：延长 深睡眠：缩短 NREM/REM交替数增多，总睡眠时间延长。,长期用药停药后出现“反跳”。 停药后REM时间延长，多梦、恶梦，病人不愿停 药，出现依赖性和成瘾性。,药物分类,第一代：巴比妥类 1910s第二代：苯二氮卓类 1960s第三代：丁螺环酮，佐匹克隆等,苯二氮卓类,地西泮（安定）Diazepam,奥沙西泮Oxazepam,三唑仑Triazolam,常用苯二氮卓类药物分类,地西泮,药理
5、作用 - 剂量依赖性,大,小,剂量,1.抗焦虑： 焦虑患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状，并伴有心悸、出汗、震颤。 小剂量地西泮对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。,地西泮 - 药理作用,大鼠奖惩冲突实验（焦虑模型） 大白鼠、灯光、竹杆、食物、电栅栏 条件反射： 闪光 踩杆 食物（奖赏） 破坏条件反射： 闪光 踩杆 电击足部（惩罚） 闪光 （焦虑） 小剂量地西泮： 闪光 踩杆电击仍吃食抗焦虑,2. 镇静催眠缩短入睡潜伏期（难入睡）减少夜间觉醒次数（易醒）延长睡眠时间（早醒）,地西泮 - 药理作用,2. 镇静催眠 用于夜游症、夜间惊恐。REM ：缩短（影响小）NREM 浅睡眠：延长 深睡眠：缩短
6、总睡眠时间延长。,地西泮 - 药理作用,2. 镇静催眠 - 暂时性记忆缺失手术前给药，使患者忘掉不愉快的检查 心脏电击复律前用药 内窥镜检查前用药 麻醉前用药,地西泮 - 药理作用,3. 抗惊厥抗癫痫 各种惊厥，破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等。 静注治疗癫痫持续状态，是首选药！ 苯二氮桌类中的硝西泮和氯硝西泮也常用于抗癫痫。,地西泮 - 药理作用,4. 中枢性肌松作用 用于缓解关节病变，腰肌劳损所致肌肉痉挛。 用于大脑麻痹患者，脑血管意外或脊髓损伤引起的中枢性肌肉僵直。,地西泮 - 药理作用,去大脑僵直猫实验,在中脑上丘与下丘之间及红核的下方水平面上将麻醉动物脑干切断，称为去大脑动
7、物。手术后动物立即出现全身肌紧张加强、四肢强直、脊柱反张后挺现象，称为去大脑僵直。地西泮可缓解这种僵直作用。,地西泮 - 作用机理,地西泮通过GABA发挥药理作用。GABA是中枢神经系统重要的抑制性递质。GABA分为两个亚型： GABAA：与Cl通道偶联 GABAB：与G蛋白偶联地西泮增强GABAA的作用，与GABAB无关。,作用机理,作用机理,1. BDZ与BDZ-R结合，2. 易化GABA与GABAA-R结合，3. Cl离子通道开放频率增加，Cl内流，4. 突触后膜超极化，产生抑制效应。 BDZ类：增加Cl 通道开放频率。 巴比妥类：延长Cl通道开放时间。,地西泮 - 作用机理,口服吸收迅
8、速而完全，0.5-1h达峰浓度。肌注吸收缓慢不规则，急症应静注。脂溶性高，易透过血脑和胎盘屏障。肝代谢，代谢产物仍有活性。最后的活性代谢产物由尿排出。,地西泮 - 体内过程,头昏、嗜睡、乏力，影响技巧性操作。 长期大剂量：共济失调、耐受性、依赖性。 突然停药：戒断症状、反跳。 过敏：偶有核黄疸，粒细胞降低。 急性中毒：循环、呼吸功能抑制。解毒药：氟马西尼,地西泮 - 不良反应,地西泮 - 禁忌症,肝肾功能不全者慎用。呼吸功能不全，重症肌无力者慎用。驾驶员，高空作业人员禁用。产前及哺乳期妇女禁用。 （可透过胎盘，也可从乳汁分泌，致新生儿低体重，低体温，轻度呼吸抑制。）,药物相互作用,1. 地西泮
9、可增加其它中枢抑制药的作用，加重嗜睡，昏睡，呼吸抑制，严重可致死，应降低用量，并密切监护病人。2. 肝药酶诱导剂利福平，苯妥英钠，卡马西平，苯巴比妥可加快地西泮代谢。3. 肝药酶抑制剂西米替丁，氯霉素可抑制地西泮代谢。,安全，治疗指数高。（LD50/ED50） 有特异性拮抗药-氟马西尼。 增加剂量亦不易引起麻醉作用。 嗜睡，运动失调等不良反应轻。 夜间惊恐、夜游症少。（缩短深睡眠） 反跳、戒断症状轻。（失眠，焦虑，心动过速） 长期应用有轻度耐受性、依赖性、成瘾性。 无肝药酶诱导作用。,BDZ的优点与不足,BDZ拮抗剂 - 氟马西尼,1. 用于BDZ过量的解救。氟马西尼作用时间短，30-60mi
10、n，应反复用药对抗长效的地西泮。2. 用于BDZ过量的判断。给药5mg仍无反应，则昏迷并非由BDZ引起。3. 改善酒精性肝硬化病人的记忆缺失症状。4. 乙醇中毒的解酒药。,BDZ受体激动剂与拮抗剂 激动剂：地西泮 拮抗剂：氟马西尼 反向激动剂：卡波林 卡波林可拮抗地西泮作用并产生相反的活性，如焦虑、惊厥。 卡波林已用于寻找内源性致焦虑物质及焦虑产生的药理学研究。但目前尚未进入临床应用阶段。,BDZ反向激动剂 -卡波林（P117）,氯氮卓（chlordiazepoxide) 利眠宁 最早合成应用，长效，久用易蓄积。治疗焦虑症，神经官能症和失眠，控制戒酒后症状。奥沙西泮（oxazepam）舒宁 是
11、地西泮、氯氮卓的活性代谢产物。 在肝脏与葡萄糖醛酸结合后失活，由尿排出。 中效催眠药，还用于焦虑、戒酒、癫痫等。,地西泮的同类药物,氯硝西泮（clonazepam) 利福全 肝代谢，中效催眠药。主要用于治疗癫痫和惊厥，还用于不宁腿、恐惧症、多动症、僵人综合征和神经痛等。三唑仑（triazolam）酣乐欣 特点：代谢最快，短效，作用最强，极少蓄积 。 增加深睡眠，主要不良反应为嗜睡。 注意：无色无味，口服，可被用于麻醉抢劫。,地西泮的同类药物,巴比妥类 barbiturates,长效： 苯巴比妥 (phenobarbital） 作用维持 68 h中效： 异戊巴比妥（amobarbital） 36
12、 h短效： 司可巴比妥（secobarbital) 23 h超短效：硫喷妥（thiopental） 0.25 h,药理作用 - 剂量依赖性,镇静催眠 抗惊厥抗癫痫 麻醉,小,大,剂量,巴比妥类,巴比妥类 - 临床应用,1. 镇静催眠 安全性低，易发生依赖性，现已很少用于镇静催眠。 抗惊厥 小儿高热、子痫、破伤风及药物中毒引起的惊厥。3. 抗癫痫 苯巴比妥广泛用于抗癫痫及癫痫持续状态。4. 麻醉和麻醉前给药 硫喷妥静注用于麻醉、诱导麻醉及手术前镇静。,与GABAA受体特殊位点结合，延长 Cl- 通道开放时间 。 麻醉浓度抑制Na+通道。选择性抑制脑干网状结构上行激活系统。,巴比妥类 - 作用机理
13、,后遗效应：宿醉（头昏、乏力、困倦）耐受性：诱导肝药酶产生成瘾性：与GABA相关过敏反应：皮炎、皮疹肝功能损害,巴比妥类 - 不良反应,巴比妥类 - 中毒解救,巴比妥类药物安全剂量比BDZ类小得多，10倍剂量引起呼吸中枢麻醉致死。而地西泮100倍剂量一般不会死亡。1. 维持呼吸与循环功能，吸氧或人工呼吸。2. 应用中枢兴奋药。3. 加速代谢。用NaHCO3碱化尿液，严重者透析。,水合氯醛 chloral hydrate,三氯乙醇具有类似巴比妥类镇静催眠抗惊厥作用。作用迅速温和、维持时间长。,不良反应,肝内,水合氯醛,三氯乙醇,味难闻，强烈刺激粘膜，加重溃疡。有心、肝、肾毒性。久用有耐受性和成瘾
14、性。,焦虑：缺乏明显客观原因的内心不安或无根据的恐惧，预期即将面临不良处境的一种紧张情绪。焦虑是兴奋性增强还是抑制性增强？,Mr. Anxiety,抗焦虑药,1. 持续性精神紧张 紧张，担忧，不安。2. 发作性惊恐状态 运动性不安，坐卧不宁，激动哭泣。3. 植物神经功能紊乱失调 口干、胸闷、心悸、出冷汗、厌食、尿频、便秘。注：患者的焦虑并非由实际威胁引起，或其紧张程度与现实情况很不对称。,焦虑症的表现,焦虑症分类,焦虑症,持续症状： 广泛焦虑症,阵发症状,1.恐惧焦虑症（恐惧时发生） 社交恐惧症 广场恐惧症2.强迫观念和强迫行为,社交恐惧症 对任何社交或公开场合感到强烈恐惧或忧虑的精神疾病。患
15、者在陌生人面前感到显著而持久的恐惧。害怕自己的行为引起羞辱和难堪。广场恐惧症 在无法紧急逃避别人视线的地方或无法靠自己意志停顿的环境感到非常不安，如商场、街道、飞机、火车。,强迫症 患者反复进入自己的意识领域，但这些想法或意向是没有意义的或多余的，患者想摆脱但又无能为力，明知没有意义但还要去做。,抗焦虑药,抗焦虑药：不明显影响中枢的其它功能，选择性地消除焦虑的药物。 苯二氮卓类：地西泮，奥沙西泮 丁螺环酮、佐匹克隆 唑吡坦、扎来普隆,抗焦虑药（P116）,苯二氮桌类除氯硝西泮外，仅对广泛焦虑症有效。其他焦虑症的治疗主要应用抗抑郁药，特别是选择性抑制5-HT再摄取类抗抑郁药。,丁螺环酮（busp
16、irone） 又名布斯哌隆，为新型抗焦虑药作用特点： 1. 未达镇静剂量就可产生抗焦虑作用。 2. 需一周时间才能稳定地发挥抗焦虑作用。 3. 无抗惊厥，催眠，中枢性肌松作用。 4. 对恐惧症无效。,丁螺环酮,丁螺环酮与地西泮疗效接近，但机理完全不同。作用机制：1. 5-HT受体的部分激动剂。2. 不影响GABA受体，不增强也不拮抗其它抗焦虑药的催眠作用，无依赖性。,佐匹克隆,特点： 抗焦虑、催眠。 增加深睡眠，轻度减少REM。 睡眠质量高，醒后舒适。 作用于GABA-R/Cl复合体中不同于BDZ的结合位点，久用成瘾 。,唑吡坦,特点： 镇静催眠作用强，通过GABA发挥作用。 增加深睡眠，不减少REM。 睡眠质量高，醒后舒适。 无耐受性，有轻度依赖性，不良反应少。,扎来普隆,通过GABA发挥作用。 增加深睡眠，睡眠质量高。 可增强乙醇的中枢抑制作用，服药期禁酒。,血中酒精浓度对中枢的影响,学习小结,睡眠分为哪几个阶段及各个阶段的特点。BDZ类药物的作用机制，药理作用。巴比妥类药物的作用机制，药理作用和中毒解救。简述BDZ类药物与巴比妥类药物相比在镇静催眠方面的优点。,思考题,吊车司机前一晚服用地西泮，第二天可不可以工作？某人醉酒后言语过多、打人毁物、喜怒无常，可否使用地西泮使其入睡？服用BDZ一段时间后，能否直接换用丁螺环酮？,
