1、肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroidal drugs,重庆医科大学药理教研室 况舸,【分类和构效关系】盐皮质类激素( Mineralocorticoids MCS): 醛固酮等糖皮质类激素(GlucocorticoidsGCS): 氢化可的松等性激素（Sex hormones）【激素分泌调节】CRHACTHCortisol和糖皮质激素免疫和炎症调节因子,【药代动力学】,1. GCSs口服肠道吸收良好2. 主要与皮质激素运载蛋白（CBG） 结合，结合率80% 3. 在肝脏中代谢并与硫酸或葡萄糖醛酸结合而经肾脏排出4. 可的松和强的松必须在体内转化成氢化可的松和强的松龙才有
2、活性,糖皮质激素（glucocorticoids, GCS),【生理和药理作用】,1.对机体代谢的影响1）糖代谢 肝糖原、肌糖原，使饥饿时血糖；尿糖增加（严重时）医源性糖尿病2)蛋白质代谢：促进分解，抑制合成 负氮平衡；尤骨骼肌、淋巴样组织、骨和皮肤。 3)脂肪代谢： 脂肪合成、分解诱发酮症酸中毒。脂肪再分布向心性肥胖（满月脸,水牛背）。,4)水和电解质代谢：潴钠排钾（弱），利尿作用，降钙作用（Ca+排，而肠道对Ca+ 摄取）5)核酸代谢：诱导合成某些mRNA，促进酶蛋白的合成，从而影响多种物质代谢。 2.允许作用（Permisive effects）: 1) 广泛而作用小; 2) 增强其他激
3、素和递质作用; 3) 为机体应付严重伤害性刺激所必须。,3.抗炎作用,1）强，阻遏或抑制多种因素引起的炎症，对炎症各期均有作用2）抗炎和免疫抑制作用密切相连，可诱发或加重生物源性感染。3）抗炎机制抑制参与炎症和免疫反应的多种成分的表达：诱导巨噬和单核细胞表达脂皮素（lipocortin） 而抑制PLA2生成和释放，从而PGs、LTs和 PAF合成;,抑制巨噬细胞中一氧化氮合成酶（NOS）和COX-2内皮白细胞黏附分子-1(ELAM- 1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达; 细胞因子的分泌 (IL-1, 2, 3, 6, TNF-).诱导炎细胞凋亡4、免疫抑制和抗过敏作用：1）对细胞和体
4、液免疫均抑制，但对细胞免疫抑制作用更强，后者在大剂量时才明显。2)稳定肥大细胞膜过敏介质释放过敏反应。,5. 抗休克 用于严重休克，尤感染中毒性休克 为综合作用。包括抗炎和抗毒，改善休克时的心血管功能状态。6.其他作用 （1）退热作用 稳定溶酶体膜减少内热原释放、降低体温调节中枢对致热原的敏感性（2）血液与造血系统 噬中性白细胞、红细胞、Hb和血小板； 血管内淋巴细胞、噬酸性白细胞、噬硷性白细胞和单核细胞 ; （3）CNS提高神经兴奋性欣快、失眠、可诱发精神失常和癫痫，儿童惊厥。,（4）骨骼 骨质疏松，骨折（5）心血管系统 血压升高（6） ACTH, GH, TSH和LH的释放; 促进胃酸、胃
5、蛋白酶分泌，大剂量或长期应用可诱发或加重溃疡；促进胎儿肺的发育；雄激素样作用：唑疮、多毛等。,【作用原理】,基因效应 GCS-R 是存在于细胞浆的核受体超家族成员。 GCS与GCS-R结合并形成同型二聚体(homodimer)。 Homodimer 进入细胞核并与反应基因启动子中的糖皮质激素反应元件(GRE)或负性糖皮质激素反应元件(nGRE)结合。 相关基因转录增加或减少。 调节炎症和免疫等反应相关的蛋白水平变化，对炎症细胞或分子发挥影响。快速效应,【临床应用】,1.严重感染或炎症目的：减轻炎症，改善毒血症状，减少炎症后遗症。1）急性细菌性感染伴中毒和休克者 大剂量、短期并配合有效抗菌药物使
6、用。2）重要器官或组织炎症 结核性脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎和心包炎，风湿性心脏炎，损伤性关节炎，睾丸炎，视神经炎和视网膜炎，虹膜炎和角膜炎，等。早期应用3）病毒性感染视情况而定 一般不用。,2.自身免疫性疾病 、器官移植和严重过敏性疾病 肾病综合征、全身性红斑狼疮、皮肌炎、严重风湿病，等。 器官移植 预防用药，与其他免疫抑制药合用。 严重哮喘或哮喘持续状态，严重过敏反应。3.抗休克 主要用于严重感染中毒性休克（有效抗菌下，早、短、大剂量冲击）、过敏性休克（次选，与首选药肾上腺素合用。）低血容量性休克（补液，输血后超大剂量使用）心源性休克：结合病因治疗。,4.血液病 主要用于急性淋巴细胞性白血病治
7、疗；其他（非淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少、血小板减少、过敏性紫癜，等）5.局部应用6. 替代疗法急性和慢性肾上腺皮质功能不足的替代治疗或补充治疗。,【不良反应】,1.超生理量长期使用引起的不良反应（1）消化系统并发症 诱发或加重溃疡、出血和穿孔；诱发胰腺炎、脂肪肝（2）诱发或加重感染,（3）医源性肾上腺皮质功能亢进 三大代谢和水盐代谢紊乱向心性肥胖、皮肤变薄、紫色类孕妊纹、多毛、水肿、低钾和肌无力、高血压、糖尿病（4）心血管系统并发症 高血压、动脉粥样硬化（5）骨质疏松、肌肉萎缩、创口愈合不良，影响小儿生长发育；股骨头坏死（6）糖尿病（7）有癫痫史或精神病史者禁用或慎用,2.停药反应1）
8、医源性肾上腺皮质功能不全 ：表现：恶心、呕吐、乏力、低血压和休克等（尤感染、创伤、手术等严重应激情况时）原因：长期用药突然停药，皮质萎缩，无法应付应激状态；防治：尽量减轻外源性糖皮质激素给予对垂体-肾上腺皮质轴的反馈抑制。如逐渐减量停药，给药时间早8-10点，采取隔日疗法，定期给予ACTH并停药前连用7天iv gtt。2）反跳现象 突然停药或减量过程中，原有病症复发或恶化,【禁忌症】,严重精神病或癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进、严重高血压、糖尿病、孕妇、抗菌药不能控制的感染如麻疹、水痘等,1.掌握糖皮质激素的主要药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及应用注意事项。2.熟悉下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的调节；糖皮质激素的主要生理作用。3.了解ACTH和盐皮质激素的作用和用途。,Thank you!,作用机制,常用糖皮质激素药的比较,不良反应,化学结构,化学结构2,下丘脑,肾上腺,垂体前叶,醛固酮,促肾上腺皮质激素(ACTH),促皮质激素释放因子(CRH),皮质醇,雄激素,网状带,束状带,球状带,应激,+,糖皮质激素调节,调节机制,
