1、糖皮质激素性骨质疏松症 （GIO*）,*GIO：Glucocorticoid-Induced Osteoporosis,风湿病相关的继发性骨质疏松,目 录,继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIO的发生机制GIO的流行病学研究进展各国GIO防治指南介绍及防治现状分析,继发性骨质疏松,继发性骨质疏松症是由于疾病或药物等原因所致骨质疏松风湿病相关的继发性骨质疏松症的病因包括：结缔组织疾病药物（糖皮质激素等）,2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南,继发性骨质疏松症的概念,继发性骨质疏松症是由于疾病或药物等原因所致的一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征
2、的全身性骨病(WHO),中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,符合骨质疏松症诊断标准或发生脆性骨折有过3个月应用糖皮质激素即可诊断为GIOP有风湿病史即可诊断为风湿病相关的继发性骨松,骨质疏松症的诊断标准,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,症状视骨质疏松程度及原发疾病而不同：症状隐匿，多数X片检查时才发现并发骨质疏松症。部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困
3、难，严重者有骨骼疼痛、轻微损伤即可导致骨折主要体征与原发性骨质疏松类似：身高缩短、严重者脊柱后凸、驼背或胸廓畸形原发疾病的临床表现,继发性骨质疏松的临床表现,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,目 录,继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIO的发生机制GIO的流行病学研究进展各国GIO防治指南介绍及防治现状分析,继发骨质疏松的常见结缔组织疾病,类风湿性关节炎系统性红斑狼疮干燥综合征皮肌炎混合性结缔组织病,2005年，中国原发性骨质疏松症诊治指南,结缔组织病引
4、发骨质疏松的因素,细胞因子性激素水平制动作用应用糖皮质激素治疗,Clin Rheumatol(2003)22:213-217,炎症介质因子参与所致的骨丢失可能比激素应用的影响更大,Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation,Ross, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149,Role of cytokines, hormones, steroids, and prostaglandins in osteoclast formation,RA和SLE通过多个途径引起
5、骨量的流失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞： 聚集 、分化,骨形成骨吸收,Oxidized LDL明显增高,骨量丢失,SLE,RA,IL-17 升高OPG下降 对RANKL的活化,TNF-、 IL-1对破骨细胞的直接作用,破骨细胞成熟 成骨细胞成熟活化,结缔组织疾病导致骨密度下降,Clin Rheumatol(2003)22:213-217,结缔组织病人骨形成标志物血清骨钙素下降,Clin Rheumatol (2003) 22:213-217,强直性脊柱炎病人骨形成标志物 骨保护素(OPG)水平下降,The
6、 Journal of Rheunatology 2004;31:11,类风湿性关节炎骨吸收标志物的升高,Rheumatology 2000;39;742-744,目 录,继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIO的发生机制GIO的流行病学研究进展各国GIO防治指南介绍及防治现状分析,糖皮质激素性骨质疏松症(GIO),1932年，美国神经外科医生Harvey Cushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折11954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响2,1. Cushing H. Bull Johns Ho
7、pkins Hosp 1932, 50:13795.2. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:4679.3. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.,糖皮质激素性骨质疏松症(GIO),1999年在Gardone Riviera举行的第一届国际GIO会议才真正对GIO有了一个总体的重视GIO是继发性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。今年10月在Napolis举行的第五届国际GIO会议上，对GIO的分子细胞机制，临床表现特征、危险及治疗做了一个全面的论述。,糖皮质激素所致
8、骨质疏松的机理,早期造成骨形成减少的机制: 激素使RANKL活性增加; 补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）; 破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；晚期造成骨形成减少的机制: 通过对抗Wnt/-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化。 通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖2（PPAR2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化。 皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡。,Copyright 2006 American Society
9、 for Clinical Investigation,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,Elements of Wnt/beta-catenin signaling,Copyright 2006 American Society for Clinical Investigation,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,Wnt/beta-catenin signaling regulates osteogenesis through mult
10、iple mechanisms,糖皮质激素所致骨质疏松的机理,Bone. 2001;29(6):498-505,Bone. 2001;29(6):498-505,GIOP的骨骼内机制： 抑制成骨细胞介导的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮质激素,成骨细胞, 增殖 分化 凋亡 基质形成 骨钙素, BMP-2 Cbfa1, Bcl-2 Bax, 胶原 I -1整合素 胶原酶 3,BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1： 核心结合因子Bcl-2： B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax： Bcl-2相关X蛋白
11、,糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制： 促进破骨细胞介导的骨吸收,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮质激素,破骨细胞, 细胞聚集 分化 骨骼表面结合能力,糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼内机制： 对骨骼局部因子的调节,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,骨骼局部因子,IGF： 胰岛素样生长因子；IG
12、FBP： IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF： 肝细胞生长因子RANKL： 细胞核因子B受体活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 护骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2,糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收,糖皮质激素,骨形成骨吸收,骨量丢失,GIOP的骨骼外机制： 对体内钙代谢的影响, 肠钙吸收, 尿钙排泄,负钙平衡,继发性甲旁亢（ iPTH）,骨钙丢失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-
13、19.,长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失,糖皮质激素,GIOP的骨骼外机制： 对体内激素的影响,1.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.2. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.3. 张秀珍. 主编 上海科技教育出版社. 2003。 P61.,性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关1糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2，3, 促黄体生成素（
14、LH）,促肾上腺皮质激素（ACTH）, 雌二醇 睾酮,雄烯二酮 睾酮 雌酮,糖皮质激素,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡,影响骨骼局部因子合成,肠钙吸收 尿钙排泄 PTH ,性激素合成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集 、分化,骨形成骨吸收,糖皮质激素,骨内主要途径,骨外主要途径,骨量丢失,目 录,继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIO的发生机制GIO的流行病学研究进展各国GIO防治指南介绍及防治现状分析,糖皮质激素在各种疾病中的应用(美国),美国
15、健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者,Feldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,COPD：慢性阻塞性肺病RA： 类风湿性关节炎IBD： 炎性肠病SLE： 系统性红斑狼疮MS： 多发性硬化病,糖皮质激素的应用时间与疾病关系,van Staa TP, et al. Q J Med, 2000, 93:105-11.,关节疾病的患者接受长期、持续糖皮质激素治疗的可能性最高，COPD患者最短关节病与COPD接受口服糖皮质激素治疗2年以上的患者比例分别为19.3%和6.1%,
16、糖皮质激素应用：按年龄分层,英国GRPD中，成年患者的口服糖皮质激素应用率约为0.9%，70-79岁患者的应用率为2.5%，是应用率最高人群,van Staa TP, et al. Q J Med, 2000, 93:105-11.,糖皮质激素治疗的常见并发症,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,糖皮质激素提高骨质疏松的发病率,徐胜前等，临床内科杂志 ，2004，21， 11.,糖皮质激素应用者BMD低于同龄和同性别人群的预计值（荟萃分析）,GC使用者的BMD占预计值百分比（%）,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 200
17、2,13:77787.,(50项研究,n=2305),(37项研究,n=1955),(15项研究,n=591),糖皮质激素治疗导致骨量流失,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%1,2长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨
18、质疏松症发生率高达30-50%3,1020mg/天,腰椎BMD流失(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),最初6个月，剂量越大越明显,骨折发生率与糖皮质激素用量成正比,J Bone and Miner Res,2000;15(6):9931000,目 录,继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIO的发生机制GIO的流行病学研究进展各国GIO防治指南介绍及防治现状分析,必须重视GIO的防治,糖皮质激素治疗1年以上的骨质疏松发生率达30-50% 糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治疗者高1
19、.3-2.6倍然而：接受糖皮质激素长期治疗的患者中只是部分接受了骨质疏松症的预防同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏,Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,中国GIO诊治指南,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测BMD一般措施：尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒基础药物治疗：钙剂和维生素
20、D联合使用药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素,美国风湿病学会(ACR)GIOP防治建议,治疗3个月改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动补充钙剂和维生素D处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用）,长期治疗改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动 补充钙剂和维生素D性激素替代治疗（如果存在性腺功能障碍或有其他临床使用指征）检测腰椎和/或髋部BMDBMD异常（T值-1），处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用），禁忌或不耐受二膦酸盐者采用降钙素BMD正常，随访并每年或每两年检测BMD,American College of Rheumatology Ad
21、Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum, 2001, 44:14961503.,正在应用糖皮质激素（剂量相当于强的松5mg/d）治疗的患者,英国GIO防治指南,Bone and Tooth Society, National Osteoporosis Society, Royal College of Physicians (2002) Glucocorticoid-induced osteoporosis: guidelines for prevention and treatment. Ro
22、yal College of Physicians, London,脆性骨折的定义40岁后因轻微创伤引起的骨折，包括前臂、腰椎、髋部、肋骨和骨盆一般措施尽量降低糖皮质激素剂量如果可能，考虑采用非糖皮质激素治疗，如硫唑嘌呤考虑应用其它糖皮质激素给药途径保持充足营养，特别是充足的钙和维生素D摄入规律的负重锻炼保持体重戒烟、忌酒如果可能，评估跌倒危险和给予相应的建议,1 脆性骨折史患者的进一步检查：全血细胞计数（FBC）、血沉（ESR）骨骼和肝脏功能检查（钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、谷丙转氨酶/-谷氨酰转肽酶（ALT/GT）血清肌酐血清促甲状腺激素（TSH）如果需要：腰椎和胸椎侧位X线检查血清副蛋白
23、和尿Bence Jones蛋白检验同位素骨扫描女性：如果激素状态不明，检测血清促卵泡素（FSH）男性：检测血清睾酮、黄体生成素（LH）、性激素结合球蛋白（SHBG）血清25（OH）D和PTH如果需要，检查BMD2 根据年龄和骨折可能性采取合适的治疗3 维生素D和钙通常作为辅助治疗。激素替代治疗在女性指雌激素替代治疗、男性则指睾酮治疗。（L）指该药物被批准用于GIO治疗,日本骨和矿物质研究学会GIO诊治流程,Nawata H, et al. J Bone Miner Metab, 2005, 23:105-9.,一般措施 按照原发性骨质疏松症所推荐的生活方式、营养调整及运动随访观察 定期（每6个
24、月或1年）进行BMD检查和胸椎、腰椎的X线检查药物治疗 1. 二膦酸盐为一线治疗药物 2. 活性维生素D3和维生素K2为二线治疗药物,1 YAM：年轻人（20-44岁）平均骨密度2 使用10mg剂量激素的骨折危险性高，即使骨密度较高（阈值,YAM90）3 老年人的骨折危险更高,ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则 （1）,开始用激素治疗（强的松或相当与强的松剂量5md/d）并且预计疗程3月 1 改变生活习惯，去除骨质疏松发生的危险因素；戒烟和限制饮酒 2 参加负重锻炼 3 开始补钙 4 开始补充维生素D（活性或无活性形式） 5 在医师指导下用二磷酸盐（慎用于绝经前妇女）,ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则（2）,长期接受激素治疗（强的松或相当与强的松剂量5md/d）的患者 14同前 5 如果性激素不足或临床需要，可进行性激素替代治疗 6 测量腰椎和/或髋骨BMD BMD不正常者（T值1）应在医师指导下应用二磷酸盐；不能耐受或有禁忌者可用降钙素作为二线药 BMD正常者，每年或每2年测量一次BMD,谢谢 ！,
