1、药 物 性 肝 病,徐xx,北京大学第x医院2012 . 3 . 27,Drug-induced liver injury，DILI,吃五谷杂粮,难免一病!,雷曼兄弟公司破产和美林公司被收购,2008年9月华尔街金融风暴,危害无时不在!,Drug,Therapeutic Effects,AdverseEffects,*Side Effects,*Toxicity,Allergy,Less Severe,More Severe,Not predictableNot dose related,* Predictable Dose related Extension of pharmacologic
2、 effects,药物,慢性肝炎、肝纤维化,肝硬化门脉高压症,酒精性,食管静脉曲张出血,肝性脑病,腹水,肝癌,其它并发症（2型糖尿病）,80%90%,60%75%,0.5%5%/年,15%-30%,自身免疫,遗传及代谢,病毒,药物毒副作用不可避免!,药物性肝损伤发病率逐年上升,姚海,马军伟,李冰,董培玲,丁惠国.药物性肝病与急性乙型肝炎临床对比分析,贵阳医学院学报,2008,33（2）：169-172.,北京某医院,中华医学会消化协会肝胆学组急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（年）,老年人肝病20%为药物。,抗结核药 32.7%中草药 23.4%抗肿瘤药 10.9%解热镇痛药 9.0%抗霉菌药
3、 6.3%抗生素 6.1%心血管药 3.0%激素类药 2.6%抗病毒药 1.5 %抗甲状腺及糖尿病药 1.3%其他 3.3%,日本调查20012002年间的1016名药肝, 减肥和保健药占262例，占26% ！,引起肝损的药物分类,导致肝损害的药物种类,中草药所致肝损害呈逐年上升趋势，占所有药物性肝损害20%30% 。,解放军某医院报告,樊艳华，樊贺红，吴铁镛中草药所致肝损害临床药物治疗杂志，2005，3（5）：40-41,药物种类与肝损程度,北京大学第一医院122例不同年龄段DILI患者例数,北京大学第一医院122例引起DILI的药物种类及构成比,122例DILI患者中，由两种或两种以上药物
4、引起肝损害者42例，占34.43%（42/122）,北京大学第一医院122例DILI患者发病时各临床表现例数,北京大学第一医院122例DILI患者实验室检查结果,高危人群或危险因素,遗传因素个体优化治疗HBV/HCV感染老年女性合并用药大量饮酒,药物性肝病患者女性占59.3%，急性乙型肝炎仅17.5%。,DILI的发病机制,药物性肝损伤的发病机制,药物在肝脏中的代谢特点药物性肝损伤的机制药物及其代谢产物本身的作用机体的特异质药物性肝损伤的易患因素,药物代谢,转运分泌,（MRP-2；P-糖）,药物性肝损伤的发病机制,药物在肝脏中的代谢特点药物性肝损伤的机制药物及其代谢产物本身的毒性作用机体的特异
5、质药物性肝损伤的易患因素,药物性肝脏损伤的机制,药物本身对肝脏的损伤药物及其代谢产物直接致肝损伤药物及其代谢产物干扰细胞正常代谢，间接致肝损机体的特异质反应过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状代谢性(代谢特异质)：与药酶遗传多态性相关,药物,与蛋白或脂肪、核酸等共价结合,亲电子基团,损伤肝细胞结构和功能Ca+-ATP自稳机制破坏线粒体受损细胞骨架破坏,肝细胞损伤肝细胞凋亡,耗竭GSH、诱导脂质过氧化,药物及其代谢产物本身毒性致肝损伤,药物代谢产物,CYP450,释出酶类释出溶酶体酶,其他自由基,氧自由基（O2）,膜破坏,诱导免疫损伤,药物及其代谢产物干扰代谢间接致肝损伤,药物干扰细胞代谢的某个环
6、节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/胆汁淤积,药物本身对肝脏毒性特点,剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常固定、短暂暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制可预测性代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷,免疫介导的DILI机制,药物或其活性代谢产物作为半抗原，结合内源性蛋白质免疫原自身抗体肝细胞死亡或被破坏，免疫原细胞吞噬、分解CD4+细胞识别细胞因子激活CD8+T细胞Fas或穿孔素介导肝细胞凋亡细胞因子在药物诱导的免疫反应中具有重要作用：IFN-与肝细胞损伤有关，TNF-与淤胆性损伤有关，IL-1O对这两种因子及
7、其引起肝损伤有抑制作用,氟烷类麻醉药致免疫性肝损伤,代谢特异质：先天性遗传缺陷，药物代谢酶遗传多态性药物代谢能力药物原型和中间代谢产物蓄积发病,代谢特异质性DILI,胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone)日本1997年3月上市至同年12月有15万2型糖尿病人应用，肝损不断出现, 日本国内紧急安全通报2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院治疗，死亡8人肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占46%,代谢特异质性药物性肝病例举,异烟肼快乙酰化、产生较多的乙酰肼肝毒性谷胱甘肽合成酶基因缺陷，导致谷胱甘肽合成减少,机体特异质性DILI特点,与用药剂量和疗程无关,常规剂量及正
8、常用法时对大多数人是安全的，对肝脏的损伤仅发生在个别或少数人身上代谢性:多数在给药较长时间后出现, 常无变态反应表现,再次给药时复制出的表现出现时间也稍晚 不可预测性,在实验动物模型上常无法复制如为免疫介导的常有发热、皮疹、EC等肝外表现,药物性肝病的易患因素,药物性肝病的易患因素,HCV （+） 药物性肝炎增加5倍HIV （+) 药物性肝炎增加4倍HCV（+）/HIV（+） 药物性肝炎增加14.4倍,DILI的临床表现及分类,急性药物性肝炎,肝细胞型,肝内淤胆型,(1)肝炎型,(2)脂肪肝型,(1)单纯淤胆型,(2)淤胆伴炎症型,(3)混合型,慢性药物性肝炎,1.慢性肝炎型,2.慢性肝内淤胆
9、型,3.肿瘤型,4.其他,1.用药后14周内出现肝脏损害表现(睾丸酮类激素等例外)2.初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象3.末梢血中嗜酸细胞64.具有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理和临床表现,诊断指标,5.淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞(白细胞)移动抑制试验阳性6.HBsAg、HBcAg和抗-HAV均阴性7.再次应用相同的药物，再度发生肝损害,诊断指标,具备上述第一条再加27条的任何两条，即可考虑为药物性肝炎,DILI的临床表现,急性或慢性肝脏疾病急性肝损伤约占报告病例数的9O以上少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭肝脏的适应性反应：亚临床性肝损伤，仅表现为血清丙氨酸氨基移酶和(或
10、)ALP水平轻微升高，一般不超过正常范围上限的3倍，继续使用，可通过适应机制加以清除，不再有肝损伤；但特异质或过敏，可发生严重致命的不良反应,按国际医学科学理事会确认的标准： 肝细胞性药物性肝病（ALT/ALP5） 胆汁淤积性药物性肝病（ALT/ALPALT/ALP2） 肝血管损伤/肿瘤按病程特征： 急性药物性肝病(肝脏炎症在6月内消退) 慢性药物性肝病( 6月或再次肝损伤),DILI的临床分类,可预测性 常与药物剂量有关，为直接肝细胞毒物。不可预测性 常与药物剂量无关，属“特异质性”，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状，代表了药物过敏。,在所有药物不良反应中， DIL
11、I 占6% 约占黄疸住院病人中的2%5%； “急性肝炎”住院病人中10%； 老年肝病中可达20% -40%； 欧美国家急性肝功衰竭50%，其中36%为非甾体类消炎药； 是药物上市后被撤回的最常见原因； 未能诊断肝损的常见原因（尤大于50岁）；警示：接受药物治疗患者住院期间约1%可发生DILI！ Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135,近年来 ，随着药物种类的不断增加，药物性肝病的发生率日趋上升。目前，药品+保健品3万种，其中，至少有600多种药物可引起不同程度的肝损害。,降脂药可引起转氨酶升高等肝脏问题,三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类)
12、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀等少数病人大剂量应用可使肝转氨酶升高贝特类非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特：胃肠道反应等为常见副作用烟酸类烟酸、阿西莫司常见副作用为面红耳赤、转氨酶升高、胃肠道反应及皮肤瘙痒等。胆酸螯合剂考来烯胺、考来替泊其他降脂药物包括弹性酶、普罗布考、泛硫乙胺、多不饱和脂肪酸等,临床常用降脂药,NCEP ATPIII.Circulation. 2002 Dec 17;106(25):3143-421,各种降脂药均有转氨酶异常报告,续上表,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,ALF：
13、acute liver failure 急性肝衰竭； Chol：cholestatic 淤胆； J：jaundice 黄疸HC：hepatocellular(ie,hepatitis)肝细胞损伤(如：肝炎)；CAH：chronic active hepatitis 慢性活动性肝炎,各种降脂药均有转氨酶异常报告,降酯药引起肝脏异常的报导,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,HMG-COA还原酶抑制剂(他汀类)相关肝脏反应,GIF=Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza(Italian
14、Interregional Group of Pharmacovigilance)意大利药物安全性数据库,他汀类降脂药可造成各种形式肝损伤,Anita Conforti, et al. Drug Safety 2006; 29 (12): 1163-1172,他汀药物所致肝损伤的类型,Sidharth S. Bhardwaj, et al. Clin Liver Dis. 2007 August ; 11(3): 597vii.,他汀药物引起转氨酶异常发生率,Sidharth S. Bhardwaj, et al. Clin Liver Dis. 2007 August ; 11(3): 59
15、7vii.,降脂药肝损伤的临床表现,多为无症状肝酶升高或慢性药物性肝病，或有不典型症状，如：乏力、易疲倦、食欲不振等急性药物性肝炎症状常有发热、乏力、食欲不振、皮疹、搔痒等，部分患者还可出现黄疸、关节痛、淋巴结肿痛等症状病情严重者，可能发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病,降脂药引起患者转氨酶升高：流行病学证据,氯贝丁酯约10%服药患者AST浓度中度升高，有些患者还伴有肌酸磷酸激酶升高非诺贝特至少20%患者服用此药后出现AST和ALT升高烟酸类约30%患者服用后发生肝功能异常，每日服用3g，超过1年的患者大约有3%出现黄疸；大剂量烟酸能引起胆汁淤积HMG-COA还原酶抑制剂转氨酶
16、增高超过正常值3倍的发生率大约为1%，且与剂量相关,陈成伟主编，药物与中毒性肝病 上海科学技术出版社,1987年洛伐他汀作为第一个他汀类药物被批准用于临床降脂治疗临床研究显示，肝酶水平随洛伐他汀用药剂量增加而明显升高， 因此洛伐他汀批准上市时被要求做肝毒性测试此后所有降脂药批准上市时均附肝毒性警告，并推荐作药物肝毒性监测,降脂药的肝毒性受到关注,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,洛伐他汀动物研究结果显示其可引起小鼠和狗的ALT水平一过性升高ALT升高可能的原因有合成增多、清除减少，以及细胞膜中脂质的改变导致细胞膜异常，从而引
17、起的ALT从肝细胞逸出极高剂量的洛伐他汀导致家兔肝细胞坏死,动物研究显示洛伐他汀可引起转氨酶升高,Tolman KG, Am J Cardiol. 2000 Jun 22;85(12A):15E-9E,上市前研究显示洛伐他汀引起转氨酶异常,洛伐他汀上市前b期临床研究显示：转氨酶轻度升高(未达到正常值高限三倍)的发生率为21%转氨酶异常(上升达正常值高限三倍以上)的发生率为1.9%，且与剂量相关,Tolman KG, Am J Cardiol. 2002 Jun 15;89(12):1374-80,0.0,2.6,1.5,5.0,5mg2次/日组,转氨酶升高比例(%),洛伐他汀b临床研究中丙氨酸
18、转氨酶明显升高患者百分比,(N=42),(N=39),10mg2次/日,20mg2次/日,40mg2次/日,(N=197),(N=80),EXCEL研究显示洛伐他汀引起转氨酶异常,Tolman KG, Am J Cardiol. 2002 Jun 15;89(12):1374-80,-0.5,3.0,2.2,3.3,5.0,安慰剂,洛伐他20mg 每晚一次,洛伐他汀40mg每晚一次,洛伐他汀20mg 2次/日,洛伐他汀40mg2次/日,谷丙转氨酶(U/L),ULN范围为50U/L(年龄2项） 3、 外周血嗜酸性细胞增加（6%）或白细胞增加*2 4、 药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性 5、 偶
19、然再用药再次发生肝损。 * 1：无绝对时限限定;*2：尽早检测;确诊1+4或1+5,拟诊1+2或1+3 1988年，Danan方案（欧洲） 1993年，国际共识会（ICM）通过改良Danan方案 1997年，Maria方案 2004年，DDW-Japan日本肝病学会方案， (在1993年方案增加DLST),(三) 诊断沿革,药物性肝炎诊断标准（2004 DDW Japan 改良）,注：* 有时4月后出现抗HCV,DLST 实施规范：抗凝剂，细胞液成份，难溶药物处理，药物稀释浓度， PH等，培养时间，淋巴细胞活力确认。结果解释提示：免疫抑制剂/激素应用/肝损极期假阴性，生物修饰剂假阳性。,最后判
20、断： 5: 可能性大；3-4：有可能； 2，可能性小。,排除诊断应考虑的因素 （一）,排除诊断应考虑的因素 （二）,排除诊断应考虑的因素 （三）,一般病理特征： 1、小叶中央边界较为明显的坏死（局灶性） 2、肝脏炎症较轻,小胆管胆汁淤积较明显； 3、门管区炎症程度较轻(可能有胆管破坏性病变) 4、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润 5、类上皮肉芽肿形成； 6、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎；,肝脏组织病理学 - 活检,DILI诊断线路图,治疗：立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸 肝内胆汁淤积可用熊去氧胆酸 或
21、慎用糖 皮质激素（显著高敏者） 1、一般肝功能逐渐恢复正常； 2、可能继续恶化数周； 3、胆汁淤积型病情可能延迟达一年； 4、ALT下降可能预示肝功衰竭而未必肝损缓解,药物性肝病治疗,药物性肝病治疗,如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时，应减少剂量或改变用法，同时给予适当的保肝药。,促进体内药物的清除清除胃肠残留的药物促进药物在体内的排泄：透析，血浆置换,“解毒”疗法,1. 葡萄糖醛酸内酯：肝泰乐：许多毒物和药物与之结合为无毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。2. 谷胱甘肽：为谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者构成的三肽化合物，可捕捉体内自由基，保护细胞膜。3. 水飞蓟素类：利加隆：。140m
22、g,tid.益肝灵。竞争结合毒物的受体，阻止诸如四氯化碳、乙醇等进入细胞。4. 易善复：多烯磷脂酰胆碱，5ml/支，2-4支/日5. 凯西莱：又称“硫普罗宁”，为N-甘氨酸，促进重金属从胆汁、尿和粪便中排出。有片剂(100mg,tid)和针剂(100-200mg,qd) 6. 甘草甜素类: 对多种肝毒剂有解毒作用。,“降酶”疗法,1.联苯双酯、垂盆草：近期作用肯定，远期疗效较差，不推荐。2.甘草甜素、复方甘草酸苷：慢性肝损害降酶作用稳定。 具有醛固酮作用，可致水钠潴留。 20ml/支，40-80ml, qd。3.易善复：10-20ml，qd，静滴，或 2#, tid，口服。,“利胆”疗法,1.
23、苯巴比妥：肝微粒体酶诱导剂；促进球蛋白和胆红素结合，增加转运；增加肝细胞膜钠-钾ATP酶活性。2.门冬氨酸钾镁：降BIL，防止肝坏死，促进肝细胞再生。3.UDCA：促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收。增加胆汁转运蛋白活性,相关药物,1.优思弗(Ursofalk)：进口UDCA。250mg/片。治疗剂量为10-15mg/kg体重/日2.思美泰(Transmetil)：腺苷蛋氨酸。作为甲基供体和生理性硫基化合物的前体参与体内多种重要的化学反应。主治肝内瘀胆。500mg/支，500-1000mg，qd, 静点或肌注4.门冬氨酸钾镁类。,“护膜”疗法,1. 易善复：又称“易善力”或“肝得健”。属必需磷脂
24、类且内含多种维生素，有胶囊和针剂。主要是稳定肝细胞膜并促进肝细胞再生和修复。600mg, tid300mg, tid2. 凯西莱：又称“硫普罗宁”，为N-甘氨酸，促进肝细胞再生和修复。,易善复有效保护肝细胞逆转肝酶升高,肝功能损伤ALT/AST升高,细胞膜破裂是转氨酶升高的重要病理基础,各种病因侵袭肝脏,肝细胞受损,肝细胞膜损伤,肝细胞膜破裂,细胞膜磷脂丢失膜结构破坏ALT/AST溢出，转氨酶升高,膜空泡形成,膜空泡融合、破裂,脂滴形成,脂质堆积、脂肪变、胞膜破裂,易善复的组成,“必需”磷脂 (EPL, PC)- 双亚油酰 (18:2-18:2) PC (DLPC)- 棕榈基亚油酰 (16:0
25、-18:2) PC (PLPC)- 油酰亚油酰 (18:1-18:2) PC (OLPC)- 亚油酰 (18:3-18:2) PC (LLPC)- 硬脂酰亚油酰 (18:0-18:2) PC (SLPC)- 棕榈基油酰 (16:0-18:1) PC (POPC)- 硬脂酰花生四烯酰 (18:0-20:4) PC (SAPC),94-96%40-52%23-24%12-13%6-7%6%3-4%1-2%,易善复 有效防治药物性肝病,易善复有效修复肝细胞膜损伤,易善复(多烯磷脂酰胆碱)为人体必需磷脂，是构成细胞膜、细胞器膜的基本成分,易善复进入肝脏，有效补充因肝细胞损伤而丢失的磷脂,易善复通过补充
26、细胞膜磷脂，有效恢复肝细胞膜完整结构，修复肝细胞损伤,恢复肝细胞膜完整结构,有效降低血液中ALT/AST水平,阻止肝细胞ALT/ AST溢出,恢复肝细胞膜屏障作用有效抵御有害物质侵袭,改善肝脏解毒功能,改善代谢功能,胡国平等。中国循证医学杂志 2005年第5卷第7期 543-8,易善复有效恢复肝功能,促进营养物质和电解质跨膜交换增加细胞内酶类活性,有效恢复肝功能,易善复对代谢紊乱的影响,改善血液脂质代谢紊乱 (至1989年205项7606例临床试验结果) TC8-30%，LDL-C10-30%，TG12-58% ，HDL-C10-45%减少红细胞和血小板的聚集性，改善血液流变学指标保护胰岛B细
27、胞，改善胰岛素抵抗有助于预防和减轻动脉粥样硬化及冠心病的发生,范建高,曾民德主编.脂肪性肝病,2005,易善复有效缓解药物所致转氨酶异常,P0.05,ALT上升百分比(%),(n=52),(n=48),易善复有效预防抗结核药物导致的血清ALT水平升高,MarpaungBP, et al. Therapiewoche1988;38:734-740,(n=70),(n=55),ALT异常比例(%),P0.0001,吴梅娜等,中国肿瘤临床 1998(25)9:663-665,易善复有效降低肿瘤化疗患者ALT异常比例,易善复有效缓解药物所致转氨酶异常,糖皮质激素,1. 存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。2. 用法：强的松30-45mg/d, 3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用7天。3. 激素试用的DILI：肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病,小 结,在药物代谢过程中，药物本身或其代谢产物可直接或通过免疫机制间接引起肝损害；任何病人在用药过程中或以后出现肝损害，应考虑DILI可能，并及时停用可疑肝损药物；停药后多数病例能自然恢复；各种保肝、利胆、降酶和护膜药物均可使用，酌情选用2-3种即可，如多烯磷脂酰胆碱；激素仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。,Thanks ！,
