1、平安 降糖, 谈诺和平(地特胰岛素)的临床优势,中国人民解放军总医院 窦京涛,内容,长效胰岛素的研发方向 一天一次诺和平平稳控制血糖 诺和平改善安全性 诺和平独特体重优势,为什么要研发胰岛素类似物？,皮下注射人胰岛素的时间作用曲线不能匹配生理需要人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要,传统中效人胰岛素制剂的不足,有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖作用时间不足够长皮下是晶体状态，溶解吸收不稳定体重增加明显,NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定,通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波动很大，即便当饮食的碳水化合物含量和胰岛素剂量保持不变时也是如此Somogyi, Am J Med 1959,血
2、糖 (mmol/l),天,*,* *,BG 18岁诊断T2DM至少3个月HbA1c在7.09.0%BMI45kg/m2既往OAD治疗初始胰岛素治疗,采用HbA1c和FPG评价有效性；首要终点为20周时达到HbA1c 7.0%的患者百分比患者根据空腹血糖情况自我调整胰岛素剂量,诺和平每日一次晚餐或睡前使用,多中心、随机、开放、平行、治疗达标研究,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,一天一次诺和平的临床应用： TITRATE 研究,Baseline,Week 12,Week 20,时间(周),8.2,7.94,7.04,7.00*,* 两组20周
3、时的变化 p = 0.019,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,TITRATE ：显著降低HbA1c,目标FPG 3.95.0 mmol/L,目标FPG 4.46.1 mmol/L,54.5 %,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,64%的患者达到 HbA1c 7%,事件/患者/年,低血糖事件,ns,ns,Blonde L et al. Diab Obes Metab 2009;11:623,一天一次诺和平低血糖发生率低: TITRATE,多项研究显示:诺和平有效降糖，使HbA1c达标,内
4、容,长效胰岛素的研发方向 一天一次诺和平平稳控制血糖 诺和平改善安全性 诺和平独特体重优势,改善或保持安全性：关键领域,分子安全性促有丝分裂和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样,代谢安全性低血糖的风险必须等于或低于人胰岛素,随机,NPH胰岛素 x 4n = 17,甘精胰岛素 x 4n = 16,地特胰岛素 x 4n = 18,T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620,诺和平的变异性:研究设计,GIR (mg/kg/min),Elapsed Time (hours),NPH Glar Dete,p0.001 for all comparisons of
5、AUC,N=51 T1DM,T. Heise et al. Diabetes 2004; 53:1614-1620,诺和平个体内变异性低,空腹血糖的个体内变异,低血糖（事件/人/年）,Heller S et al. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A303,空腹血糖变异与低血糖事件的关系,*,*,*,*,*,*,*,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0.0,与NPH比较地特胰岛素经历低血糖的相对风险,Vague,De Leeuw,Home,Robertson,Klendorf,Russell-Jones,Hermansen B-B,*p 0.05,
6、 *p 0.001 地特 vs. NPH,-50%,-32%,-26%,-55%,-0.6,HermansenB-OAD,*,-55%,Philis-Tsimikas,*,-65%,-0.7,-26%,-34%,-53%,诺和平减少夜间低血糖的相关风险,低血糖事件/患者/年,与NPH达到相同血糖控制，诺和平减少低血糖风险,Heller & Kim ADA 2005,Consistent layout axes and position to previous - same scale on y axis,诺和平具有明显改善的代谢安全性减少低血糖风险！而分子安全性如何？,与人胰岛素比，诺和平促有
7、丝分裂潜力小,诺和平的分子安全性参数,Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999,MCF7细胞系中诺和平促增殖作用与人胰岛素相当, p0.05,赖脯胰岛素,MCF7（乳腺癌细胞）,牛胰岛素,短效人胰岛素,甘精胰岛素,诺和平,门冬胰岛素,4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,对照,1.5nM,增殖的倍数 (与对照组相比),150nM,1.5M,n=20,15nM,Shukla A, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(2):429-41.,胰岛素类似物与细胞增殖作用的最新研究,Percep
8、tions vs RealityOptimal dosing of Levemir,34,研究方法,31例 T1DM 应用甘精胰岛素, 地特胰岛素或 NPH治疗交叉试验,MCF-7细胞在10%血清中孵育72 h,取患者血清样本, 1 周,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,1.3,Proliferative Potency ratio (fold over control, OD, 95% CI),地特胰岛素 vs. NPH,胎牛血清 vs. NPH,Mayer & Chantelau. Archives of Physiology and Biochemistry, 2010,
9、1-6, Early Online,甘精胰岛素 vs. NPH,增殖能力用细胞（在含有10%患者血清的培养基中培养）的OD（光密度）值作参考,1.11 (1.051.18) (p 0.005),0.99 (0.981.02) (NS),1.02 (0.911.13) (NS),使用不同胰岛素患者血清对MCF-7细胞的增殖能力影响,诺和平体外研究数据的总结,遗传毒性 不具有遗传毒性 体外促有丝分裂研究Saos/B10 (IGF-I)Detemir HICHO-K1 (IGF-I)Detemir HIMCF-7 (IGF-I/Ins)Detemir HIL6-hIR (Ins)Detemir HI
10、胰岛素受体结合停留时间Detemir HI代谢/促有丝分裂比例Detemir = HI,Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999Ashish Shukla，et al.Endocrine-Related Cancer.2009,16 429-441,FDA专家意见地特胰岛素,地特胰岛素和人胰岛素在胰岛素受体与IGF-1受体亲和力的比例上大致相近。地特胰岛素的促有丝分裂能力与人胰岛素相比降低约10倍。,美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回顾，2003年,小结,一天一次诺和平平 作用时间24小时，变异性低安 良好的代谢安全性和分子安全性降糖 64%患
11、者血糖达标,内容,长效胰岛素的研发方向 一天一次诺和平平稳控制血糖 诺和平改善安全性 诺和平独特体重优势,体重增加是胰岛素治疗的障碍,大多数人已经肥胖2型糖尿病患者如果在治疗中有进一步体重增加，他们对此在在生理上和心理上都会相对抵触医生和患者担心体重增加对坚持治疗的影响,体重每增加1kg, 冠心病风险增加3-5%,Anderson JW, et al. Obes Res 2001；9：326s-334s,2型糖尿病患者中体重与死亡率之间的关系,* 数据经过年龄、性别、吸烟以及糖尿病病程的校正,Mulnier et al. Diabet. Med. 2006 23(5):516-21,HbA1C
12、每减少1%时体重增加的水平,Rosenstock. Diabetologia (2008) 51:408416Michael , Endocrinology &Metabolism Clinics of North America, 2007,36, 33-44Hannele, DIABETES CARE, 2001,24, 758-767,“我不断害怕我的疾病变得越来越糟”,“我对我的体重感到非常忧虑”,“我非常担心发生低血糖事件的风险”,“我的糖尿病让我为未来的经济情况而担忧”,发现来自,对体重增加的担心会影响患者治疗积极性,病人(%),47,43,40,55,49,39,33,23,0,
13、50,100,1型糖尿病,2型糖尿病,为什么胰岛素治疗会导致体重增加？,防御性进食预防低血糖1 胰岛素合成代谢的结果，减少的尿糖排出，降低基础代谢率（降低能量代谢）2，3外周组织的过度胰岛素化,1. Carver. Diabetes Educ 2006; 32:910917; 2. Russell-Jones 49:15251533.,体重变化 (kg),T1DM研究中诺和平的体重优势,地特胰岛素,NPH胰岛素,*,*,*,*,*,*,*,*,*,1.0,0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,*p0.05, 地特胰岛素对NPH胰岛素,2.5,3.0,*,2年研究,Standlet al.
14、(2004),Vagueet al.(2003),De Leeuwet al.(2005),Homeet al. (2004),Russell-Joneset al.(2004),Hermansenet al.(2004),Bartley et al. (2008),Pieberet al.(2005),1,2,3,4,1,2,0,0,T2DM患者中诺和平治疗体重和HbA1c 的变化, 体重 (Kg), HbA1c (%),*,*,*,*,*,地特胰岛素 NPH甘精胰岛素,诺和平体重优势随着BMI的增大而增加,Dornhorst A et al. Int J Clin Pract 2008;
15、62:659665.,1.0,从基线的体重变化kg,0.5,-2.0,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,25 kg/m2,25- 27 kg/m2,27- 29 kg/m2,29- 31 kg/m2,31 kg/m2,Body mass index (BMI),0.55,-0.56,-0.96,-1.51,p0.0001n=2,377,-0.06,ZDF大鼠体内的体重和脂肪量的分析,糖尿病ZDF大鼠接受下列任一种药物治疗4周: 安慰剂NPH地特胰岛素 甘精胰岛素终点包括:脂肪量 (使用定量磁共振评价)体重 (g)HbA1c,Fledelius et al. Diabetologia 200
16、8;51(Suppl.1):S392,Fledelius et al. Diabetologia 2008;51(Suppl.1):S392,2,0,1,3,N,P,H,D,e,t,e,mi,r,A,N,O,V,A,N,S,G,l,a,r,gi,n,e,2,0,0,2,5,0,1,5,0,1,0,0,0,N,P,H,D,e,t,e,mi,r,G,l,a,r,gi,n,e,1,0,0,1,2,0,1,40,8,0,6,0,0,N,P,H,D,e,t,e,mi,r,G,l,a,r,gi,n,e,A,N,O,V,A,*,*,*,*,*,*,A,N,O,V,A,*,*,HbA1c 改变,体重变化(g)
17、,脂肪量的改变 (g),*p0.05,*p0.01, *p0.001,在相同HbA1c情况下，地特胰岛素增加的体重和脂肪量显著小于NPH 及甘精胰岛素,地特胰岛素增加的体重和脂肪量更少,哪种组织的变化会导致体重上的差异呢? 源自机体组成研究的证据,在成人2型糖尿病患者中的研究使用地特胰岛素(n=7)或者NPH (n=7) 治疗3个月通过DEXA（双能X-线吸收仪）对%无脂肪量、脂肪量、内脏脂肪量进行定量分析,David Rossul-Jones. Data on file.,7.4,7.6,7.8,8.0,8.2,8.4,8.6,8.8,9.0,9.2,9.4, 1%, 1%,79,80,81
18、,82,83,84,85,86,87,18,19,20,21,22,23,24,25,HbA1c (%),体重 (Kg),脂肪 (kg),地特胰岛素 基线 3月,P = 0.034,HbA1c、体重和脂肪量的改变,NPH胰岛素 基线 3月,David Rossul-Jones. Data on file.,低变异性,减少低血糖风险,减少防御性能量摄入?,增加脑脊液中胰岛素浓度?,增加中枢神经系统的胰岛素信号?,减少胰岛素进入外周（VS肝脏）,减少外周脂肪生成?,可溶性制剂，皮下液态储存,脂肪酸侧链，白蛋白可逆结合,增加脂溶性,诺和平独特体重优势的备择假说,总结,一天一次诺和平,平 安 降 糖,
19、如何起始及调整诺和平剂量 ?,Average pre-breakfast SMPG,自我监测早餐前平均血糖 （SMPG）mmol/L (mg/dL),诺和平 起始 剂量调整方案,基础胰岛素的平均使用剂量,1型 & 2型糖尿病患者平均剂量范围相似,在中国进行的诺和平3期临床试验中，2型糖尿病患者的平均剂量 为0.35U/kgFDA 及SFDA均批准了诺和平在6岁以上儿童中使用的适应症。,Thank You !,问题,在TITRATE 研究中，经一天一次诺和平 治疗20周后，可使多少患者血糖达到ADA推荐控制标准？ 1. 27%2. 64%3. 99%,back-up,作用时间“14小时”对诺和平
20、说明书的曲解,Levemir prescribing information;诺和平中文说明书,时间 (小时),诺和平超过最大效应50%的作用时间约14h，整体作用时间长达24小时,0,6,12,24,18,4,2,8,10,14,16,20,22,2.0,1.5,0.5,0,1.0,GIR (mg/kg/min),最大效应的50%,持续时间约14小时,诺和平和甘精胰岛素的使用说明书,甘精胰岛素,地特胰岛素,甘精胰岛素中文说明书；地特胰岛素中文说明书,经常被引用的佩鲁贾研究,Porcellati F et al. Diabetes Care 2007; 30:2447-2452,看看全部原始数
21、据!,2,4,6,8,10,12,14,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,1,0,6 IU,Nosek L et al. Diabetes 2003; 52(Suppl 1):551-P,GIR (mg/kg/min),时间 (小时),0,0,首先：胰岛素剂量越大、作用持续时间越长,24 IU,甘精胰岛素的峰值和作用时间也随剂量的增加而改变,Heise T, Pieber TR. Diab Obes Metab 2007; 9:64859,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,时间 (小时),GIR
22、(mg/kg/min),佩鲁贾研究中心的结果,诺和平：完整的药效学数据,Heise T, Pieber TR. Diab Obes Metab 2007; 9:64859,0,6,12,24,18,4,2,8,10,14,16,20,22,2.0,2.5,1.5,0.5,0,1.0,Plank et al. 2005; 0.4 U/kgtype 1 diabetes,Heise et al. 2004; 0.4 U/kgtype 1 diabetes,Klein et al. 2007; 0.8 U/kgtype 2 diabetes,Porcellati et al. 2007; 0.35
23、U/kgtype 1 diabetes,时间 (小时),GIR (mg/kg/min),佩鲁贾研究中心的结果,可以看出：不管是甘精胰岛素还是诺和平，作用时间都随着剂量增加而延长。但是：为什么不管是甘精胰岛素还是诺和平 ，佩鲁贾研究中心的结果都与其他中心不一致？研究结果是否受研究方法和研究人群影响？,相同的研究方法在不同人群中得到的结果不同,Heise T, Pieber TR. Diab Obes Metab 2007; 9:64859,0,6,12,24,18,4,2,8,10,14,16,20,22,2.0,2.5,1.5,0.5,0,1.0,Plank et al. 2005; 0.4 U/kgtype 1 diabetes,Heise et al. 2004; 0.4 U/kgtype 1 diabetes,Klein et al. 2007; 0.8 U/kgtype 2 diabetes,Porcellati et al. 2007; 0.35 U/kgtype 1 diabetes,时间 (小时),GIR (mg/kg/min),相同的研究方法,Bock研究是佩鲁贾中心实验的重复，只是研究对象不同，其结果就明显不同,
