1、药物逆转斑块 梦想照进现实,动脉粥样硬化的进程,Am J Card, 1998,泡沫细胞,脂质条纹,中间阶段损伤,动脉粥样化,纤维斑块,复合病变破裂,从十几岁开始,从30岁开始,从40岁开始,主要为脂肪积聚,平滑肌细胞和胶原,栓塞 出血,内皮功能不全,稳定性心绞痛,无临床症状,极高危,评价血管影像技术,Carotid IMT,IVUS,QCA,CMR,Qualitative Coronary Angiography (QCA),优点能更准确地测定管腔：通过对狭窄的量化分析，改善了血管造影的图像检查结果与未来心血管事件相关缺点对动脉壁的检测效率很低： AS是动脉壁而不是腔的病变不能发现早期AS病
2、变,血管造影照片,IVUS,几乎没有AS病变,AS病变,未显示有AS病变,Circulation 2001,冠状动脉造影低估了AS病变,n=44，疑似CHD但关脉造影正常,52%,48%,经IVUS检查无AS病变,Eur Heart J 1996,经IVUS检查有AS病变,动脉血管重构,Circulation,Glagovs血管重构模型,Normalvessel,MinimalCAD,Progression,Compensatory expansionmaintains constant lumen,Expansion overcome:lumen narrows,SevereCAD,Mode
3、rateCAD,Glagov et al, N Engl J Med, 1987.,MI前罪犯病变的狭窄程度,病人数,心肌梗死与狭窄程度非直接相关,IntraVascular UltraSound（IVUS）,优点IVUS可在体精确测量斑块负荷，重复性好缺点有创检查虽然IVUS被证明是验证抗AS治疗减少 斑块负荷最直接的指标，但其对未来 心血管事件的预测价值还不十分确定,旋转式探头,正常冠脉解剖,IntraVascular UltraSound（IVUS）,优点IVUS可在体精确测量斑块负荷，重复性好缺点有创检查虽然IVUS被证明是验证抗AS治疗减少 斑块负荷最直接的指标，但其对未来 心血管事
4、件的预测价值还不十分确定,旋转式探头,正常冠脉解剖,Carotid Intima Media Thickness（CIMT）,采用B超直接在体测定劲动脉的厚度血管壁的厚度和AS的严重程度及CV事件相关AS是全身性疾病，颈动脉的AS可以预测其他血管床的病变CIMT是无创的，所以无法了解斑块的形态,Cardiac Magnetic Resonance(CMR) Imaging,直接看血管腔和血管壁可以再造三维图像优点无创检查可提供动脉壁、腔和斑块的二或三维图像可以分析斑块的成分缺点是一项新技术，其有效性还未得到充分验证,血管壁体积=1076mm3,小 结,QCA不能发现早期ASCIMT虽然可以作为
5、各期AS进展的marker，但不能直接看AS斑块IVUS可以连续并细致的分析斑块体积，但几乎无法显示斑块的成分CMR是相对新的技术，显示了较好的前景，但缺乏验证,P：安慰剂组； Rx：治疗组,平均 LDL-C水平 (mol/L),他汀类药物的里程碑研究,0,5,10,15,20,25,30,2.3,2.8,3.3,3.9,4.4,4.9,5.4,CARE-Rx,LIPID-Rx,4S-Rx,CARE-PI,LIPID-PI,4S-PI,2 Prevention,1 Prevention,WOSCOPS-PI,WOSCOPS-Rx,AFCAPS/TexCAPS-Rx,AFCAPS/TexCAPS
6、-PI,HPS-Pl,HPS-Rx,GREACE-Pl,GREACE-Rx,ASCOT-Pl,ASCOT-Rx,CHD事件发生率，%,近年来他汀治疗稳定/逆转斑块的系列临床研究,前瞻性、开放的研究冠状动脉造影血管狭窄0.05,Circulation. 2001,治疗后AS斑块超声回声指数的变化,高回声指数变化百分比 (%),阿托伐他汀组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,P 0.05,LDL-C 155 86mg/dL,LDL-C 166 140mg/dL,高回声-纤维组织、弹力组织低回声-变性纤维、脂质、坏死组织,GAIN的结果提示,采用IVUS的方法发现：与常规
7、的治疗相比，应用阿托伐他汀治疗将LDL-C降低至100mg/dL以下，可以显著升高斑块超声的回声指数，这可能提高斑块的稳定性，但还需要大型的临床研究予以证实但患者动脉粥样硬化斑块的体积有轻度增加，两组比较无统计学差异,前瞻性、开放的研究患者：接受了PCI的ACS患者分组：阿托伐他汀20mg (n=24) 常规治疗 （n=24 ）随访：6个月IVUS主要观察指标：斑块总体积（TAV）的变化,Circulation 2004,*P0.001 vs 普伐他汀,Data are mean percent change from baseline to 18-month follow-up.,比较两组患
8、者的血脂水平的变化,-50,治疗后斑块总体积(TAV)的变化,Circulation. 2004,两组比较 p0.0001与基线比较 P0.0001,阿托伐他汀组,常规治疗组,Circulation. 2004,ESTABLISH的结果提示,ACS患者早期应用阿托伐他汀治疗可以显著减少斑块的增加、甚至缩小这种作用与其有效地降低LDL-C有关,Circulation. 2004,Am J Cardiaol 2006,随机、双盲、活性药物对照研究，稳定的冠心病患者分组：阿托伐他汀(80mg) Vs 普伐他汀(40mg)患者人数：阿托伐他汀 n=253 普伐他汀 n=249随访：18个月IVUS主要
9、观察指标：斑块总体积（TAV）的变化,REVERSAL研究,立普妥80mg/日,普伐他汀40mg/日,P0.02,与基线相比p=0.98,与基线比p=0.001,JAMA. 2004,斑块体积变化，%,IVUS,他汀能否逆转AS进展,ASTEROID研究,目的：评价强化降脂治疗对CHD患者AS负荷的影响设计：前瞻性、多中心、开放的、盲点研究n=507,冠脉狭窄20-50%药物：Rosuvastatin 40 mg/日随访：24个月,JAMA 2006,JAMA 2006,研究终点,主要研究终点 所评估的整段动脉中AS病变体积百分比（PAV）的变化病情最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变总体积
10、（TAV）变化次要研究终点采用 IVUS 评价时，所评估的整段动脉 TAV 变化治疗前后血脂及脂蛋白水平的变化,PAV = 动脉粥样硬化斑块体积百分比, TAV = 动脉粥样硬化斑块总体积,JAMA 2006,主要终点：PAV的变化,*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon 符号秩和检验,-0.9,-0.6,-0.3,0,AS病变体积百分比的中位数变化，%,- 0.79%,*,JAMA 2006,PAV：AS病变体积百分比,-10,-8,-6,-4,-2,0,病变最严重10mm 节段的TAV的中位数变化，mm3,- 9.1,*,*,- 6.8,*p正常上限（ULN）3倍# CK正常
11、上限（ULN）的10倍,JAMA 2006,LDL-C水平和AS进展速率的关系,Median Change in Percent Atheroma Volume (%),Mean LDL-C (mg/dL),R2 = 0.95p0.001,CAMELOTplacebo,REVERSALpravastatin,ACTIVATEplacebo,A-Plusplacebo,REVERSALatorvastatin,JAMA 2006,进展,消退,-1.2,-0.6,0,0.6,1.2,1.8,？,LDL-C水平和AS进展速率的关系,Mean LDL-C (mg/dL),ASTEROIDrosuvas
12、tatin,R2 = 0.95p 18 岁的成人，来自于同一个军队医疗中心 高胆固醇血症根据NCEP ATPII指南标准需要进行药物治疗,研究设计,脂质谱改变,ARBITER: 颈动脉内膜中层厚度消退,Adapted from Taylor A, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060.,立普妥 vs 普伐他汀 (P = 0.030),-0.034 0.021 mm,0.025 0.017 mm,METEOR研究,目的：探讨瑞舒伐他汀治疗是否能延缓/消退颈动脉内膜-中膜厚度 (CIMT)的进展随访：2年随机、双盲、安慰剂对照,Crouse JR III,
13、et al. Effect of rosuvastatin on Progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),FRS10%，无CHD或外周血管AS的临床表现IMT 最大值 1.23.5 mm中度的高胆固醇血症中年：男性45-70，女性55-70 岁),METEOR-研究设计,瑞舒伐他汀 40mg (n
14、 =702),安慰剂 (n=282),CIMT血脂 安全性,CIMT安全性,血脂安全性,CIMT血脂 安全性,血脂安全性,CIMT安全性,CIMT安全性,随访:周数:,16,40,56,613,726,839,952,1065,1178,1291,13104,筛选 / 符合标准,24,32,Cardiovasc Drugs Ther 2004,CIMT= 颈动脉内膜-中膜厚度,低危,研究终点,主要终点 CIMT 最大值变化的速率 (mm/yr) ，包括颈动脉 12 个节段(左、右颈总动脉，颈动脉窦以及颈内动脉的近远端血管壁)次要终点下述部位左侧和右侧的近端和远端血管壁 CIMT 最大值变化的速
15、率 (mm/yr) ：颈总动脉、颈动脉窦、颈内动脉左、右侧颈总动脉的近端和远端血管壁 CIMT 平均值变化的速率 (mm/yr) 血脂和脂蛋白与基线相比的变化情况安全性,JAMA 2007,患者的基线情况 (n=984),上表所示的基线情况来自进行了随机化的人群，其中 CIMT 和 LDL-C 来自 ITT 人群。SD=标准差; BMI=体重指数; CHD=冠心病; MeanMax=最大值的均值; CIMT= 颈动脉内膜中膜厚度; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)
16、,治疗前后血脂的变化幅度,#时间权重的修正均数*p3 倍正常上限（ULN）的发生率相近,分别为0.6% 和 0.4%CK 升高 10 倍正常上限（ULN）的发生率相近分别为0.1%* 和 0.7%蛋白尿+的发生率相近，分别为 0.3% 和 0.4%,* 运动相关 尿蛋白试纸测定从基线水平的阴性/痕迹在研究期间变为2,JAMA 2007,临床意义,METEOR 的重要性在于这是唯一一项证明：对于有疾病早期征象的冠心病低危 (Framingham 10年发病危险 10%) 人群的动脉粥样硬化病变瑞舒伐他汀具有积极疗效METEOR 及 ASTEROID 研究证实瑞舒伐他汀无论是疾病早期的冠心病（CH
17、D）低危人群，还是明确的冠心病的高危人群，都对其动脉粥样硬化病变都具有显著的影响两项研究都证实瑞舒伐他汀所具有的对 LDL-C 和 HDL-C 的突出疗效与其对动脉粥样硬化显著的改善作用有关超过 1,200 名患者服用瑞舒伐他汀 40mg 2 年，耐受性良好,评价血管影像技术,Carotid IMT,IVUS-PAV,QCA-% stenosis,CMR,LDL-C水平和AS进展速率的关系,Mean LDL-C (mg/dL),ASTEROIDrosuvastatin,R2 = 0.95p0.001,CAMELOTplacebo,REVERSALpravastatin,ACTIVATEplacebo,A-Plusplacebo,REVERSALatorvastatin,JAMA 2006,进展,消退,-1.2,-0.6,0,0.6,1.2,1.8,AS病变PAV 的变化（）,谢 谢,
