1、干燥综合征Sjgrens Syndrome,高冠民郑州大学第一附属医院风湿免疫科,弥漫性结缔组织病与脊柱炎相关的关节炎骨关节炎（骨关节病，退行性关节病）感染所致风湿综合征伴有风湿疾病的代谢性或内分泌疾病肿瘤神经血管疾病骨及软骨疾病关节外疾病其它有关节表现的疾病,为什么要有风湿科 十大类疾病,为什么要有风湿科 十大原因,为什么要有风湿科-病情复杂,大部分干燥综合征病人是以其他表现就诊的：1，肌肉关节疼痛2，无力，消瘦，发热3，中枢神经系统病变4，周围神经系统病变5，肺炎，浆膜腔积液6，肺动脉高压7，肝炎，胰腺炎，胃肠道病变8，肾炎、肾功能不全9，血细胞减少10，淋巴结肿大,考察名医的标准,名医的
2、共同特征是掌握一定的风湿病知识，名医：一旦你了解了风湿病，你的眼界就开阔了提高班和普及班,不了解肾脏病，你当不了医生，不了解风湿病，你当不了好医生,肾脏治不好，命没了；关节治不好，很难受,Sprangers, 2000,泌尿生殖病耳病心理问题皮肤病心血管病肿瘤内分泌病眼病呼吸病消化病脑血管病肾病结缔组织病,关节炎-常常伴随我们的问题,2007-08年，17%有关节炎，2031年20% 占所有致残原因的1/4 20% 的门诊病人,6%住院病人 25%对治疗不满意Chronic Diseases and Injuries in Canada Volume 31, no. 3, June 2011,
3、强直性脊柱炎及感染相关的风湿病RA和其它滑膜病变为主的疾病结缔组织病代谢异常和退行性病变局部疼痛,狭义风湿病,干燥综合征是最常见的结缔组织病,. Pillemer SR, Matteson EL, Jacobsson LT, et al. Incidence of physician-diagnosed primary Sjogren syndrome in residents of Olmsed County, Minnesota. Mayo Clin Proc. 2001;76(6):593-599.,病人很多，来看病的很少，病人和医生的认识不足,Pavlidis et al, J Rhe
4、umatol 1998; 2, 9:5,大多数医生诊断的50岁以上SLE实际上是SS,干燥综合征,什么是如何诊断如何治疗,概 念,1933年瑞典眼科医生Sjgren首先报到是一种慢性自身免疫性外分泌腺炎症疾病，主要累及唾液腺与泪腺，表现为眼干、口干。受累器官可见大量淋巴细胞浸润，血清中可检测到多种自身抗体。,自身免疫性上皮炎 自身免疫性外分泌腺炎,两层含义,是系统性自身免疫病， 是一种风湿性疾病（结缔组织病）标志：自身免疫性外分泌腺炎：细胞浸润、腺体退化、坏死萎缩和上皮组织的破坏.,多次打击学说：1，遗传基因的强度，2，环境因素影响的力度和频次，3，免疫自稳、药物等作用的介入,去根去命,为什么
5、会得干燥综合征,免疫稳定是趋势,免疫不稳是常态,免疫医生好帮手,1. 外分泌腺炎 -区别于其它风湿病的标志 2.系统性血管炎 -结缔组织病的共同病理 3.淋巴细胞增殖B-cell,T-cell - 自身免疫病的共性特征,免疫病理基础 决定临床特征,外分泌腺炎 -区别于其它风湿病的标志,牙不好要想到干燥综合征，牙特别好也要想到干燥综合征,典型临床表现-口干,舌干,皲裂,舌乳头萎缩,舌痛,使舌面暗红无光、光滑、唾液池干,鳄皮舌,鳄皮舌,典型临床表现-腮腺肿大,松树脸,容易发生腮腺的感染,典型临床表现-眼干,眼干涩、异物感、畏光、眼疲乏、欲哭无泪眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。,脂质层-睑板
6、腺-脂质干眼症浆液层-泪 腺-水性干眼症粘液层-角膜上皮-粘液干眼症,泪液成分的变化比量更重要,泪液渗透压比shirmer实验和症状的相关性更大,泪腺,胃肠道,呼吸道声道,阴道腺体,汗腺,涎腺,胰腺,肾小管,肝内小胆管,外分泌腺炎,1. 外分泌腺炎 -区别于其它风湿病的标志 2.系统性血管炎 -结缔组织病的共同病理 3.淋巴细胞增殖B-cell,T-cell - 自身免疫病的共性特征,免疫病理基础 决定临床特征,系统性血管炎,紫癜样皮疹肾小球神经系统肺肌肉雷诺现象,乏力突出发热低热为主，偶在活动性时呈高热抑郁较其他CTD为多 消瘦 易误诊为肿瘤和消化病,非特异性全身表现,pSS的皮肤粘膜病变,
7、阳性率（）紫癜15雷诺现象13结节红斑5口/外阴溃疡9,SS的关节肌肉病变,关节痛/肿75合并RA 不少见肌炎6,SS的胃肠道病变,萎缩性胃炎70低胃酸36胃酸缺乏14小肠吸收功能低下20胰腺外分泌功能低下915%,SS的肝脏和胰腺病变,肝脏 慢性活动性肝炎肝硬变非特异性病变胰腺炎,pSS与PBC相关性假说,80%PBC合并SS（国外）50%PBC合并SS（国内）至少20%的SS合并PBC,SS肾脏损害,肾小管酸中毒31.4%周期性低钾性麻痹20.7%肾结石，肾性软骨病，肾钙化4.0%亚临床型55.6%（5/9）近端肾小管损害 15.0%肾性糖尿0.1%氨基酸尿15.0%肾性尿崩13.3%2微
8、球蛋白尿85.7%肾小球肾炎1.3%,SS , 肾间质淋巴细胞浸润,肾结石化,SS,RTA CT 示肾结石,RTA合并肾性软骨病,SS神经系统病变,临床表现例数中枢神经5偏瘫1癫痫1偏盲2多发硬化样1精神症状1颅神经炎1周围神经5中枢、周围神经3,SS肺特点,间质病变肺纤维化多发性肺大泡肺动脉高压,肺间质病变合并多发性肺大泡,肺动脉高压,1. 外分泌腺炎 -区别于其它风湿病的标志 2.系统性血管炎 -结缔组织病的共同病理 3.淋巴细胞增殖B-cell,T-cell - 自身免疫病的共性特征,免疫病理基础 决定临床特征,淋巴细胞增殖,球蛋白升高各种自身抗体反应性淋巴结炎坏死性淋巴结炎非何杰金淋巴
9、瘤多发性骨髓瘤,淋巴结持续肿大，雷诺证，RF阴转,实验室异常,抗核抗体阳性者占92%类风湿因子阳性者占61%抗SS-A抗体阳性者占57%抗SS-B抗体阳性者占38%血免疫球蛋白增加(90-95%)抗-胞衬蛋白抗体阳性（52%95%） 特异性为87%100%,外分泌腺受损的客观证据-腮腺造影,核素试验 唾液腺体功能异常,外分泌腺受损客观证据-同位素扫描,外分泌腺受损的客观证据 唇腺活检,唇腺病理,正常,炎症细胞浸润,外分泌腺受损的客观证据口干,腮腺流率:StimulatedUnstimulated,Vit C或糖片含化试验,外分泌腺受损的客观证据干眼症,Schirmer 试验（滤纸试验）有假阳性
10、和假阴性， 用一片5mm35mm的滤纸，距一端5mm处折成直角，将该端置入下眼睑结膜囊内，闭眼5分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿部分的长度，少于10mm为阳性。此试验目前应用较多角膜染色试验：用荧光素或孟加拉红或lisamin绿溶液滴入双侧结膜囊内，随即用生理盐水洗去，裂隙灯下检查角膜和球结膜，染色点10个提示有损坏的角膜和结膜细胞。本试验对诊断干燥性角结膜炎价值较高泪膜破碎时间（BUT试验）凡裂隙灯检测泪膜破碎时间短于10秒者为阳性,Shirmers test,丽丝胺绿对外露结膜染色,轻度 (1级),重度(3级),2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准 I、口腔症状：3项中有1项或1项以上
11、1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上。,III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性1、Schirmer I 试验（）（5mm/5分）；2、角膜染色（）（4 van Bijsterveld计分法） 3、泪膜破碎时间(+) ,即10 s (正常人 10 s) IV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶1。V、 唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；1、唾液流率（）（1.5ml/15分）；2、腮腺
12、造影（）；3、唾液腺同位素检查（）VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（）（双扩散法）,表2 上述项目的具体分类,1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断： a. 符合表1条目中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组织学检查）和条目VI（自身抗体）； b. 条目III、IV、V、VI 4条任3条阳性。2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织 病，符合表1条目I和II中任1条，同时符合条目III、IV、 V中任2条。3、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托 品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。,敏
13、感性93%特异性95%,2012年ACR最新分类标准,具有干燥综合征相关症状和体征的病人如果能满足以下三条标准至少两条即可诊断1.抗SSA和/或抗SSB阳性（或RF阳性和ANA滴度大于等于320）2.唇腺活检显示灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎，每4mm2具有一个及以上的评分在1以上的淋巴细胞灶3.眼着色评分大于等于3的角结膜炎（过去5年内没有用过含氨基葡萄糖类的眼药并未进行角膜或睑结膜的手术）由于具有重叠的特征或者干扰检查结果，具有下列列疾病的病人应该排除在干燥综合征研究和临床试验之外：颈部和头部放射治疗史，丙肝病毒感染，获得性免疫缺陷综合征，结节病，淀粉样变病，移植物抗宿主病，IgG4相关疾病,
14、FLS的分级：,0级：无淋巴细胞侵润1级：轻微2级：中度，但小于1个灶 正常：23（女）；9（男）3级： 1个灶4级： 2个灶 灶：50或以上淋巴细胞,Gd,Gd,Gd,SICCA - Ocular Staining Pattern,Lissamine green Fluorescein(conjunctiva only) (cornea only)GradeDotsGrade Dots 0 0-9 0 0 110-32 1 1-5 233-100 2 6-30 3 100 3 30,+1 for confluent staining+1 for pupil-area staining+1 f
15、or 1 filaments,Total Grade for three fields, ranges from 0 to 12, per eye,干燥综合征治疗三部曲,1.外部湿润替代2.促进腺体分泌3.激素和免疫抑制剂治疗系统症状,治疗之前的工作,诊断明确的前提下判断活动性评价预后了解病人的身体状况和家庭情况,新版指南(2010)更加积极,治疗目的主要是缓解患者症状、阻止疾病的发展和延长患者的生存期对于有重要脏器受累的患者，应使用糖皮质激素治疗，对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如环磷酞胺、硫哇嘿吟等。出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化疗。对于高免疫球蛋白血症，而无系统损伤的患者可给
16、予全身免疫抑制治疗,疾病处在上升阶段还是下降阶段,非特异性治疗,对症疗法人工泪液唾液无糖口香糖空气湿化戒烟口腔卫生防治感染匹罗卡品片环戊硫酮片（正瑞）两者均可增加毒蕈碱受体数量鼻泪管堵塞,匹罗卡品片及Evoxac治疗SS的作用机制,细胞因子和/或金属蛋白酶 神经末梢释放乙酰胆碱减少,匹罗卡品片或Evoxac是M3受体激动剂,刺激腺体上皮细胞 M3受体,唾液分泌减少,唾液分泌增多,越不好治的病治疗方法越多 -食疗,滋阴清热生津：丝瓜、芹菜、红梗菜、黄花菜、枸杞头、芹菜、淡菜等清凉食物甘寒生津：西瓜、甜橙、鲜梨、鲜藕、话梅、藏青果等生津解渴饮料：酸梅汁、柠檬汁等避免进食辛辣火热的饮料和食物,糖皮质
17、激素仍然是系统性表现最有效的治疗措施,适应征：肾、肺、肝、神经、血液、胰腺病变、肌肉等受累或腺体肿大常联合免疫抑制剂：如环磷酰胺六个循环改其他免疫抑制剂,干燥综合征的实质自身免疫性的外分泌腺炎,+,+,干燥综合征起病隐匿，诊断时大多已经出现不可逆性病变,时机错过了，干燥治不了，内脏病变也无法逆转了,羟氯喹、干扰素、环保素滴眼剂免疫抑制剂环磷酰胺、甲氨蝶呤 、硫唑嘌呤、 来氟米特、 骁悉生物制剂 TNFa单抗、 美罗华,免疫抑制剂和生物制剂,交叉学科，与兄弟科室协作相关专业了解风湿病是高手的共同特征风湿医师宽广的知识面才能成就真大师慢性疾病，与病人的协作上下级医生与医院的合作学会会诊，把握各学科最新,非风湿医生了解了风湿病眼界就开阔了风湿医生必须与其他协作才会越做越好,治愈疾病的唯一办法是早期尽快缓解病情维持足够长的时间不复发,心不近佛者不可为医 技不如仙者不可为医,总 结,对一些有猖獗性龋齿、腮腺反复肿大、眼睑反复有化脓性感染、眼毗有浓稠分泌物、非感染性器官损害、高球蛋白血症者应进行血清自身抗体类风湿因子、抗核抗体、抗SS-A/SS-B抗体的筛选检查，再进而作有关眼及口的检查根据病情轻重、病期和疾病活动性的评价选择不同的治疗措施早期谨慎的使用激素治疗可能有效,谢谢大家,
