1、总胆固醇23.20mmol/L、-脂蛋白21.42mmol/L IIa 型,LDL受体功能检测：15%；LDLR基因检测：片段缺失。,黄色瘤、心脏血管疾病,家族性高胆固醇血症（纯合型）,家族性高胆固醇血症 FH OR 家族性ApoB100缺陷症 FDB,发病年龄早，父母外祖父均有高脂血症，祖父高血压,考虑为家族性,FH的临床处理，治疗,(一)饮食控制：(二)降血脂药物：纠正血脂异常，降低心血管疾病发生率和死亡率。降低胆固醇还可使黄色瘤停止生长、甚至减少消失，对FH患者药物治疗是必要的。纯合子的家族性高胆固醇血症常因为基因缺损造成饮食及药物治疗效果不理想时，更进一步新治疗有 (三)LDL分离术：
2、血液透析方法加速降低LDL，改善皮肤的黄色瘤及心血管病变。 (四)肝脏移植：移植正常肝脏组织，分泌酵素发挥排除LDL功能，须终身免疫控制剂服用。 (五)未来发展基因疗法。,(一)饮食控制,生活方式改变TLC被誉为最经济有效的降低LDL-C的方法，其内容有：减少饱和脂肪和胆固醇的摄入；增加植物固醇和可溶性纤维的摄入；降低体重，增加运动；限制食盐，戒烟限酒，保持良好心态等。FH食疗的目的在于保持充足营养的前提下降低血浆LDL-C。研究表明：FH患者对饮食治疗的反应较血浆胆固醇正常和轻度升高者敏感；动物实验表明，食物中胆固醇和饱和脂肪酸可下调肝细胞膜上LDL-R的活性，从而升高LDL-C。因此对于F
3、H患者应限制此两类食物成分的摄取。,(二)降血脂药物,（1） -羟基- -甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂是治疗FH的首选药物。与其他降脂药物如胆酸螯合剂合用，则可使70%的杂合子型FH 患者的LDL-C 水平降至正常。FH 患者对降脂药物的反应取决于个体自身LDL受体突变的类型及其残存的LDL 受体活性程度。基于目前对于HMG-CoA 还原酶抑制降胆固醇的作用机制，一般认为这类药物对于纯合子型FH 患者无治疗效果。适应症为：高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合型高脂血症。是目前临床上最重要的应用最广的降脂药。且不良反应小而轻。常用的此类药物为他汀类如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀
4、 等。,他汀类能抑制HMG-CoA酶，阻断胆固醇合成途径，细胞内胆固醇合成减少，并反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。治疗剂量下，降低LDL-C作用最强，TC次之，HDL-C略有升高；此外还有非调脂作用：改善血管内皮细胞功能，提高血管内皮细胞对血管物质的反应性；抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移；减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样斑块稳定和减小；降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；抑制单核-巨噬细胞的黏附和分泌功能；抑制血小板聚集和提高纤溶活性。,(二)降血脂药物,（2）胆酸螯合剂（树脂类）：属碱
5、性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸不可逆结合，阻碍胆酸的肝肠循环，促使胆酸随粪便排出，阻断其胆固醇的重吸收。通过反馈机制，上调肝细胞表面的LDL-R，加速血中LDL清除，降低TC和LDL-C。适应症：高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合型高脂血症。如考来烯胺、考来替泊,(二)降血脂药物,（3）依折麦布：肠道胆固醇吸收抑制剂。口服后结合成依折麦布-葡萄醛苷酸，作用于小肠细胞刷状缘，抑制胆固醇和植物固醇的吸收；减少胆固醇向肝脏释放，促进肝脏LDL受体合成，又加速LDL的代谢。可降低LDL-C水平，适应症：高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合型高脂血症。单药或与他汀类合用。,(二)降血脂药物,（4）普
6、罗布考：渗入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢，产生调脂作用，其作用与抗氧化有关，可降低TC和LDL-C。适应症为高胆固醇血症尤其是纯合子型家族高胆固醇血症，常用剂量为：0.5g，每天2次。能使动脉粥样硬化病变明显减轻，冠心病发病率明显减少，特别是能有效消除纯合子FH的皮肤和肌腱黄色瘤。常见副作用为恶心；偶见QT间期延长，为最严重的不良反应。,(二)降血脂药物,（5）贝特类：主要降低TG和VLDL贝特类药物的主要适应症为：高甘油三酯血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。目前临床应用的贝特类药物，主要有环丙贝特、苯扎贝特、非诺贝特及吉非贝齐。据临床实践，这些药物可有效降低甘油三酯2243，而降低T
7、C仅为615，且有不同程度升高高密度脂蛋白的作用。该药常见的不良反应为胃肠反应、恶心、腹泻，严重者可导致肝损害。,(二)降血脂药物,（6）烟酸类烟酸类药物属B族维生素，当用量超过其作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。该类药物的适用范围较广，可用于除纯合子型家族性高胆固醇血症，及I型高脂蛋白血症以外的任何类型高脂血症。大剂量能降低TG和VLDL，与他汀类或胆汁酸结合树脂合用降LDL作用增强。烟酸能升高HDL。烟酸能降低cAMP水平，使脂肪酶活性下降，脂肪组织中TG不易分解出FFA，肝脏合成TG原料不足，难以进一步合成和释放VLDL，继而LDL来源减少。烟酸升高HDL是由于使TG浓度降低导
8、致HDL分解减少所致。,(二)降血脂药物,（7）n-3脂肪酸制剂：n-3长链多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA等，是海鱼油的主要成分。调脂机制不清，可降低TG和轻度升高HDL-C，对TC、LDL-C无影响。适应症为高TG血症和以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。,(二)降血脂药物,小结,(二)降血脂药物,对于FH来说单一用药治疗不易使TC和LDL-C得到最佳控制，必须多种药物联合治疗，在饮食控制的基础上，长期联合应用2种或3种降脂药，可以抑制动脉粥样硬化的发展或使动脉粥样硬化出现部分消退。他汀类和贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂等任何药物联合使用，可产生单一药物所不能的疗效。
9、胆汁酸螯合剂可有效联合烟酸、他汀类、贝特类或普罗布考，可使LDL-C下降40%-60%。但是，联合用药也增强了药物毒性。如他汀类和贝特类合用会增加横纹肌溶剂率的发生。,(三)LDL分离术,LDL净化治疗的方法，从早年的血浆置换法逐步发展为双重膜滤过法、免疫吸附法、肝素沉淀法(HELP系统)、硫酸葡聚糖乙酸纤维素珠吸附法(Liposorba系统)等。LDL净化疗法的作用：1)伴随LDL-C血浓度的降低，可预防动脉粥样硬化的病变进展，使斑块退缩。这是治疗的最主要的目标。(2)使纤维蛋白原等凝血因子水平降低;血液流变学的改善，有可能预防血栓形成。其作用时间，在净化治疗后可持续2448小时。(3)有报
10、告可降低作为动脉粥样硬化独立危险因素的Lp(a)的血浓度。在日本，LDL净化疗法，以纯合子FH和杂合子FH合并缺血性心脏病药物治疗无效的患者为对象。LDL净化治疗通常以血浆总胆固醇(TC)降到100mg/dl以下为目标，进行26L血浆的净化，每2周进行1次治疗。如果不考虑LDL净化治疗的较高费用，对纯合子病例为达到积极的抑制动脉粥样硬化病变的进展，特别是期待其退缩为目标，应集中每周进行1次净化治疗。,(三)LDL分离术,血浆置换法由于同时除去血浆白蛋白、免疫球蛋白和HDL等有用的蛋白质，置换的冷冻血浆难免有作为传染原的危险性，而且成本较高。免疫吸附法是使用单克隆抗体吸附柱，有报告提示，抗体有漏
11、出吸附柱进入循环使IgG增高的可能性。双重膜滤过法使用的二次膜的分子筛作用，可防止白蛋白、免疫球蛋白和HDL的漏出。硫酸葡聚糖乙酸纤维素珠吸附法，可选择性除去LDL，操作容易，成本较低;但须注意对使用ACE抑制剂的病人，有可能诱发休克。无论何种方法，都是在体外循环条件下分离血浆。血浆中的载脂蛋白B(LDL及其载体蛋白)可用免疫吸附法除去，或用LDL分子筛滤过法除去，或用LDL静电吸附法除去后，血浆再与血细胞混合回输病人体内，从而使血循环中胆固醇减少以达到预防动脉粥样硬化的目的。,(四)肝脏移植,LDL受体广泛分布于肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞
12、，各组织或细胞分布的LDL受体活性差别很大。血浆中胆固醇主要存在于LDL中，而65-70的LDL是依赖肝细胞的LDL受体清除。,http:/http:/ )批准的人类基因疗法,疗效显著。目前实施的是体外基因疗法,其方法是手术切除部分肝脏,并在体外进行肝细胞培养,转染 LDLR 基因,经门静脉回输到病人肝脏。目前常用逆转录病毒和腺病毒载体作为基因转运系统，把正常的LDL-R基因有效地转运到FH患者肝细胞中去。,基因疗法目前存在的问题：肝细胞转染率低，难以达到治疗目的，有必要改进病毒载体提高转染率；干细胞内转染的治疗基因表达水平低；治疗基因难以在肝细胞内长期表达；难以控制外源治疗基因整合到靶细胞染色体位点的准确性，以及基因表达调控的稳定性。,鉴于FH发病率高，危害性大（尤其纯合子），尚无特效治疗方法。产前诊断有利于及时施行选择性人工流产、引产，防止先天缺陷儿的出生。现有的产前诊断方法主要包括：胎儿血胆固醇浓度测定、LDLR功能测定、以及从基因水平检测LDLR的缺陷。FH患者早期就可患冠心病和广泛的动脉粥样硬化，多死于心血管疾病，未得到有效治疗的纯合子很难活到成年。虽然饮食、药物、血浆LDL分离、肝移值等昂贵的治疗方法可延长患者的生命，但预后不佳，尤其对于纯合子而言。因此，准确的 产前诊断 能早期为父母决定是否保留患儿提供信息，是预防FH的重要手段。,
