1、,注射用-硫辛酸在糖尿病的临床应用,-硫辛酸化学结构式,羟基（水溶性、V-C）,二硫键（氧化还原反应场所、脂溶性、V-E）,分子式为C8H14O2S2，相对分子质量为20633,硫辛酸是一种存在于线粒体的辅酶（酵素），是万能抗氧化剂；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-400倍。硫辛酸兼具脂溶性与水溶性特性，在体内经肠道吸收后可到达细胞任何部位，提供人体全面效能。 是细胞代谢通路中，制造能量环节不可或缺的成份，在细胞内外抵抗自由基，加强细胞的修复能力。促进细胞吸收营养，排出废物，修补受伤部位，增强免疫系统。硫辛酸可以除去重金属，帮助肝脏清除身体中的其他毒素。,-硫辛酸的重要特点
2、,Ref: -Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32.,硫辛酸药理机制综述,高效抗氧化剂 强大的抗氧化能力 可捕捉清除各种自由基修复受损细胞 影响基因表达再生还原体
3、内其他抗氧化系统参与三羧酸循环、影响机体代谢,Ref: -Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32.,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(1),捕捉清除自由基 硫辛酸具有双硫
4、五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应的能力。它可清除体内常见的羟基自由基(HO)、一氧化氮自由基(NO)和过氧化亚硝基(ONOO)等自由基和过氧化氢(H2O2)、单线态氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于产生自由基的物质。 其还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基(ROO)和超氧自由基(O 2) 。,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. Mar M, Mo
5、rales A, Colell A, Garca-Ruiz C, Fernndez-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700,氧化型a-硫辛酸（LA）,还原型a-硫辛酸（DHLA）,硫辛酸清除捕捉自由基机制,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. R
6、ev. (2000) 64: 786-820.,硫辛酸清除自由基作用范围,硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸，二者均为强抗氧化剂、可以同时清除反应性氧簇(ROS)和反应性氮簇(NO、NO)两大类自由基，即：硫辛酸对所有自由基均有清除作用。,羟基自由基（OH）,过氧化氢（H2O2）,单线态氧（1O2）,一氧化氮自由基(NO),过氧化亚硝基（OONO）,过氧化物自由基 (ROO),超氧自由基（O2）,次氯酸(HClO),硫辛酸,二氢硫辛酸,Ref：Teichert J, Preiss R High-performance liquid chromatography methods for det
7、ermination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma. Methods Enzymol. 1997;279:159-66.,硫辛酸的先天优势：小分子抗氧化剂、兼具水溶性和脂溶性。硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用，而且对VC和VE不能修复的、较严重的细胞氧化损伤也可有效修复。由于硫辛酸兼具脂溶性和水溶性，可以深入到细胞各个部位发挥作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化剂却没有这一功能。,硫辛酸药理机制修复受损细胞,例一：硫辛酸影响 c-fos 类原癌基因表达，对自由基代谢过程的中间产物H2O2造成的细胞DNA氧化损伤具有明
8、显保护作用例二： NF-B是一种能与免疫球蛋白链基因的增强子B序列特异性结合的核蛋白因子，硫辛酸和二氢硫辛酸能够调节NF-B的激活。,Ref：Walgren JL, Amani Z, McMillan JM, Locher M, Buse MG. Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes. Metabolism. (2004) 53(2) 165-73. Jordan SW, Cronan JE Jr. (1997). A new met
9、abolic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria. J Biol Chem. 272 (29): 179036. Cronan JE, Zhao X, Jiang Y. (2005). Function, attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli. Adv Micro
10、b Physiol. 50: 10346.,通过影响基因表达，保护细胞遗传物质、并修复受损细胞,硫辛酸药理机制修复受损细胞,硫辛酸干预糖尿病在体模型后，降低转化生长因子（TGF-）等细胞因子的表达，防止氧化应激损伤机体蛋白质，降低机体氧化应激性蛋白的表达水平。,Ref: MONA F. MELHEM. Effects of Dietary Supplementation of -Lipoic Acid on Early Glomerular Injury in Diabetes Mellitus. J Am Soc Nephrol 12:124-133, 2001,硫辛酸药理机制修复受损细胞,
11、与金属离子螯合 Fe 2、Cu 2 、Hg 2 等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。 硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。,硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(2),Ref：Nesbitt NM, Cicchillo RM, Lee KH, Grove TL, Booker SJ. Lipoic Acid Biosynthesis. Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Ef
12、fects. Packer L, Patel M, eds. Boca Raton, New York, London: Taylor & Francis Publishers (2008) 349-371,例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为81时，可以完全防止小鼠砷中毒。,硫辛酸与金属离子螯合机制,Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalyt
13、ic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94.,除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再生VC、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生VE。例如：硫辛酸/二氢硫辛酸的还原电位为-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/还原型谷胱甘肽(GSH)的还原电位为-0.24 v，因此，二氢硫辛酸可以使GSSG的二硫键断裂生成巯基，从而还原再生GSH。另外，硫辛酸还可以阻止Cu 2+催化VC氧化。因此硫辛酸也被称作： “抗氧化剂的抗氧化剂”又因其兼具水溶性脂
14、溶性： “万能抗氧化剂”,Ref：Carlson DA, Smith AR, Fischer SJ, Young KL, Packer L. The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Altern Med Rev. (2007) 12(4) 343-51.,硫辛酸药理机制还原体内抗氧化系统,硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制,硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式，在清除自由基的同时，以其强大的抗氧化能力再生维生素C和维
15、生素E。,Ref：Lapenna D, Ciofani G, Pierdomenico SD, Giamberardino MA, Cuccurullo F. Dihydro-lipoic acid inhibits 15- lipoxygenase-dependent lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2003 Dec 15;35(10):1203-9. Haramaki N, Assadnazari H, Zimmer G, Schepkin V, Packer L. The influence of vitamin E and dihydr
16、o-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation. Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.,影响代谢的抗氧化剂 硫辛酸作为酰基载体，存在于丙酮酸脱氢酶(Pyruvate Dehydrogenase)和酮戊二酸脱氢酶(ketoglutarate Dehydrogenase)中，参与三羧酸循环，在酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用，促进丙酮酸的分解，使机体对葡萄糖的利用率明显提高。,硫辛酸药理机制影响代谢的抗氧化剂(4
17、),Ref：Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K, Engel J, Kronbach T. New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62.,：硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位,-硫辛酸的生物活性,硫辛酸的临床应用,http:/ 占新发现的糖尿病患者7.5%、发病25年患病率为50% IDDM和NIDDM中没有显著性差异，NIDDM略高。,世界各地区糖尿病神经病变患病率情况,糖尿病神经病变主要症状与体征,糖尿病神
18、经病变病理改变,轴索减少,髓鞘改变,洋葱样改变,小血管改变,糖尿病神经病变既往治疗方法,？,既往发现：糖尿病患者并发症产生机制主要涉及四条通路：多元醇通路的激活、糖基化终末产物(AGEs) 形成增多、蛋白激酶C(PKC) 途径激活、氨基己糖途径。最近的研究发现上述四种机制存在着单一的高血糖诱导的过程, 即线粒体电子传递链超氧化物过量产生。高血糖诱导的线粒体ROS过量产生是引起血管内皮细胞损伤的多条通路激活的共同途径，是糖尿病并发症发生机制中的关键因素。,Ref：Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic com
19、plication. Nature, 2001,414:813-20 Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cadiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of HOPE study and MICRO-HOPE sub- study. Lancet，2000,355:253-259,氧化应激是糖尿病并发症产生的共同途径,糖尿病并发症统一机制学说提出，线粒
20、体超氧化物产生过多是导致包括糖尿病周围神经病变在内的糖尿病慢性并发症的共同机制。,Ref：Are Oxidative Stress Activated Signaling Pathways Mediators of Insulin Resistance and -Cell Dysfunction ? Diabetes. JL Evans, ID Goldfine, BA Maddux, GM Grodsky - Diabetes, 2003,氧化应激是糖尿病并发症产生的共同途径,氧化应激是糖尿病并发症产生的共同途径,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制,促进丙酮酸分解、增强葡萄糖有氧代谢减轻自由基对胰
21、岛细胞的损害改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性通过阻断多元醇通路，防止神经纤维水肿萎缩清除自由基，减少自由基对周围神经的损害增加周围神经血流量、减少神经低灌注、改善微循环修正神经肽缺陷，使神经肽、神经生长因子恢复正常,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(1),一. 促进丙酮酸分解、增强葡萄糖有氧代谢,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(2),二. 减轻自由基对胰岛细胞的损害,胰岛细胞中抗氧化的酶含量比其他组织细胞少很多，因此， 细胞更容易受到自由基的损害，硫辛酸可以针对自由基对细胞的攻击产生直接的保护作用。,正常胰岛组织,糖尿病胰岛组织,使用硫辛酸治疗后,Ref：Xianwen Yi and Nobuyo
22、Maeda. -Lipoic Acid Prevents the Increase in Atherosclerosis Induced by Diabetes in Apolipoprotein EDeficient Mice Fed High-Fat/Low-Cholesterol Diet. Diabetes. 2006,55(8):2238-2244,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(3),三. 改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性,通过2-脱氧葡萄糖摄取实验观察几种抗氧化剂对胰岛素敏感性的影响：硫辛酸（LA）显著改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性，而且优于V-C和V-E。,Ref：Protec
23、tion Against Oxidative StressInduced Insulin Resistance in Rat L6 Muscle Cells by Micromolar Concentrations of -Lipoic Acid . Diabetes. 2001,50(2):404-410,四. 硫辛酸通过阻断多元醇通路，防止神经纤维水肿萎缩。,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(4),正常对照,糖尿病对照,硫辛酸治疗糖尿病,Ref：Gianturco V, Bellomo A, DOttavio E, Formosa V, Iori A, Mancinella M, Troisi
24、 G, Marigliano V. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the organ dysfunction? Arch Gerontol Geriatr. (2009) 49 Suppl 1:129-33.,五. 硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害（1） 。,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(5),硫辛酸改善糖尿病患者神经血流量（与患者比较：P0.05）,Re
25、f：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,五. 硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害（2）。,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(5),硫辛酸改善糖尿病患者神经血管阻力（与患者比较：P0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic
26、 Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,五. 硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害（3）。,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(5),硫辛酸提高糖尿病患者神经传导速度（与患者比较：P0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,六. 硫辛酸增加周围神经血流量、减少神经低灌注、改善微循环。,Ref： Stevens MJ,Obrosova I,e
27、t al.Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction,blood flow,energy metablism,and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy.Diabetes,2000,49:1006-1015,硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(6),糖尿病外周血管,硫辛酸干预后,硫辛酸在国外作为处方药用于糖尿病周围神经病变已过30年。四个大规模临床试验证实：糖尿病周围神经病变患者补充硫辛酸（LA，600mg/d，3周）明显缓解患者麻木、疼痛、灼痛感等
28、外周神经症状。德国Heinrich Heine大学的Ziegler等医师报道了对328例非胰岛素依赖型糖尿病及有症状周围神经病变患者的研究结果，病人接受1200mg及600mg硫辛酸3周后，由神经病变所引起的疼痛及麻木感均有所减轻。,硫辛酸临床应用资料（1）,在德国，硫辛酸已被列为治疗糖尿病并发症的必然用药，可在12个星期内减轻神经痛；口服及静脉注射600mg剂量，可以长期舒解其病痛；在另一个实验中，研究人员得出的结果是，320个因神经痛住院的患者，服食了三个星期的硫辛酸后，症状有了80%的改善。美国FDA于1997年批准硫辛酸上市，硫辛酸是目前唯一被确认并已治疗糖尿病多发性病变的药物。,硫辛
29、酸临床应用资料（2）,硫辛酸临床应用资料（3）,近年来，国际周围神经协会（peripheral nerve society）提出“总症状评分（total system score）”来评估神经症状及其缺陷。,Ref: The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With -Lipoic Acid：The SYDNEY Trial. Diabetes Care. 2003, 26(3): 770-776,试验结果提示：硫辛酸能够有效缓解糖尿病神经病变的“疼痛、麻木感觉异常、灼痛”,SYDNEY研究表明：静滴-硫辛酸60
30、0 mg/d可显著改善糖尿病多发神经病变。Ziegler等荟萃分析发现：-硫辛酸600 mg/d安全、有效,可明显改善糖尿病神经病变。,硫辛酸临床应用资料（4）,硫辛酸治疗糖尿病动眼神经麻痹,硫辛酸临床应用资料（5）,硫辛酸对糖尿病患者的临床应用综述,应用硫辛酸（600mg）的第二天以后，周围神经症状开始减轻、特别是疼痛感的减轻；应用硫辛酸（600mg）三周，可以减少糖尿病神经病变的主要症状、同时改善神经病变缺陷；应用硫辛酸（800-1800mg）4个月，可以改善内脏自主神经病变、改善下肢运动及感觉神经功能。,糖尿病患者一经明确诊断，就应该使用硫辛酸预防、治疗血糖增高最终将导致的神经血管损害。
31、,硫辛酸临床应用时间,糖耐量异常,神经血管受损开始（无症状、实验室检测阴性）,血糖升高,神经血管持续受损（无症状、实验室检测阳性）,多种代谢异常、血糖失控,神经血管受损严重（有明显并发症）,关于硫辛酸，我们还需要知道,-硫辛酸的分类及稳定性？-硫辛酸和甲钴胺用法有何异同？-硫辛酸有什么副作用？-硫辛酸使用注意事项？,硫辛酸的分类,R-硫辛酸右旋,S-硫辛酸左旋,分子手性,旋光性,发挥主要的生物活性,基本上没有生物活性的，但也没有副作用,-硫辛酸（Alpha Lipoic Acid ）就是普通硫辛酸，是R-硫辛酸和S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。,纯的硫辛酸是
32、可以结晶的，是一种黄色粉末，但稳定性较差，所以在制备过程中，尤其是R-Lipoic Acid右旋硫辛酸，一般都是跟金属离子结合形成硫辛酸盐，这样就比较稳定，不容易失效。另外，国内外市场上所有的硫辛酸产品都是合成的，没有天然硫辛酸作为药物保健品销售。,硫辛酸的稳定性,硫辛酸的稳定性,硫辛酸注射冻干粉剂型比水针显著稳定,冻干粉剂型可以有效保护药物有效成分以及结构。冻干剂型则需要冻干机、轧盖机、洗瓶机、胶塞清洗机等专业设备，将液体去除直至水分含量低于3。药物保存稳定性好、不容易变质，有效期显著延长，一般可达3-4年。水针硫辛酸从生产到患者使用都呈液体状态，这种剂型生产成本较低，但稳定性差、有效期较短
33、。此外，水针剂型需要稳定剂苯甲醇、乙二胺等，可能引起输液反应等副作用。,硫辛酸的安全性,硫辛酸参与三羧酸循环，是丙酮酸脱氢酶和酮戊二酸脱氢酶的辅酶，直接参与丙酮酸和葡萄糖的代谢，是人体必不可少的关键物质。因其兼具水溶性和脂溶性特征，所以在人体内无蓄积现象。,（Ref：Endocrine (2006) 29:27-32；2007, 16( 3) : 291-302）,1. 硫辛酸是人体本身必不可少的物质,硫辛酸的安全性,药代动力学结果：正常人使用硫辛酸半衰期为30min，而氧化应激状态的患者、如：糖尿病患者、心脑血管病患者、处于缺血再灌注窗口期的患者，其体内过氧化物蓄积，使用硫辛酸后的半衰期将大
34、为缩短，有报道称：约变为17min。,（Ref：Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.）,2. 硫辛酸半衰期很短，只有30min,硫辛酸的安全性,硫辛酸在发挥抗氧化过程中，消耗硫胺。而使用一段时期之后，就可能导致体内硫胺减少，继而发生V-B1缺乏症。具体表现有：消化系统症状：厌食、腹胀、腹泻或便秘、体重减轻等。神经系统症状：嗜睡、肢体发麻、痉挛、头痛、复视、震颤等。心血管系统症状：心悸、甚至出现奔马律等改变。血液系统：血小板粘附聚集功能降低，存在出血倾向。出现上述反应的患者，应在使用硫辛酸的过程中，酌情补充V-B1，建议使用量为：当硫辛酸使用量为
35、600mg/d时，V-B1补充量为：10mg，也可使用VB合剂。,（Ref：Endocr Pract. 2002 Jan-Feb;8(1):29-35. .）,3. 对于一些罕见、但是存在过的副作用的解释,硫辛酸 V.S. 甲钴胺？,-硫辛酸在已知天然抗氧剂中效果最强。通过抑制脂质氧化，清除自由基，增加神经营养血管的血流量，改善神经传导速度；减轻糖尿病氧化应激损伤。并还原、再生谷胱甘肽、维生素E、C、辅酶Q等细胞内抗氧化剂 ，从而改善神经组织传递及代谢障碍，改善肢体疼痛、麻木等症状。甲钴胺是维生素B12衍生物，进入神经细胞器，刺激轴浆蛋白质合成，使轴突受损区再生。甲钴胺促进神经内核酸、蛋白质和
36、脂质的代谢，从而促进DNA、RNA的合成。并且它促使构成髓鞘的主要成分脂质卵磷脂合成，加快修复损伤的神经组织。,硫辛酸 V.S. 甲钴胺？,硫辛酸注射液与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变，与单独应用甲钴胺疗效比较，疗效显著增强。 -硫辛酸600 mg/d静脉滴注，甲钴胺500 g/d静脉滴注。,硫辛酸临床用法用量及注意事项,本品可加入生理盐水静脉滴注，如300mg的硫辛酸加入100-250ml生理盐水中，静脉滴注时间约为40-60分钟；600mg硫辛酸加入250ml生理盐水，静滴60-90min。除非有特别医嘱，2-4周为一疗程。静脉注射应缓慢，最大速度为每分钟50mg硫辛酸。用于肌内注射，每
37、个注射部位硫辛酸用量不得超过50mg。如需大剂量给药，每个注射部位最大注射量50mg，分数个不同部位给药。,哺乳女性和孕妇不适合使用硫辛酸，因为尚无足够临床试验确定它是否会影响胎儿发育。硫辛酸能够降低血糖水平，糖尿病患者应该定期检查血糖水平，避免出现低血糖症。甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进患者应避免大剂量使用硫辛酸。因为硫辛酸可能与甲状腺素等治疗药物发生交互反应而出现心悸；小剂量使用未出现异常反应。硫辛酸活性成分对光敏感，输液过程中应使用铝箔包裹避光。硫辛酸不能与葡萄糖溶液、林格氏溶液配伍应用。本品因可螯合清除重金属，可能抑制顺铂的疗效。,硫辛酸临床用法用量及注意事项,让我们共同守护您的健康！,
