1、DKD首选RAS阻滞剂的重要性,上海交通大学附属第一人民医院 袁伟杰,糖尿病44,其它,DM是ESRD的最常见病因,44的 ESRD 发病原因为糖尿病,ESRD的病因,Palmer BF. Am J Med. 2008 Aug;121(8 Suppl):S16-22.,高血压伴糖尿病在CKD患者中的危害,都是心血管和肾脏病变的重要危险因子二者并存:心血管危害的净效应是普通人群的4-8倍二者并存:患心血管疾病的概率可高达50二者并存:患者死亡率增加7.2倍,1 Deedwania PC. Arch Intern Med. 2000; 160(11):1585-942 George L et al
2、.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,近10年研究：RAS与糖尿病关系密切,Lupi et al 2006,人胰岛中存在RAS分子，其表达对葡萄糖水平敏感，ACEI、ARB保护人胰岛细胞不受糖毒性影响，改善氧化应激,Furuhashi et al 2004,RAS阻断改善胰岛素敏感性,Muller et al 1997Frossard et al 2000,抑制血管紧张素酶对骨骼肌有保护作用，促进葡萄糖跨毛细血管转运,Folli et al 1999,血管紧张素II通过干扰胰岛素受体底物-1相关的P13K活性的增加，导致胰岛素抵抗,Vascular Health a
3、nd Risk Management 2008:4(4) 787803,理念的进步：组织RAS系统,传统观点,RAS系统是一种在循环系统中发挥作用的神经内分泌系统,最新进展,机体多处组织、细胞内存在自分泌、旁分泌RAS系统,循环RAS,组织RAS,Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2006, 15:813,组织ACE: 占体内ACE总量的90%,90%的ACE存在于组织中，参与局部血管紧张素II的合成血管内皮中 心、肾、脑、肾上腺实质中,90%,组织ACE,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;1
4、6:149-160,生理情况下：组织RAS发挥重要作用,Arch Intern Med. 1993;153:937-942,高血糖状态,激活组织RAS,靶器官损害,心脏,血管内皮,肾脏,组织RAS与DM及并发症关系密切,CKD,ESRD,CVD,CKD人群同时面临ESRD和CVD双重威胁,CKD患者在发展到ESRD之前可能已死于CVD并发症,Hostetter T. N Engl J Med. 2004;351:1344-6.,100年的探索证实： RAAS系统是参与心血管病变关键系统,血管和心脏重塑心肌梗死高血压合并慢性肾衰多器官衰竭恶性高血压,参与多种器官、系统病变,AngII在心血管事件
5、链中起核心作用,Unger T. Am J Cardiol 2002;89(suppl):3A10A.,动脉粥样硬化LVH,危险因素(HT, LDL,DM等),心肌缺血,冠脉血栓形成,心肌梗塞,重塑,心室扩张,心衰,心律失常&心肌缺失,终末期心脏病,CAD,ANG II,猝死,心脏中的组织ACE来源&作用,AngII ,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,Arch Intern Med 1993;153:937-942,高血压 高血糖,心肌梗死、心肌损伤,容量负荷过重瓣膜功能障碍,全部或节段性室壁张力,心脏ACE表达,局部合成血管紧
6、张素II,心脏重塑(增生/扩张),心脏组织ACE表达：心肌重塑过程的关键环节,高血糖激活心肌细胞内的RAS系统,对照,高水平葡萄糖,605%P0.05,血管紧张素II (%对照),新生大鼠心室心肌细胞在无血清的培养基中孵育，暴露于高水平葡萄糖,高水平葡萄糖培养基使心肌细胞裂解物中的AngII水平较对照组升高605%,心肌细胞内存在RAS系统；葡萄糖可激活心肌内RAS系统,Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007.293:939-948,高血糖激活心脏成纤维细胞内的RAS系统,对照,高水平葡萄糖,59%P0.05,血管紧张素II (%对照),新生大鼠心室成纤维细胞
7、在无血清的培养基中孵育，在有/无坎地沙坦的情况下暴露于高水平葡萄糖,高水平葡萄糖培养基使心脏成纤维细胞裂解物中的AngII水平较对照组升高59%,心脏成纤维细胞内存在RAS系统；葡萄糖激活心肌内RAS系统,Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;294:1675-1684,高血糖状态,激活组织RAS,靶器官损害,心脏,血管内皮,肾脏,组织RAS与DM及并发症关系密切,血管内皮细胞与AngII,对于体重70kg的个体来说：,血管内皮细胞覆盖的面积达700m2 血管内皮细胞的重量达1-1.5kg,血管内皮细胞中的AngII：,是内皮细胞合成、释放最重要的血管活性物
8、质可保持血管收缩与舒张之间的平衡，维持血管运动张力,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,血管内皮细胞中ACE上调：损害内皮功能,内皮细胞ACE 表达,Ang II合成,内皮素1（强血管收缩剂）, PAI-1,打破血管纤溶平衡,氧化应激,VSMC移行促炎分子表达血小板聚集,NO,缓激肽,血管收缩炎症反应血栓形成,高脂血症、高血压、糖尿病,心血管事件,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,内皮受损,血管内皮细胞中的组织RAS：,”血管内皮中NO与Ang II的失衡让学术界开始关
9、注针对AII策略的治疗作用：既干预内皮功能异常”,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,组织RAS与DM及并发症关系密切,高血糖状态，肥胖,激活组织RAS,心脏,血管内皮,肾脏,靶器官损害,糖尿病肾病：局部组织RAS的重要作用,系统性RAS的研究未能取得一致结论,肾组织局部RAS作用得到认同：在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活,Ang II,系膜细胞,肥大、增生,肾小球上皮细胞,改变肾小球滤过屏障的通透选择性,小管细胞,肥大、凋亡,糖尿病肾病,The Scientific World JOURNAL 2008;8:434445,抗高
10、血压治疗和降低心血管危险,血压达标,降压以外的作用,治疗,心血管危险,血压,Adapted from Dahlof,抑制组织RAS系统，带来充分的靶器官保护,抑制组织RAS 新发糖尿病,Hypertension Research 2009; 32: 229237,高血压 炎症反应 氧化应激 细胞增殖 重塑 醛固酮分泌 血管收缩 内皮功能 血管扩张 分化,保护血管,增生 纤维化 房颤 重塑 氧化应激 心脏功能,保护心脏,高血压 糖尿病 微量白蛋白尿 蛋白尿 肾小球滤过率,保护肾脏,LIFE研究：ARB更有效降低颈动脉肥厚,内皮中层的变化(%),内膜中层厚度在第3年时自基线的变化,7.9 %,1.
11、7 %,p0.05,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,阿替洛尔 (n=22),氯沙坦 (n=23),Suganuma E, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17: 433441,单侧肾切除小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗12周,ARB抗动脉粥样硬化作用,CVF =胶元容积分数,轻度胶元纤维化,重度胶元纤维化,ARB抑制胶原合成和心肌纤维化,ARB有效逆转向心性LVH,氯沙坦可使47.4%患者LVMI恢复正常，向心性LVH比例从38.9%降至6.7%向心性LVH的危险性比离心性LVH高,38.9%,6.7%,47.4%,LVMI与基线的变化g/M2,氯沙坦方案,(n=
12、121),卡维地洛方案,(n=114),氨氯地平方案,(n=114),依那普利方案,(n=114),+,*,P0.001, + P0.01,与基线相比,*,ARB降低LVMI优于氨氯地平和卡维地洛,Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641,P0.05 与氨氯地平和卡维地洛相比,循证医学： RAS阻滞剂给糖尿病患者带来多方面收益,主要终点相对危险降低%,63%*,51%*,心肌梗死,全因死亡,62%,心血管事件,3项研究荟萃分析结果：ABCD、CAPPP、FACET；*P0.001 vs. 其他类降压药物; *P=0.01 vs.其他类降压药
13、物,J Am Coll Cardiol 2005;46:821 6,有效降低高血压伴2型糖尿病患者心血管事件的发生和死亡,心血管复合终点发生率%,Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 15: S71-76,LIFE研究,氯沙坦 (n=400),P=0.031,阿替洛尔 (n=609),25%,P=0.002,31%,心血管死亡发生率%,房颤复发比例 %,随着药物剂量增加ARB组房颤复发比例显著降低,5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46
14、50,All cause mortality,Annual event rate %,Hazard ratios,All participants,4% (-9 to 16),Placebo,4% (-15 to 20),Per-Ind,5% (-15 to 22),Relative risk,reduction (95% CI),Favours,Intensive,Favours,Standard,Hazard ratio,0.5,1.0,2.0,BP arm,Glucose arm,All participants,14% (2 to 25),Standard,13% (-4 to 28)
15、,Intensive,15% (-3 to 29),Hazard ratio,0.5,1.0,2.0,Relative risk,reduction (95% CI),Favours,Per-Ind,Favours,Placebo,Standard,Intensive,Placebo,Per-Ind,1.5,1.7,1.9,2.1,2.3,P for interaction=0.90,RRR 18%, P=0.04,BP,Glucose,Standard,Intensive,Placebo,Per-Ind,0.7,0.9,1.1,1.3,Cardiovascular death,Annual
16、event rate %,Hazard ratios,P for interaction=0.62,BP arm,All participants,18% (2 to 32),Standard,22% (0 to 40),Intensive,14% (-11 to 34),Hazard ratio,0.5,1.0,2.0,Relative risk,reduction (95% CI),Favours,Per-Ind,Favours,Placebo,RRR 24%, P=0.04,BP,Glucose,RENAAL研究ARB持续显著降低蛋白尿,Shahinfar S, et al. Exper
17、t Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630,月,蛋白尿与基线的变化%,0,12,24,36,48,60,40,20,0,20,40,35%P0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,月,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,P (+ CT),L (+ CT),751,714,625,375,69,762,715,610,347,42,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.,28%P=0.002,RENAAL研究,ESRD发生率%,RENAA
18、L研究ARB有效降低ESRD危险,LIFE研究：ARB降压以外的益处,氯沙坦与阿替洛尔相似的降压疗效下,可进一步降低心血管复合事件危险达13%降低脑卒中危险达25%逆转左室肥厚降低新发房颤达33%改善 IMT降低白蛋白尿降低新发糖尿病危险25%,Dahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003,LIFE研究再分析：降压药是高血压患者发生糖尿病的强预测因子,Lindholm, et al. J Hypertens, 2000; 20: 1879-1886.,最新分析： RAS阻滞剂预防高血压新发糖尿病最有效,Elliott WJ, et al. Lancet
19、 2007; 369: 201-7.,指南推荐：DM长期使用RAS阻滞剂,JNC72009ESC/ESH高血压指南,中国慢性稳定性心绞痛治疗指南2007稳定性心绞痛指南2007不稳定心绞痛/NSTEMI指南2007 STEMI指南,糖尿病合并高血压患者是使用RAS阻滞剂的强制性适应症之一 RAS阻滞剂是糖尿病合并高血压患者的首选降压药物,所有存在心衰、左室功能不全、高血压或糖尿病的患者均应持续服用ACEI(IA),在改变生活方式的基础上，所有高血压合并糖尿病患者均应给予ARB或ACEI起始治疗ARB或ACEI应在治疗一个月内加至达标所需最大剂量若ACEI类药物用后出现咳嗽等不良反应，应换用合适剂量的ARB类药物,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,2008ASH高血压伴糖尿病治疗建议,小结：CKD患者合并高血压及糖尿病: 首选RAS阻滞剂,有效降压，使更多糖尿病患者降压达标,提供更有效的靶器官保护,提供更安全的靶器官保护,优化目标130/80,
