1、重复经颅磁刺激（rTMS）与迷走神经刺激（VNS）治疗抑郁症介绍,刘知源 周小东北京军区精神疾病研究防治中心白求恩国际和平医院256临床部,抑郁症,1、高发病、高复发、高致残2、全球的神经精神疾病负担中抑郁症、自杀分别为17.3%、15.9%，高局榜首。3、抑郁症占伤残调整生命年（DALY）减少的4.2%，抑郁症和自杀占5.9%。4、抑郁症是精神疾病负担中的最主要问题（1990年为44%，预测2020将为47%）,抑郁障碍防治指南推荐的治疗方法,1、药物治疗；2、心理治疗；3、电痉挛治疗,当前治疗的局限,难治性抑郁症约占抑郁症患者的10-20%；50%的患者不能获得充分缓解药物副作用；高复发率
2、；MECT的副作用：认知障碍；疗效短暂，不易维持治疗心理治疗时间长,Three primary approaches (Holtzheimer PE, Nemeroff CB, 2008),1) optimizing the pharmacologic modulation of monoaminergic neurotransmission，e.g. including triple monoamine reuptake inhibitors, atypical antipsychotic augmentation, dopamine receptor agonists2) developi
3、ng medications that target neurotransmitter systems other than the monoamines, e.g. including corticotropin-releasing factor-1 receptor antagonists, glucocorticoid receptor antagonists, substance P receptor antagonists, N-methyl-D-aspartate receptor antagonists, nemifitide, omega-3 fatty acids, and
4、melatonin receptor agonists3) directly modulating neuronal activity via focal brain stimulation, include vagus nerve stimulation(VNS), transcranial magnetic stimulation(TMS), magnetic seizure therapy(MST), transcranial direct current stimulation(tDCS), and deep brain stimulation(DBS).,1、根据刺激的神经解剖结构
5、vagal nerve stimulation(VNS) deep brain stimulation（DBS） or repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) ECT, magnetic seizure therapy (MST) and transcranial direct current stimulation (tDCS).2、根据侵入的程度 rTMS, tDCS ECT and MST VNS and DBS3、根据干预的时程 ECT, rTMS, MST and tDCS VNS and DBS,经颅重复磁刺激技术（r
6、TMS）和迷走神经刺激术（VNS）是近几年来被部分国外批准的在临床上运用于抑郁症，尤其是难治性抑郁症治疗领域里的新技术。其中rTMS于2007年被美国FDA批准运用于抗抑郁症的临床治疗。我国部分精神卫生机构已开展了rTMS治疗，主要用于治疗抑郁症，但是VNS在国内临床还未见运用。本文所涉及的内容是针对难治性抑郁症患者在治疗领域里上述两种方法在国外运用的现状回顾。目的是介绍这两种技术的安全性和疗效，为我国今后开展相应治疗的单位提供借鉴和了解这些技术未来的走向趋势。,http:/pni.unibe.ch/artwork/Brainweek.gif,一、重复经颅重复磁刺激（rTMS）,rTMS的原理
7、是在大脑表面进行的一种非侵入性的针对神经元的磁刺激性治疗方法。在操作的过程中，一股电流通过位于头皮上方的线圈使其产生一个磁场，所产生的磁场又能在大脑的表面产生电流，这股电流可使神经元发生去极化，从而使神经元的功能发生改变（产生疗效）高频重复磁刺激所涉及的刺激频率都是大于1Hz的，也是临床上最常用于治疗的频率。生理学和人脑影像学资料表明高频经颅磁刺激可以增加局部脑的活动性或兴奋性2、3。相反，刺激频率在1Hz时都表明是慢的或低频刺激，采用这种频率刺激时似乎与降低局部脑组织活性有一定关系,磁刺激的产生,给金属线圈做ECT。强有力的电流传递给平行于头部的线圈，产生磁场，诱发电流通过脑部。电压超过EC
8、T，以便能产生足够的磁磁场强度（1-2Tesla，相当于MRI）。电量贮存于电容器里，刺激开始，它以几分之一秒的时间进入线圈，产生磁场，在脑部诱发的电流持续约0.1-0.3毫秒，相当于ECT的超短脉冲刺激。脑部电流更像尖波而不是方波。非痉挛的磁刺激频率为1-20Hz；产生抽搐需要在60Hz，神经病学检查常用的是1Hz 的快rTMS 常引起兴奋。,磁刺激的生理效应,（1）刺激皮层部位，导致运动诱发电位的产生（2）改变大脑局部皮层的兴奋度（3）关闭特定皮层区的活动，实现大脑局部功能的虚拟性损毁。,举例：临床研究中使用的rTMS参数,|,| | | | | | | | | | | | | | | |
9、 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |,2 秒,20 Hz x 2秒, 20次/一次治疗, 10次治疗,10 Hz x 5秒, 32次/一次治疗, 15次治疗,5 秒,Barker, 1985,Transcranial Magnetic Stimulation allows the Safe, Non-invasive and Painless Stimulation of the Human Brain Cortex.,Cadwell,Dantec,Magstim,Common rTMS m
10、achines,rTMS刺激模式对抑郁症疗效的影响,1、刺激部位影像学研究显示：抑郁症患者左侧前额背外侧皮质局部的血液减少、葡萄糖代谢率降低，且与病变程度相关，随着病情的好转可恢复正常。此外 ，低频率rTMS刺激右侧前额背外侧皮质也可改善抑郁症状。,rTMS刺激模式对抑郁症疗效的影响,2、刺激频率与强度目前多认为不同频率的rTMS对抑郁症的治疗作用无显著性差异，相比之下较多文献报告rTMS强度与抑郁症的疗效呈正相关。高强度（100-110%MT）疗效优于低强度（80-90%MT），还需要更多研究证实。,rTMS刺激模式对抑郁症疗效的影响,3、刺激总量每日刺激总数较高（1200-1600）者比刺
11、激总数较低（300-1000）者能获得更好的疗效。Fitagerald等2003年研究显示有一部分患者在rTMS治疗两周内症状得到改善，而在随后的另外两周治疗中有更多的患者获得了明显的疗效，提示，要想获得明显的临床疗效，至少要维持4周的rTMS治疗。,左侧前额重复经颅磁刺激,其一是研究组与假性治疗组（对照）的比较；其二是研究组与电痉挛治疗组（ECT）的比较,其一是研究组与假性治疗组（对照）的比较,（1）Avery et al.（2006）所进行的，样本数为68名难治性抑郁症患者，接受了15次真性治疗或假性治疗（对照组），刺激的量较以往的研究刺激量一致或略有增加（在连续32天的刺激过程中，刺激量
12、定为静止性动作电位阈值的110）。研究结果是治疗组与对照组（假性治疗）在Hamilton抑郁量表的减分率方面有统计学上的显著性差异，在疗效的程度上、症状和反应速度方面都有意义，治疗组方面的有效率为30.6，而对照组的有效率只有6.1。,其一是研究组与假性治疗组（对照）的比较,（2）美国、加拿大和澳大利亚7 的22个单位进行的大范围、大样本中进行的，采用的是左侧高频rTMS刺激。研究时使用的磁刺激量比研究推荐的刺激量要高许多，几乎达到静态性动作电位阈值的120，而且每天的刺激序列是75次。这个研究使用的是固定的盘式线圈，对照组（假性治疗）的操作是双盲性的。参试样本总数为301名患者，被随机分为急
13、性期治疗6周，然后扩展继续治疗3周。结果显示，在第4和6周时量表中的大多数项目评分，与对照组比较治疗组减分显著，虽然Hamilton抑郁评定量表在预后的评估中没有作为主要的变量加以考虑，但临床观察结果仍令人鼓舞。在第6周时，治疗组的有效率大约24，对照组约为12。,此项研究中所选择的患者较以往研究中的患者病情的难治性程度要低些（比如允许患者不必达到4种抗抑郁药物无效时也可入组）。通过对这项研究结果的分析发现入组患者难治性概念方面存在一些问题，因为在研究中的这些患者入组前只对一种抗抑郁剂效果较差就判定为难治性了。为此研究人员在其中又随机抽取了164名符合难治性抑郁症标准的患者进行第二阶段的研究观
14、察，其中76名入对照组，88名入治疗组。结果两组间在疗效方面也存在较高的显著性差异，在第二阶段的第2周和第4周时，使用的是the Montgomery sberg Depression Rating Scale score抑郁量表评分，结果在平均分值方面存在实质性的差异，治疗组疗效明显优于对照组。另外，主要预后方面的研究，显示本组为“最有效”（94），而与整个人群中的效果比较只为“中度有效”（39）。,其二是研究组与电痉挛治疗组（ECT）的比较,结果显示两者均有效。但是患者如果被诊断为伴有精神病性的抑郁症时使用rTMS治疗时效果较差且不如ECT治疗效果Eranti 等12 随机将46名患者分成
15、接受15天为一疗程的rTMS（左侧式）和ECT（不分单侧或双侧式）治疗两个组，结果在疗程结束时ECT组的疗效显著优于rTMS组。但是，此研究中的入组患者平均年龄都超过了60岁，年龄因素对治疗效果的影响值得探究。42名患者被随机分成了rTMS组34名，行左侧式，静态运动电位阈值量的100为研究时的输出磁刺激量值，为期4周，每天25个序列的治疗和ECT组8名，在进行双侧电极式治疗效果不理想后改为单侧式治疗，其中35名患者完成了最终的评估14 。结果两组在疗效方面的评估没有显示出任何差异。,低频（通常是指1Hz）、右侧前额皮层刺激,一项小样本，样本数27例，采用为期4周低刺激量、右侧法治疗时发现较对
16、照组在疗效方面有明显的优势有一项样本数是130名的比较研究，了解均使用右侧磁刺激治疗15分钟时采用1Hz与2Hz时的两者的效果观察有一项小样本的研究结果提示1Hz、右侧式的磁刺激对抑郁症状和惊恐障碍共病患者都有效较多的研究认定左侧高频磁刺激和右侧低频磁刺激有相同的治疗效果,安全性,较多的研究使用rTMS过程中安全性分析的文章，但没有一例报道在治疗抑郁症患者的过程中发生过抽搐。 但是，在针对一例慢性疼痛患者的治疗时，采用了超过指南规定的限额量，使用了10Hz、10秒序列磁刺激时发生了抽搐Anderson 等13、16 报道对正常人群给予高剂量，几乎达到每天13000脉冲，超过3天的磁刺激也没有出
17、现任何不适，说明安全性非常高。有一份报道了2例抑郁症患者治疗后视觉发生了改变，其中1例的视力得到改善，另1例下降，这两例患者都接受的是左侧前额rTMS磁刺激（1Hz和5Hz）治疗Chen等5 总结了13例接受rTMS治疗的抑郁症患者，结果发生了相关的躁狂和轻躁狂发作的转换。当然当中的多数患者都诊断的是双相障碍。,VNS 是一种近期较多试用于治疗难治性抑郁症的治疗手段之一。VNS技术需要在胸腔植入一个类似起搏器的脉冲发生器，然后将其连结到一个位于颈部迷走神经处的刺激电极18,19 。商用可获得的VNS治疗系统有一个可以编程的脉冲发生器可以提供低频间歇性脉冲电信号。提供经皮下通道和连接左侧颈部迷走
18、神经的双极性神经刺激电极。刺激参数可通过一个遥控器进行控制，刺激强度、频率、脉冲和循环系数的变化可以由个人数据助理进行调节。过去的10年间，VNS技术已经成为了治疗难治性部分发作性癫痫的常规手段之一，欧洲在1994年，美国FDA在1997年批准了将其应用于临床。而将其用于治疗抑郁症则是因为发现在对癫痫患者采用VNS治疗、或抗抑郁剂治疗时都能改善患者的情绪，同时发现VNS可以影响与心境有关的脑组织系统如像蓝斑和中缝核PET imaging during VNS therapy of epilepsy demonstrated reductions in the metabolic activit
19、y of the amygdala, hippocampus, and cingulate gyrus (Henry et al, 1998), structures involved in regulating mood.These brain regions also are implicated during PET imaging in depressed patients who are being treated with antidepressantsFDA：2005年批准用于难治性抑郁症。In 2001, the VNS Therapyt System (Cyberonics
20、Inc.,Houston, TX) was approved for use in patients with treatment-resistant or treatment-intolerant major depressive episodes, including unipolar depression and bipolar disorder in Canada and the European Economic Area.,（1）Of the 59 eligible patients in the pilot study（2000Y）, 30.5% (N18) were respo
21、nders (ie, 50% reduction in baseline HAMD-28 total score), and 15.3% remitted (N=9; HAMD-28 total score p10).Clinically meaningful improvement was gradual, with amean time to response of 48.1 days. VNS therapy was well tolerated, and none of the 60 patients withdrew from the study because of adverse
22、 events.The 3-month response rates of 30.5% increased to 44.1% at 1 year and remained atthat level (42.4%) at the 2-year time point,（2）double-masked, sham-controlled, 10-week registrationtrial (N235, Rush et al, 2005a),All patients were maintained for at least 4 weeks on a stable medication regimen
23、before the preimplantation baseline assessment, and medications were not changed for the duration of the 12-week study. There were 112 patients in the treatment group, and 110 patients served as sham controls. The VNS therapy device was activated in the treatment group following a 2-week, single-bli
24、nd recovery period after implantation. Stimulation parameters were adjusted within predetermined levels until the 3rd week postactivation when parameters were fixed for the remaining 8 weeks of the study. Median stimulation parameters at end point were 0.75mA (intensity), 20 Hz (frequency), 500 ms (
25、pulse width), 30 s (time on) : 5 min (time off). Although VNS therapy was very well tolerated, short-term efficacy was not demonstrated. Response rates, defined as X50% reduction in baseline HAMD-24, for the active treatment and sham control groups were 15.2 and 10.0%,。,One-year naturalistic follow-
26、up of 205 patients who completed the short-term registration trial (Rush et al, 2005a) revealed a similar pattern of later, but sustained response (Rush et al, 2005b). Patients in the active treatment group continued on VNS therapy for an additional 9 months, for a total of 12 months. Patients rando
27、mized to the sham control group in the short-term study (Rush et al, 2005a), were crossed over to a 12-month course of active VNS therapy (Rush et al, 2005b). In addition to VNS therapy, all patients continued to receive treatment as usual (TAU). At LOCF end point, the response rate was 27.2, and 15
28、.8% of patients remitted. Rates of response and remission doubled between 3 and 12 months of treatment (Po0.005), indicating progressive clinical improvement after the initial 3 months of VNS therapy,还有一项小样本的预后研究，样本数为11名患者。在治疗结束后第3个月时11名患者中只有1位有效，而在第12个月观察时却有6位患者出现了效果，这一观察结果印象深刻。与此同时研究人员也报道了一系列的不良反应
29、，包括一名没有疗效的患者出现了自杀，一例在VNS之前就发生过肺拴塞的患者治疗时再次出现了肺栓塞，两位患者出现了持续性的声带麻痹，其中一例持续了2个多月，另一例持续了6个多月才得以恢复。一项研究对VNS治疗作了调查，涉及疗效、刺激迷走神经对其它系统的影响以及食欲方面的改变。尽管在总体上，治疗对体重影响不大，但是仍存在线性相关的关系，提示VNS可能会影响患者的食欲和体重,有一项研究的是14名患者先接受ECT治疗后转换为VNS治疗21 。结果显示非常安全，提示连续性或同时接受VNS和ECT治疗是可行的，可能也是有效的。,机制,机制尚不明了。神经影像学和其他的研究提示：VNS通过与孤束核的神经支配，向
30、边缘系统和皮质结构发出投射纤维，而边缘系统和皮质正是调节情绪的神经中枢所在。,目前资料有限，但提示随着时间的推移这一治疗手段或许具有一定的潜在价值。现阶段VNS操作过程中的侵入性和由此带来的不良反应，都急切需要进一步研究该技术有效性的证据，寻找到强化疗效的刺激参数以及探索疗效的机理。,结论,研究经颅磁刺激的方法最早出现于90年代中期，从那以后相当多的随机对照设计的研究结果问世。但是，大多数文章中涉及的患者，包括相对来说样本数较小的研究，患者所接受药物治疗的疗程和药物剂量都受到一定限制，所以入组患者疗效的难治性值得怀疑。近来的一些研究，样本数扩大，疗程也延长了，同样逐渐积累了一些基础资料用于判断
31、这种技术的潜在价值。近期的研究已经证实采用左前额侧的高频rTMS刺激具有临床抗抑郁疗效。然而，这些发表的研究文章，即便是较新近的，大样本的，较高磁刺激量，治疗时限也较长的研究也都趋向于显示只有相当于中度的治疗效果。,rTMSECT对比研究中，rTMS的疗效也没有显示出有戏剧性的结果，在研究方法一致的情况下，只有ECT的疗效似乎较其它方法更为突出就现有资料提示，如果患者不适应接受ECT治疗时高频、左侧前额rTMS磁刺激就可能是最有价值的可选治疗方案之一,单右侧的rTMS刺激，然后接续双侧刺激的方案以及使用新的变化方式，如使用基于影像技术的靶刺激或者采用完全新颖的磁刺激参数都是未来需要关注和研究的
32、。这些方案中的部分内容已经开始进行基础性研究，但还需要大量的求证性研究以及值得一试的新型治疗方案。,尽管这几年来在可供选择的脑神经刺激技术方面赋予了较多的注意，但所提供的资料仍属早期和不成熟的。大量多中心研究的发展如像rTMS和VNS都有专门的科研基金以保障其研究的顺利进行，所给予的关注多与难治性抑郁症和选择药物治疗有难度的抑郁症患者，看似选择上述的治疗方案就有了其合理的市场需要。但需要仔细考虑和研究类似采用rTMS和VNS技术被用于维持和较长时间治疗方案时的疗效和安全性等方面容易被忽视的领域。大样本的rTMS和ECT比较研究得到了保障。但是，在未来的研究领域里还必须进一步的比较rTMS和VNS的优劣。,迷走神经刺激（vagus nerve stimulation VNS）,迷走神经刺激术（VNS）的临床实用价值方面，尤其是治疗抑郁症方面的支持性资料还十分有限。,谢 谢,
