1、,宁波大学医学院附属余姚阳明医院褚建波,药源性疾病,2,“反应停”致“海豹样婴儿”,2018/7/15,3,环丙沙星致光敏性皮炎,2018/7/15,4,药源性疾病（drug-induced diseases, DID）,2018/7/15,分类 1、药品的副作用、毒性反应、剂量过大导致的药理作用、 药物间相互作用 -可预防的，危险性较低 2、变态反应、特异反应性疾病 -较难预防 -发生率低 -危害大，可导致死亡,药源性疾病的影响因素,与患者本身状况相关的因素 年龄、营养状况、精神状态、精神周期、病理状况等 与医药人员不当用药有关的因素 过量长期用药、不恰当使用药物、多种药物的混合应用等 一般
2、不包括药物过量引起的急性中毒,药源性疾病的影响因素,药源性疾病的分布特点,组织器官损害性分布药品种类致病率分布疾病的人群分布（年龄、性别、遗传因素、个体差异）,药源性疾病的分布特点,组织器官损害性分布,肝损害：肝细胞变性坏死、肝外胆道阻塞、脂肪肝等 11类200多种药物如抗菌素、抗结核药物、抗肿瘤药物等肾损害：肾小管损害、肾衰竭等 常见药物：两性霉素B、氨基糖苷类、多肽类等高血压、心力衰竭、神经系统损伤、呼吸系统疾病、消化系统疾病、变态反应等,组织器官损害性分布,药品种类的分布,多见：-内酰胺类、大环内酯类、镇静催眠药类、解热镇痛抗炎药类、维生素类、胃肠道解痉药、止吐药其次：中药注射剂、抗生素
3、、外用药等,药品种类的分布,疾病的人群分布,年龄：幼儿、老年人成年人性别：女性的月经期、妊娠期、哺乳期 女性男性：药源性狼疮、氯霉素所致再障等遗传：葡糖糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏引起溶血性 贫血个体差异 乙酰化多态性： 慢乙酰化 快乙酰化 外周神经炎 增加肝脏毒性,异烟肼,药源性疾病的发病因素,药物作用,药源性疾病的发病因素,药源性疾病的发病因素,药物方面的原因1、药效学因素2、用药途径及给药方法因素：盲目改变给药途径、剂量、疗程、适应症；忽略禁忌症、配伍用药问题3、药品因素： 药物固有毒性未被认识，在应用中逐渐发现 生产、调配过程中要求不严，混进不该有的毒性物质 药物变质、污染、
4、混淆、过期失效、仓贮条件不符合规 定或久储后的分解产物等导致疾患4、药物相互作用,药源性疾病的发病因素,13,机体方面的原因 种族、性别、年龄、体重等及个体差异或同一个体在不同情况、不同时间用药 妊娠、过敏和病理状态等不合理用药的原因疾病的诊断及用药选择 诊断有误或对药品不熟悉，临床药学工作开展不利，缺乏血药浓度监测及用药追综随访,药源性疾病的发病因素,药源性疾病的发病因素,14,药源性疾病分类,量效关系密切型(A型)量效关系不密切型(B型),按病因分类,15,2018/7/15,（量变型异常） A型,例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于A型,16,B型（质变型异常）,2018
5、/7/15,与药物固有作用和剂量无关，与特异体质有关难以预测，发生率低，死亡率高,17,病理分类功能性改变：抗胆碱和神经节阻断药引起无力性肠梗阻，利血平引起心动过缓 器质性改变：炎症型：药物性皮炎萎缩型：胰岛素注射部位，脂肪萎缩、表皮变薄增生型：苯妥英钠引起齿龈增生发育不全型：四环素引起牙齿釉质发育不全,药源性疾病分类,病理分类血管血栓型：药物变态反应引起血管神经性水肿，造影剂引起的血管栓塞赘生与癌变型：药物致癌变变性浸润型：青霉胺引起天胞疮样皮损、表皮细胞有嗜酸性粒细胞浸润坏死胚胎型：妊娠3月内引起胎儿畸形或脏器发育不全中毒型：一次过量或慢性蓄积导致药物中毒,药源性疾病分类,（一）药物的变态
6、反应 药物的变态反应是与药物的药理作用和剂量无关的一种免疫反应。,常见药源性疾病的类型,20, 型（速发型）变态反应：,药物或其代谢产物与组织肥大细胞和嗜碱细胞的IgE抗体结合后释放的活性介质，如组胺、5-羟色胺和花生四烯酸衍生物等导致的变态反应。临床表现为鼻炎、荨麻疹、血管性水肿、支气管哮喘和过敏性休克。 引起型变态反应的药物有青霉素、链霉素、局麻药、含碘化合物等。其中青霉素引起的过敏性休克是药物引起过敏性休克的首位。,21, 型（细胞毒型）变态反应,药物与体内IgG、IgM或IgA抗体结合后，再与细胞膜蛋白质形成抗原抗体复合物，在补体作用下细胞溶解。 临床表现为血小板减少症、溶血性贫血、白
7、细胞减少症等。 引起血小板减少症的药物有保泰松、甲磺丁脲、甲硝唑等,引起溶血性贫血的药物有青霉素、头孢菌素、利福平、奎尼丁等。,22, 型（免疫复合物型）变态反应： 药物与体内IgG抗体结合后，在补体参与下损伤内皮细胞的变态反应。 临床表现为发热、关节炎、淋巴结肿大、荨麻疹、皮疹、支气管哮喘等。 引起型变态反应的药物有青霉素、链霉素、磺胺类、抗甲状腺药等。,23, 型（迟发型）变态反应：,药物与蛋白质形成抗原免疫复合物致敏T淋巴细胞，再与相应抗原结合后产生炎症反应。临床表现为药热、药疹。引起型变态反应的药物有苯妥英钠、利尿剂、青霉素、链霉素、磺胺类等。,（二）机体组织损伤型 以机体组织器官损害
8、和功能损伤为主要表现血栓形成胃粘膜损害肝肾损害耳蜗外毛细胞受损，听力下降或丧失骨髓造血功能受抑制，导致再障,常见药源性疾病的类型,（三）药源性“三致”作用 致基因突变作用： DNA碱基核苷酸顺序中的基因信息发生改变可引起基因突变，如果突变作用涉及到整个染色体，使染色体的结构或数目发生改变，则引起染色体畸变。,常见药源性疾病的类型,基因变异或染色体畸变通过细胞分裂过程被传递到后代细胞,使它获得新的遗传特性。如果生殖细胞受到突变影响引起畸胎或死胎。,抗癌药物可引起正常细胞染色体畸变，阿斯匹林、氯丙嗪、奋乃静可引起血细胞染色体畸变，绒毛膜促性腺激素可引起胎儿染色体畸变，氯底芬胺可引起子宫内膜组织染色
9、体损伤。,28, 致癌作用： 国际癌症研究机构（IARC）从1972年到 1981年报道评定的532种化合物中22中有致癌作用，其中药物有4种，它们是环磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及结合性雌激素类。,29,可能有致癌作用的药物有甲基苄肼、阿霉素、抗代谢类药物、灰黄霉素、苯妥英钠、硝基呋喃类、保泰松等。,30, 致畸作用： 妊娠2周到3个月期间是胚胎发育最活跃时期。因此，这个时期用药不当可引起胎儿畸形。,31,性激素可引起胎儿生殖器或子宫畸形，糖皮质激素可引起腭裂，抗癫痫药可引起短鼻、低鼻梁，阿斯匹林可引起眼睛畸形，四环素可引起四肢畸形，氨基糖苷类抗生素可引起先天性耳聋。,32,口服降糖药可引起兔
10、唇、腭裂，甲氨喋呤可引起无脑儿、腭裂，环磷酰胺可引起肢体、外耳畸形，地西泮、氟哌啶醇可引起四肢畸形，雄激素可引起男性化、多发性先天缺陷。,33,抗甲状腺激素药可引起颈肿大、甲状腺功能低下，噻嗪类利尿药可引起血小板减少，氯霉素可引起外周血管衰竭。,34,（一） 诊断 药源性疾病的诊断主要参考病史、用药史（用药时间与发展时间的关系）、临床表现、病理组织学检查及生化学检查。,药源性疾病的诊断和处理原则,1、病史、用药史询问既往用药史、药物过敏史和家族史详细了解用药后与药品不良反应之间的关系了解用药史是诊断关键如果怀疑某种药源性疾病时，注意询问患者既往使用同种或同类药物是否发生相同的临床症状，以及药物
11、过敏史和家族史，对确定药源性疾病的诊断有很大帮助,2、临床表现确定用药时间以及剂量与临床症状发生的关系不同药源性疾病的潜伏期长短不一，以此密切联系临床症状是诊断的重要依据青霉素过敏性休克 用药后几秒或几分钟肝损害多见于用药后1个月左右等如果能确定药品剂量与临床反应轻重的相关性，也为诊断提供有利依据,3、检查有助于药源性疾病确诊的检查：嗜酸性细胞技术、皮试、致敏药物的免疫学检查、血药浓度监测、药物不良反应的激发试验等受损器官系统及其损害程度的检查：体格检查、血液学和生化学检查、X线、心电图、超声波等,4、排除疾病、饮食及其他因素排除原发疾病及其并发症、所处环境以及饮食习惯、营养状况等因素对于多种
12、药物联合不能确定引起的药物时，可依次更换、停用若停药后症状缓解，可作为诊断依据,5、激发试验 可使疾病再发，甚至加重，风险大，慎用！6、流行病学调查,40,（二）处理原则 怀疑或发现药源性疾病时首先要停止所用的一切药物，然后找出致病药物。多数药源性疾病有自限性特点，一般停用药物后无需特殊处理，症状严重时，要进行对症治疗，如果引起药源性疾病的药物已被确认，可选用特异性拮抗剂。,十一、药源性疾病的监督,1药源性疾病监督的目的：保证病人使用药物安全有效的同时为健康、优质、幸福的人类社会创造条件。2监督内容：（1）新药研制过程毒理学监督。（2）病人用药的安全监护。（3）新药上市后安全性监督。3.监测方法:回顾性报告；自愿有组织报告(黄卡制度)；事件详尽报告；病例组和对照组研究等。,药源性疾病的监督,42,我们所看到的是“冰山的一角”,未经查明和发现的药害事件尚难估量医疗事故中，占首要地位的是“药疗事故”,43,我国住院病人主要死亡原因治疗不及时错用药物手术失误误诊和护理不当药物毒副作用每年有20万人死于药源性疾病，是传染病死亡人数的10倍；我国182.4万聋哑儿童中，因用抗生素致聋者有100万，并以每年2万4万的速度递增,药害事件,
